Професор Ю.Б. Бєлоусов, Російський державний медичний університет, Москва
Антагоністи кальцію (АК), або блокатори повільних каналів, відносяться до найбільш часто використовуваних класами кардіоваскулярних коштів. Ця група ліків застосовується при артеріальній гіпертонії (АГ), різних формах ішемічної хвороби серця (ІХС), аритміях і серцевої недостатності.
Механізм дії
Механізм дії АК досить добре вивчений і докладно викладено в роботах вітчизняних та зарубіжних авторів [1, 2], тому лише коротко нагадаємо, що препарати цієї групи перешкоджають патологічно високому (наприклад, при АГ) трансмембранному току іонів кальцію в клітини гладкої мускулатури судин. Структура деяких представників цієї групи дозволяє їм специфічно зв'язуватися з рецепторами, розташованими на клітинних мембранах і регулюючими функцію кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін). Підвищений вміст внутрішньоклітинного кальцію обумовлює схильність до генералізованої вазоконстрикції. Терапевтична дія АК пояснюється здатністю інгібувати надходження іонів кальцію в клітину через кальцієві канали в період деполяризації мембран кардіоміоцитів і клітин гладкої мускулатури. Кальцієві канали виявлені в синоатріальні, атріовентрикулярних шляхах, волокнах Пуркіньє, міофібрил міокарда, гладком'язових клітинах судин, скелетних м'язах. АК, з огляду на механізм їх дії, є найбільш специфічними коректорами основного патофізіологічного механізму гіпертензії - підвищеного загального периферичного опору судин, оскільки вони блокують патологічно зростаючий при гіпертензії трансмембранний струм іонів у клітини гладкої мускулатури судин.
Препарати та дози
Антагоністи кальцію є різні хімічні сполуки. В одну групу входять похідні папаверину (верапаміл), іншу, більш численну, групу представляють похідні дигідропіридину (ніфедипін, нітрендіпін, німодипін, фелодипін, нікардипін, амлодипін, лацидипін і т.д.). Дилтіазем належить до похідних бензотіазепіну.
Вазодилатуючі властивості найбільш виражені у похідних дигідропіридину.
До АК Iпоколенія відносять звичайні таблетки і капсули ніфедипіну, верапамілу та дилтіазему.
До недоліків першої генерації АК відносяться:
• швидкий початок дії, що веде до нейрогуморальної активації;
• коротка тривалість дії і необхідність багаторазового прийому;
• низька тканинна селективність;
• високий ступінь пресистемного метаболізму та варіабельна біодоступність;
• великі коливання між максимальними і мінімальними концентраціями протягом міждозового інтервалу;
• висока частота побічних ефектів.
Антагоністи кальцію II покоління представлені лікарськими формами пролонгованої дії ніфедипіну, верапамілу та дилтіазему, а також їх новими похідними (німодипін, нісолдипін).
До антагоністів кальцію III покоління відносять амлодипін і лацидипін.
Відмінності у вираженості артеріолоділатірующего ефекту пов'язані зі ступенем зв'язування з судинною стінкою в порівнянні з клітинами міокарда, так коефіцієнт селективності судини / міокард для верапамілу дорівнює 0,92, для дилтіазему - 8,9, ніфедипіну - 20, амлодипіну і нітрендіпін - 80, лацидипіну - 500.
Антагоністи кальцію відносяться до лікарських засобів, у яких є виражена прямий зв'язок між концентрацією в плазмі крові самого препарату або його активного метаболіту і виразністю вазодилатуючий ефекту. Клінічне значення мають обсяг і швидкість всмоктування препарату, плавність підвищення його концентрації в крові, тривалість збереження терапевтичних концентрацій у крові та наявність достатньої концентрації в крові через 24 год після його прийому (для пролонгованих форм).
Більшість АК мають низьку біодоступність з-за високої швидкості "метаболізму першого проходження через печінку". Іншими словами, "високий метаболізм першого проходження через печінку" є причиною низького надходження ліків в системний кровотік, де воно і здійснює свою дію. Виявлено дуже великі міжіндивідуальні відмінності у метаболізмі АК, що може позначатися у відмінностях клінічного ефекту. Лише амлодипін має найбільшу біодоступністю (64%) і низькою швидкістю "метаболізму першого проходження через печінку".
Звичайні таблетки ніфедипіну, дилтіазему, верапамілу та ряд препаратів II покоління мають здатність швидко досягати максимальної концентрації в крові з наступним швидким її зниженням, що супроводжується артеріолоділатаціей з подальшою вазоконстрикція і викидом катехоламінів. У зв'язку з цим їх слід використовувати лише для лікування гіпертонічної кризи.
