Пухлини ГоловноГо моЗку Епідеміологія

Глава 4.
Пухлини ГоловноГо моЗку
Епідеміологія
П
ухлини ЦНС складають, за різними дани- ми, 2–8,6 % від загальної кількості всіх новоутворень організму людини. Серед орга- нічних захворювань ЦНС на пухлини припадає
4,2–4,4 %. Кількість уперше виявлених пухлин
ЦНС щорічно зростає на 1–2 %. Показник за- хворюваності на первинні пухлини головного мозку коливається у межах 12,8–14,0 випад- ків на 100 тис. населення. Утримується тен- денція до зростання частоти метастатичних пухлин головного мозку, яка за різними да- ними перевищує захворюваність на первинні пухлини головного мозку у 4–5 разів. У до- рослих показник летальності внаслідок пухлин головного мозку займає 3–5 місце серед усіх причин смерті, тоді як у дітей – друге місце після захворювань кровотворної і лімфатич- ної системи.
В Україні загальна частота пухлин голов- ного мозку у чоловіків в середньому скла- дає 10,2 на 100 тис. населення, у жінок – 7,6 на 100 тис.
1
Що стосується злоякісних пух- лин головного мозку, то за даними даними
1
Для порівняння: у США частота пухлин головного мозку серед чоловіків становить 12,2 на 100 тис., серед жінок –
11 на 100 тис. населення.
Національного канцерреєстру України їх час- тота у 2017 р. становила до 5,2 випадки на
100 тис. населення. Співвідношення показни- ків захворюваності на первинні пухлини го- ловного мозку у осіб чоловічої та жіночої ста- ті усіх вікових груп становить 1,1 : 1,0. Однак у віці 40–50 років частота пухлин у жінок у 1,5–1,8 разів більша, ніж у чоловіків. У чо- ловіків зустрічаються переважно пухлини глі- ального ряду, у жінок превалюють менінгіоми невриноми. Частота пухлин головного мозку підвищується у осіб старше 60 років з кожним наступним десятиріччям життя.
Розподіл частоти новоутворень має вікову специфіку. Так,
у дорослих 40–45 % первин- них пухлин головного мозку припадає на глі- оми, 18–20 % – менінгіоми, 8 % – нев риноми слухового нерва, 6–8 % – аденоми гіпофіза.
У дітей гліоми складають 75 % усіх пухлин
ЦНС, менінгіоми – 4 %, невриноми і аденоми гіпофіза зустрічаються вкрай рідко.
У віковій
групі 70 років і старше – 40 % пухлин голов- ного мозку складають менінгіоми
(табл. 4.1)
Етіологія і патогенез
Загалом, можна стверджувати, що у основі розвитку пухлин головного мозку, як і будь- якої іншої локалізації, лежить стійке порушення

105
Глава 4. Пухлини головного мозку цілісності геному клітини, мутації генів, котрі кодують фактори регуляції клітинного циклу
(Rb, E2F, цикліни, циклінзалежні протеїнкіна- зи), фактори сигнальної транс дукції (напри- клад, елементи Ras-каскаду), фактори росту
і їх рецептори, а також фактори, які гальму- ють прогресію клітинного циклу і активують апоптоз. При цьому онкогенні мутації призво- дять до гіперекспресії промоторів мітотичної активності, появи нових стійких патологічних форм промітотичних факторів з підвищеною функціональною активністю, тоді як мутації генів проапоптотичних факторів під час онко- генезу призводять до випадіння їх активності.
Такою є загальна умоглядна схема молеку- лярно-генетичних механізмів онкогенезу.
Тепер спробуймо конкретизувати існую- чі уявлення стосовно механізмів онкогене- зу і, зокрема, походження пухлин головного мозку.
У певні періоди розвитку біомедичної нау- ки мали значну популярність наступні концеп- ції походження пухлин:
•
ІА: пухлини походять із зрілих клітин, які в силу специфіки виконуваних ними функцій мають мітотичну активність; під час онкогенезу з ними відбувається
дедиференціювання.
•
ІБ: пухлини походять зі зрілих клітин, які втратили мітотичну активність, од- нак внаслідок мутації – набули її (тео-
ретична можливість такого сценарію
доведена сучасними технологіями інду-
кованої потентності, у тому числі – плю-
рипотентності, індукованої гіперекспре-
сією факторів транскрипції Oct4, Sox2,
Klf4, c-Myc).
•
ІІ: пухлини походять із мітотично актив- них прогеніторів, які можуть бути лише реліктами онтогенезу. Звідси термін –
“нейроектодермальні пухлини”.
•
ІІІ: пухлини виникають зі стовбурових клітин, прогеніторів та прекурсорів, які у нормі протягом усього життя присутні у тканині, однак кардинально відрізня- ються від такого роду клітин зародку.
Існує відомий “поняттєвий релікт”: “пухли-
ни виникають із незрілих клітин”, тобто,
чим
менш “зрілою” є клітина тим більш мітотич-
но налаштованим є її молекулярний апарат
і тим більша ймовірність її онкогенного пе-
реродження. Це уявлення пов’язане з іншим сумнівним переконанням:
“Мітотично ак-
тивна клітина не може бути зрілою, бо між
мітозами не встигає отримати фенотипові
табл. 4.1.
Найчастіші види пухлин головного мозку у різних вікових групах
Вік
Півкулі мозку
Параселярна та інтраселярна
локалізація
Задня черепна ямка
Діти та підлітки
Астроцитоми, епендимоми
Астроцитоми, змішані гліоми, епендимоми, краніофарингіома
(супраселярно)
Астроцитоми 30 %, медулобластоми (30 %), епендимоми 10 %,
гліома стовбура 10 %
20–40 років
Менінгіоми, астроцитоми, рідше метастази
Аденома гіпофіза,
рідше – менінгіоми
Невринома VIII пари черепних нервів, менінгіоми, гемангіобластоми, рідше метастази
Старше
40 років
Гліобластома, менінгіоми,
метастази
Аденома гіпофіза,
рідше – менінгіоми
Метастази, невринома VIII пари черепних нервів, менінгіоми

106
Нейрохірургія. В. І. Цимбалюк
ознаки, які б відрізняли її від неактивних
мітотично клітин тканини”. Таке твердження
є наслідком уявлень про фенотип, зібраних за допомогою класичних світлооптичних ме- тодів та класичної електронної мікроскопії.
Однак сучасні уявлення про фенотип базу- ються на виявленні експресії генів, РНК та білків, вільнорадикального окислення тощо.
Гама цих тому навіть прогенітори виявляють- ся добре диференційованими (відособленими від інших), вповні зрілими стосовно виконан- ня ними специфічної функції – якісної про- дукції інших клітин. Отже “зрілість” да даний час є релятивним поняттям, застосування якого виправдане лише при порівнянні клі- тини з тими її сусідами по тканині, які прямо відповідають за виконання основних функцій тканини.
Усі всі варіанти сучасної молекулярно-ге- нетичної теорії онкогенезу базуються на такій
інтуіції:
те, що часто використовується, має
більшу ймовірність ушкодження. У дано- му випадку мова йде про генетичні локуси, у яких закодована інформація щодо структури факторів регуляції клітинного циклу. У пра- вильності саме такої інтуіції переконує факт
існування механізму
пов’язаної з транскрип-
цією репарації (transcription coupled repair,
TCR), яка, доречі, діє в умовах постійного му- тагенезу: кількість спонтанних мутацій у одній соматичній клітині за добу становить 200 тис
(В. А. Кордюм, 2009). Нам поки що не відомо, що саме є визначальним у доцільності існу- вання TCR – збільшення ймовірності девіацій хімічної структури ДНК під час її транскрибу- вання, чи необхідність транскрибування пра- вильної інформації.
На даний час відомі такі фактори ушко- дження клітинних геномів (за І. Г. Васильєвою,
2007):
•
Перекисні радикали, продукти ПОЛ та окислені форми нуклеїнових основ
(8-оксо-7,8-дигідрогуанін; щодня у 1 клітині ссавців утворюється від 1 до
200 тис. таких основ).
•
Метилювання за участю S-аденозил ме- тіоніну (утворення 7-метилгуаніну у 1 клітині відбувається у кількості 4 тис. основ на добу; хоча метилювання цито- зину – нормальне регуляторне явище).
•
Гідроліз – розрив ковалентного зв’язку між нуклеїновою основою та 2-дезокси- рибозою; при цьому формуються без- пуринові (значно частіше) ділянки ДНК; частота – 2–200 тис. випадків у 1 клітині на добу.
•
Дезамінування цитозину (найчастіше, з заміщенням під час реплікації цитози- ну тимідином) та аденіну.
•
Біотичні фактори: поліомавіруси JC,
BK, SV40.