Цілком очевидно, що для тривалого лікування хворих з АГ необхідно використовувати препарати з плавним підвищенням концентрацій ліків в плазмі крові і повільним її зниженням. Такими властивостями володіють амлодипін, лацидипін, спеціальні лікарські форми з уповільненим вивільненням фелодипіну, верапамілу, дилтіазему, ніфедипіну (абревіатура цих форм-SR, RR, SL, GITS і т.д.).
Важливим показником є співвідношення між максимальною і мінімальною концентрацією АК у крові, що визначає ступінь вираженості дилатації та констрикції, зміни рівня катехоламінів у крові протягом доби, що має важливе клінічне та прогностичне значення в плані попередження пошкодження органів-мішеней, збільшення тривалості та поліпшення якості життя . Так, співвідношення максимум / мінімум концентрації найсприятливіший при застосуванні амлодипіну (1,5), пролонгованих форм фелодипіну (2,9) та дилтіазему (2,4) та незадовільний при використанні ісрадипін (13,5) та ніфедипіну-SR (10, 4).
Існує ще один надзвичайно важливий показник - залишкова концентрація в плазмі крові через 24 ч. Він забезпечує контроль за ранковим або передранкових підвищенням артеріального тиску, коли і відбуваються всі судинні катастрофи, що є істотним для профілактики серцево-судинних ускладнень.
Результати клінічного застосування
Традиційні АК верапаміл, ніфедипін і дилтіазем знижують і систолічний, і діастолічний АТ, не викликаючи ортостатичної і постуральної гіпотонії, затримки натрію і води, не впливаючи на рівень ліпідів в плазмі крові, не викликаючи затримки сечової кислоти і не змінюючи рівень глюкози в плазмі крові. Таким чином, при високій антигіпертензивної активності традиційні АК є метаболічно нейтральними.
У клінічній практиці, однак, використання зазначених препаратів як гіпотензивної терапії обмежується тим, що:
• негативний інотропний ефект часто перешкоджає їх тривалого застосування у пацієнтів з порушеною функцією лівого шлуночка;
• ніфедипін (якщо не використовується Ретардированная форма) викликає настільки швидке падіння кров'яного тиску, що розвивається рефлекторна тахікардія і стимулюються симпатична і ренін-ангіотензинова системи;
• гальмівну дію верапамілу і в меншій мірі дилтіазему на синоатріальну і атріовентрикулярну провідність може призводити до розвитку тривалої і іноді небезпечної брадикардії;
• зазвичай відносно короткий період напіввиведення обумовлює необхідність повторних введень протягом дня або використання ретардірованних форм;
• в дозах, необхідних для ефективного зниження артеріального тиску, небажані побічні ефекти з'являються часто і досить виражені: так, верапаміл викликає запор, дилтіазем - брадикардію, а ніфедипін - набряки ніг і тахікардію;
• в тому випадку, коли для достатнього контролю АТ необхідно призначення b-блокаторів, з'являється ризик розвитку атріовентрикулярної блокади.
Використання вазоселектівностью препаратів дозволяє вирішити деякі проблеми застосування АК у пацієнтів з АГ, особливо ті, що пов'язані з негативним хронотропного дією верапамілу та дилтіазему і кардіодепресивний (негативної інотропної) активністю ніфедипіну, верапамілу та дилтіазему. В даний час дигідропіридинові вазоселектівностью АК широко використовуються при лікуванні артеріальної гіпертензії. Однак і між окремими препаратами групи вазоселектівностью дигідропіридинів існують деякі відмінності.
При оцінці ефективності гіпотензивних препаратів велике значення має дуже важливий показник - відношення кінцевого АТ, виміряного через 24 год, до максимального його зниження (Т / Р). Цей показник для сучасного гіпотензивного ліки повинен бути більше 50%. В іншому разі не можна вважати, що цей препарат забезпечує профілактику розвитку різних уражень органів-мішеней.
Самими ідеальними з АК по цьому показнику є наступні препарати: верапаміл-SR (82%), лацидипін (84%), ніфедипін-GITS (77%) і амлодипін (63%). Їх можна віднести до гіпотензивним засобів, що забезпечують добовий контроль за рівнем артеріального тиску після одноразового застосування.
Клінічні переваги блокаторів кальцієвих каналів
Дослідження останніх років показали, що довгостроково діючі дигідропіридинові похідні (амлодипін, лацидипін, фелодипін і нітрендіпін) є препаратами вибору при лікуванні АГ в похилому віці, особливо ізольованою систолічною АГ (див. таблицю). Антагоністи кальцію показані при поєднанні АГ і стенокардії. Встановлено, що у хворих після перенесеного інфаркту міокарда без порушення скорочувальної функції верапаміл і дилтіазем можуть надавати сприятливий вплив на прогноз. Препарати цих же груп АК надають антиаритмічну дію у хворих з передсердній тахікардією та миготливою аритмією.
Значно розширює можливості застосування АК їх нейтральний вплив на метаболічні показники (вуглеводний, ліпідний та інші види обмінів).
Ефективність у літніх пацієнтів
Високий кров'яний тиск - один із провідних факторів ризику розвитку коронарної хвороби серця і гострого порушення мозкового кровообігу, що є основною причиною смерті в літньому віці, тому питанням вибору оптимального лікування у цієї групи хворих приділяється пильна увага. Нещодавно закінчилося в Європі багатоцентрове дослідження з лікування ізольованої систолічної гіпертонії у літніх показало, що АК нітрендіпін, обраний в якості базової терапії, істотно і достовірно знижує ризик цереброваскулярних катастроф [3]. Крім того, таке лікування попереджає розвиток судинної деменції (J. Stassen і співавт., 1999).
Дія на функцію нирок
Наводячи до значного зниження протеїнурії, АК володіють ренопротектівнимі властивостями, хоча їх ефект менш виражений, ніж у інгібіторів АПФ. Використання АК при нирковій недостатності не протипоказано, хоча і потрібна корекція дози для окремих препаратів. При застосуванні амлодипіну і лацидипіну корекції дози у хворих на хронічну ниркову недостатність не потрібна.
Вплив на гіпертрофію міокарда
Можливість АК викликати зворотний розвиток лівошлуночкової гіпертрофії пов'язана, мабуть, з прямим модулюючим впливом на кальційзалежні процеси у волокнах міокарда. Всі АК пролонгованої дії викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка. При порівняльній оцінці впливу амлодипіну та інгібіторів АПФ на товщину стінки лівого шлуночка був виявлений однаковий гіпотензивний ефект і достовірне зниження маси міокарда лівого шлуночка в обох групах пацієнтів на 21 і 22% відповідно. Однакове достовірне зниження систолічного і діастолічного АТ і зменшення індексу маси лівого шлуночка під дією амлодипіну та лізиноприлу було показано в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні.
Протипоказання і побічні ефекти
Тривалий досвід застосування АК показав, що вони можуть бути призначені багатьом пацієнтам з АГ. Протипоказано призначення недігідропірідінових АК хворим з атріо вентрікулярной блокадою 2-3-го ступеня. У хворих з недостатністю кровообігу не рекомендується використовувати всі АК, за винятком амлодипіну та фелодипіну (VI-JNC, 1997).
Головний біль, почервоніння шкірних покривів, запаморочення і периферичні набряки є основними небажаними наслідками вазодилатуючий дії АК, особливо дигідропіридинових похідних. Ці вазодилатуючі властивості в поєднанні з рефлекторною тахікардією створюють найбільші проблеми при використанні короткодействующих ніфедипіном. Тривало діючі препарати, як показали порівняльні дослідження, мають суттєво кращий профіль переносимості у плані частоти таких ефектів, як головний біль, почервоніння і тахікардія, проте периферичні набряки зустрічаються практично однаково. Внаслідок кардіодепресивної дії верапаміл і дилтіазем можуть викликати посилення серцевої недостатності, розвиток брадикардії і, у більш рідкісних випадках, атріовентрикулярної блокади. При використанні верапамілу нерідкі випадки запорів. Разом з тим слід відзначити, що нові лікарські форми АК і представники III покоління відрізняються доброю переносимістю.
Перспективи
Одним з найбільш важливих додаткових властивостей АК є антиатеросклеротичну дію. Воно обгрунтовано теоретично, описано в ході експериментальних спостережень і в останні роки отримало перші підтвердження у ряді клінічних досліджень. За даними досліджень, VHAS (верапаміл) і PREVENT (амлодипін) АК уповільнили розвиток атеросклеротичного ураження сонних артерій у хворих на АГ та ІХС відповідно за результатами ультразвукового контролю. Інтерес представляють очікувані найближчим часом результати дослідження ELSA, де оцінюється вплив лацидипіну на поразку стінки сонних артерій у хворих на АГ. Результати цього і інших досліджень впливу АК на перебіг АГ та ІХС можуть розширити спектр показань до застосування цього класу препаратів.
Список літератури
1. Андрєєв Н.А., Моісеєв В.С. Антагоністи кальцію в клінічній практиці. М.: Фармедінфо, 1995.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія. Видання 2-е, М.: Універсум, 1997.
3. Stassen JA, Fagard R., Thijs L. еt al. Randomized Double-blind Comparison of Placebo and Active Treatment for Older Patients with Isolated Systolic Hypertension. Lancet 1997; 350 (1636): 757-64.