•
Недостатність
репараз, репарації з приховуванням мутацій, надмірна активність ДНК-полімераз (напр., ДНК- полімерази
β).
Виникає питання: Чи можливе підвищення продукції ендогенних факторів ушкоджен- ня ДНК у нейрогенних стовбурових клітинах
(НСК) зрілого мозку? Основним джерелом перекисних радикалів є мітохондрія. За дани- ми M. O. Hengartner (2002), завдяки протиа- поптотичним системам (протеїни типу Bcl-2,
інгібітори каспаз IAP, білки теплового шоку
тощо), клітина тривалий час може існувати у передапоптотичному стані, причинами яко- го можуть бути різноманітні зовнішні та вну- трішньоклітинні впливи. Однак при цьому не можна стверджувати про повну компенсацію порушення функції дихального ланцюга, від- току з нього електронів і продукції перекисних радикалів. Чи може НСК перебувати у такому стані? Може, оскільки НСК мають низьку мі- тотичну активність і значний ступінь розвитку ознак зрілих клітин, експресують рецептори великої гамми тканинних факторів, синаптич- них медіаторів тощо (H. Suh та співавт., 2009).
Отже НСК може перебувати під впливом проапоптотичних впливів. Апоптоз НСК – до- ведений факт. При цьому НСК перебуває ще

107
Глава 4. Пухлини головного мозку й під дією промітотичних чинників. Крім того, у примітивних клітинах описано механізм
SOS-реплікації – прообраз механізму прихо- вування мутацій: білок RecA допомагає аль- тернативним ДНК-полімеразам (IV і V типу) пройти через зону пошкодження ДНК і реплі- кувати її, щоправда, з інкорпоруванням іншого, аніж ушкоджений, нуклеотиду. Гіперактивність
TCR (у найтранскрибованіших генах), очевид- но, може призводити до виявленого у кліти- нах головного мозку ампліфікування ділянок
ДНК, їх транспозиції і таким чином мутації.
Можливе також виснаження апарату TCR. За даними K. Herrup і Y. Yang (2007) у зрілому мозку ссавців значна кількість нейронів здатні реекспресувати білки клітинного циклу; така
ініціація клітинного циклу веде або до анеу- плоїдності нейронів, або до їх загибелі (саме
цей механізм є ключовим у загибелі нейронів
при хворобі Альцгеймера). Виникає питання: що є причиною такої реекспресії апарату клі- тинного циклу – чи не надмірна репаративна активація ДНК-репліказ внаслідок значної му- таційної і тому репаративної активності, що
ініціює реплікацію значних ділянок геному у зрілій клітині? При цьому ключові фактори прогресії клітинного циклу Rb, E2F1, Cdk5, фактори ініціюючого реплікацію комплексу
(ORC) виконують у нейронах абсолютно інші функції, наприклад, беруть участь у синап- тичній пластичності, сенситизації тощо. Інші механізми стійкої трансформації інформації клітини, які можуть призводити до пошко- джень ДНК включають трансформації тран- скриптому (M. D. Jansson, A. H. Lundі, 2012), трансформації протеому.
Рис. 4.1.
Концепція походження гліом з НСК у виконанні J. Chen та співавторів (2012). Для кожного виду клітин, окрім нейронів, наведено маркерні протеїни
Нервова стовбурова клітина
Нервовий прогенітор
Гліома
Гліальний прогенітор
Нейрон
Астроцит
Олігодендроцит

108
Нейрохірургія. В. І. Цимбалюк
Рис. 4.2. Протеїни, експресія генів яких істотно відрізняється у інтактних НСК і у НСК, отриманих із гліоми (P. G. Engstrom та співавт., 2012)
Гени яких протеїнів мутують під час онко- генного переродження НСК і озлоякіснення пухлини? Таких генів не менше 200 (H. Koso
та співавт., 2012), у більшості – регулятори клі- тинного циклу та апоптозу, однак є і гени про- теїнів, що беруть участь у регуляції відповіді на гіпоксію, та ряду інших клітинних процесів
(P. A. Northcott та співавт., 2012; G. Robinson
та співавт., 2012). При цьому при ушкодженні генів проапоптотичних факторів (наприклад,
р53, АТМ, MDM2) виникає нестабільність ге- ному клітини гліоми, що значно розширює мутагенез (S. Negrini та співавт., 2010).
Ймовірно, існують тканинні механізми ампліфікації і розповсюдження виниклих у окремих клітинах девіацій геному, тран- скриптому та протеому: спонтанне злиття клі- тин, фагоцитоз апоптотичних тілець (астро-
цитарні клітини, доречі мають фагоцитарну
і антигенпрезентуючу активність), вірусний горизонтальний трансфер; міжклітинний транспорт РНК (M. E. Dinger і спвавт., 2008),
система екзосомального транспорту; міжклі- тинний транспорт пріоноподібних білків.
Отже, якщо коротко, резонно припускати, що первинно онкогенні мутації відбуваються

109
Глава 4. Пухлини головного мозку у клітинах з активною експресією апарату ре- гуляції клітинного циклу, тобто в мітотично ак- тивних клітинах, стовбурових клітинах зрілого організму. Походження нейроепітеліальних пухлин із власних нейрогенних стовбурових клітин зрілого головного мозку доведено ба- гатьма експериментальними дослідженнями.
Більшість таких клітин після виникнення мута- ції гине шляхом апоптозу. Ті, що залишилися, вступають у мітотичний поділ, приховуючи до певного моменту мутацію. Це зумовлює збереження і накопичення мутацій у тканині.
Оскільки стовбурові клітини володіють низь- кою мітотичною активністю, вони тривалий час перебувають у стані підвищеної вразли- вості до дії мутагенів і таким чином стають полем накопичення і селекції найбільш он- когенно активних клонів. Первинні мутації призводять до розбалансування генетичного апарату (транскрипції, репарації і реплікації), що підвищує вразливість геному клітинного клона і збільшує ймовірність виникнення на- ступних мутацій, тобто потенціює онкогенез
2
Причини мутацій різні.
Перша група вклю- чає зовнішні по відношенню до організму фактори різної природи – хімічні, фізичні
(радіоактивне випромінювання) чи біоло- гічні (онковіруси, нейротропні віруси, вірус
Епштейна – Барр, вірус папіломи людини тип
16 і 18, вірус імунодефіциту людини тощо), які можуть діяти прямо на мітотично активні клітини головного мозку.
Другу групу склада- ють непрямі фактори, котрі опосередковано сприяють зменшенню репараційної активності у проліферуючих клітинах, збільшують їх міто- тичну активність, погіршують метаболічне за- безпечення, потенціюють процеси вільноради- кального окислення тощо. Гама цих факторів
2
Так, розвиток астроцитарної гліоми та її переродження у злоякісну форму – гліобластому супроводжується на- копиченням мутацій в геномі пухлинних клітин. Ці мутації найчастіше торкаються локусів хромосом 1, 6, 9p, 10q,
11р, 13q, 14, 17p, 18, 19q, 22q.
надзвичайно широка
3
Третю групу факторів, що сприяють виникненню нео плазії, склада- ють різноманітні прояви генетичної схиль- ності клітин до онкогенного переродження.
Природа схильності не з’ясована
4
. Очевидно, в основі онкогенного переродження лежить синергія цих трьох груп факторів.
Класифікація
Існують два підходи до класифікації пухлин головного мозку.
Перший відображає топографо-анатоміч- ні варіанти розташування пухлини у просторі з точки зору вибору варіанта оперативного втручання, хірургічного доступу, визначення
індивідуальної тактики консервативного ліку- вання, прогнозування його результатів.
•
По відношенню до намету мозочка ви- діляють
супратенторіальні, субтенторі-
альні і супра-субтенторіальні
5
пухлини.
•
Згідно з іншою класифікацією, виділя- ють
інтракраніальні, екстракраніальні,
інтра-екстракраніальні
(краніоорбі- тальні, краніоспінальні) пухлини.
•
Для позначення відношення пухлинно- го вузла до склепіння черепа виділяють
конвекситальні (convex – склепіння) – розташовані близько до склепіння, тобто до випуклої поверхні півкуль ве- ликого мозку, і
базальні (basis – осно- ва) – розташовані на основі або побли- зу основи черепа.
3
Припускають кореляцію між імовірністю виникнення де- яких видів пухлин головного мозку і наявністю в анамнезі шкідливих звичок, статтю (статеві гормони доцільно роз- глядати щонайменше як фактор прогресії пухлин, напри- клад, менінгіом), особливостями харчування тощо.
4
Наявність у близьких родичів пухлин нервової системи або таких захворювань, як, наприклад, нейрофіброматоз
(хвороба Реклінхгаузена), збільшує ризик виникнення пухлини головного мозку у даної особи.
5
Цей варіант топографо-анатомічної класифікації пух- лин головного мозку був запропонований Г. Кушінгом у 1935 р.

110
Нейрохірургія. В. І. Цимбалюк
•
Просторове відношення пухлинного вузла до тканини головного мозку ві- дображається розподілом пухлин на
внутрішньомозкові
6
і
позамозкові
7
пух лини.
•
Стосовно анатомічного відношення виявленої пухлини до вогнища первин- ного її виникнення виділяють
первинні
і
вторинні (метастатичні) пухлини го- ловного мозку.
Другий підхід відображає біологічні вла- стивості пухлини, що в клінічному відношенні має визначальне значення при виборі мето- ду лікування, оцінці його можливого об’єму, радикальності видалення, прогнозуванні по- дальшого перебігу захворювання.
Перша патогістологічна класифікація пух- лин головного мозку була запропонована
H. Cushing і P. Bailey (1926). У подальшому вона зазнала удосконалень і в теперішньому вигляді була вперше застосована K. J. Zulch
(1956). У Міжнародній класифікації хвороб
МКХ – 10 пухлини головного мозку пред- ставлені у розділі С70 (Злоякісне новоутво- рення мозкових оболонок), С71 (Злоякісне новоутворення головного мозку), D32
(Доброякісне новоутворення оболонок мозку) та D33 (Доброякісне новоутворення головного мозку та інших частин центральної нервової системи). Загальноприйнятою до використан- ня на сьогодні у нейроонкології вважається редакція класифікації пухлин ЦНС ВООЗ (2016 р.), в основу якої вперше покладено не лише гістоструктура новоутворення, а і найбільш значуща його молекулярно-генетична характе- ристика або хромосомна аберація
8
:
6
Пухлина повністю відмежована від навколишнього про- стору тканиною головного мозку або не повністю від- межована на момент виявлення, але при цьому є похід- ною тканини головного мозку.
7
Пухлини, що утворюються із клітин черепних нервів, оболонок головного мозку, навколишніх тканин.
8
Слід зазначити, що назви пухлин відображають не їх походження, а той вид клітин головного мозку, на який
І. Пухлини нейроектодермальної тканини
(нейроектодермального походження, або ней- роектодермальні пухлини).
1. Гліальні пухлини:
а) астроцитарні – астроцитома, астробла- стома, анапластична астроцитома;
б) олігодендроцитарні – олігодендрогліо- ма, анапластична олігодендрогліома;
в) гліальні пухлини з найвищим ступенем анаплазії – гліобластома, гліоматоз мозку.
2. Пухлини епендимарного походжен-
ня
9
– епендимома, субепендимома, злоякісна епендимома; пухлини нейроепітеліального компоненту судинних сплетень – папілома, злоякісна папілома.
3. Пухлини шишкоподібної залози – пінеа- лома, пінеалобластома.
4. Пухлини нейронального фенотипу – ней роцитома, нейробластома.
5. Недиференційовані нейроектодер-
мальні пухлини з найвищим ступенем ана-
плазії – медулобластома, медулоепітеліома, примітивна спонгіобластома.
6. Пухлини оболонок черепних нервів:
а) гліального типу – невринома (шванно- ма), злоякісна шваннома;
б) мезенхімального типу – нейрофіброма, злоякісна нейрофіброма (нейрогенна саркома).
морфологічно схожі клітини пухлини. Тому констатація, що пухлина, приміром, “нейроцитома”, не означає, що клітини цієї пухлини утворились внаслідок переродження зрілих нейронів головного мозку, які, як відомо, не мають мітотичної активності. В наш час ідентифікацію фенотипу пухлинних клітин проводять на основі більш об’єктивних критеріїв: експресії маркерних для кожного виду зрілих нормальних клітин організму генів (імуногістохімічне до- слідження).
9
Якщо гіпотеза походження пухлин із нейрогенних клі- тин головного мозку підтвердиться, таким терміном можуть бути позначені всі види нейроепітеліальних пух- лин, оскільки нейрогенні стовбурові клітини розташовані в субвентрикулярній зоні бічних шлуночків і безпосеред- ньо в епендимі. Тому коректніше означати цю групу пух- лин як пухлини, що складаються з клітин, морфологічно близьких до епендимоцитів, тобто
пухлини епендимар-
ного фенотипу.