Ім'я файлу: фарма.docx
Розширення: docx
Розмір: 1395кб.
Дата: 01.02.2024
скачати
Пов'язані файли:
соцка.docx
Розширення: docx
Розмір: 1395кб.
Дата: 01.02.2024
скачати
Пов'язані файли:
соцка.docx
Приподнятый крестообразный лабиринт
Предназначен для выполнения психофармакологических тестов. Он представляет собой установку с двумя открытыми и двумя закрытыми рукавами, приподнятую на высоту 1 метр от пола. Изучение поведения грызунов в данном лабиринте – это стандартная методика изучения стресса и тревожного поведения у крыс и мышей. Считается, что выбор закрытого рукава обусловлен стрессом, тогда как открытый рукав выбирается при низком уровне тревожности.
Установка выполнена из качественного ПВХ, поверхность не скользкая и устойчива к царапинам. Сам лабиринт представляет собой разборный комплекс, позволяющий после каждого теста легко вынимать детали, образующие пол и боковые стенки, и мыть их под струей воды в раковине.
Тест легко автоматизировать с пакетом программ видеотрекинга и обработки данных «Минотавр». Одна из возможностей программы – это настройка эксперимента, удобная и понятная, в самом начале программы, выявление активных зон интереса и связывание с ними регистрируемых данных.
Технические характеристики
Установка «Приподнятый крестообразный лабиринт» для крыс
крестообразная арена, подставка 55 см
Установка «Приподнятый крестообразный лабиринт» для мышей
крестообразная арена, подставка 40 см
Крестообразная арена для крыс
длина рукава 500 мм, ширина 140 мм, высота стенок 300 мм, высота борта открытых рукавов 1 см
любые комбинации расцветки стен и пола: черные, темно-серые, светло-серые, белые, прозрачные
Крестообразная арена для мышей
длина рукава 300 мм, ширина 50 мм, высота стенок 150 мм, высота борта открытых рукавов 0,25 см
любые комбинации расцветки стен и пола: черные, темно-серые, светло-серые, белые, прозрачные
В приподнятом крестообразном лабиринте активность крыс OXYS и Вистар с возрастом также снижалась, что проявилось в уменьшении количества выходов в центр (F2,158=7, p<0,00), переходов в закрытые рукава (F2,158=7, p<0,00) и вертикальных стоек (F2,158=5, p<0,005) (табл. 1). Уровень тревожности, напротив, увеличивался, на что указывало снижение количества выходов в открытые рукава (F2,158=19, p<0,00), время, проведенное в них (F2,158=15, p<0,00) и в центре приподнятого крестообразного лабиринта (F2,158=3, p<0,028). В возрасте 12 мес. крысы OXYS проводили на 81% (p<0,01), а Вистар - на 91% (p<0,0001) меньше времени в открытых рукавах, чем в возрасте 3 мес., а время, проведенное в закрытых рукавах, росло (F2,158=16, p<0,00). С возрастом увеличивалось и количество дефекаций (F2,158=8, p<0,00).
Таблица 2
Показатели возрастных изменений поведения
крыс OXYS и Вистар в приподнятом крестообразном лабиринте
| Возраст, мес. | Вистар | OXYS | |||||
| 1 (n=20) | 3 (n=30) | 12 (n=30) | 1 (n=20) | 3 (n=30) | 12 (n=28) | ||
| Латентный период начала движения, сек. | 0,4±0,2 | 0,1±0,1 | 0,0±0 | 0,3±0,2 | 1,4±0,8 | 1,1±0,9 | |
| Выходы в центр, n | 1,4±0,3 | 1,3±0,1 | 0,6±0,2 | 1,3±0,3 | 0,6±0,1#* | 0,3±0,2^ | |
| Время в центре, сек. | 10,8±2,2 | 13,3±2,2 | 6,7±1,8* | 9,4±2,2 | 8,0±1,8 | 3,5±2,3 | |
| Переходы в закрытые рукава, n | 3,4±0,6 | 3,1±0,2 | 1,6±0,3^* | 2,2±0,4 | 1,3±0,2#* | 0,8±0,2^ | |
| Выходы в открытые рукава, n | 2,6±0,5 | 2,5±0,2 | 0,3±0,1* | 2,1±0,4 | 1,3±0,3# | 0,3±0,1* | |
| Время в закрытых рукавах, сек. | 237±11 | 219±7 | 287±4^* | 213±16 | 238±12 | 285±6^* | |
| Время в открытых рукавах, сек. | 51±9,7 | 67±5,6 | 6±2,4^* | 77±14,7 | 52±11,9 | 10±3,9^* | |
| Вертикальные стойки, n | 12,6±0,9 | 10,9±0,5 | 11,0±0,6 | 7,4±0,6# | 7,3±0,5# | 4,4±0,5#^* | |
| Выглядывания, n | 3,3±0,5 | 4,2±0,4 | 5,3±0,6^ | 2,4±0,4 | 1,6±0,3# | 2,0±0,4# | |
| Дефекации, n | 1,6±0,3 | 2,3±0,4 | 1,9±0,3 | 1,4±0,3 | 3,4±0,4* | 1,2±0,4* | |
| Груминг, n | 4,6±0,5 | 4,6±0,4 | 4,5±0,3 | 4,6±0,5 | 3,5±0,4 | 3,9±0,3 | |
Примечание: * - p<0,05 по сравнению с предыдущим возрастом, ^ - p<0,05 по сравнению с 1 мес. крысами одной линии, # - p<0,05 по сравнению с крысами Вистар одного возраста.
Генотип влиял на количество выходов в центр приподнятого крестообразного лабиринта (F1,158=4,2, p<0,04), переходов в закрытые (F1,158=14, p<0,00) и открытые рукава (F1,158=4, p<0,04), вертикальных стоек (F1,158=85, p<0,00) и выглядываний (F1,158=39, p<0,000). Все эти показатели были выше у крыс Вистар, что свидетельствует о более высоком уровне тревожности и сниженной двигательной активности крыс OXYS. Количество переходов в закрытые рукава у крыс Вистар снижалось к 12 мес. (p<0,05), тогда как у крыс OXYS этот показатель в возрасте 3 мес. был меньше, чем у месячных крыс этой линии (p<0,04) и у трёхмесячных крыс Вистар (p<0,00). Количество вертикальных стоек у крыс OXYS было меньше, чем у крыс Вистар во все возрастные периоды (p<0,05), что указывает на их сниженный уровень исследовательской активности. С возрастом снижение показателя было достоверным только у крыс OXYS: в возрасте 12 мес. он был меньше, чем в 1 и 3 мес. (p<0,05). Количество груминговых реакций с возрастом значимо не менялось у крыс обеих линий, а количество дефекаций изменилось только у крыс OXYS: выросло к возрасту 3 мес. и вновь снизилось к 12 мес.
Антидепрессанты. Определения группы. Современная классификация. Основные фармакологические эффекты. Возможные механизмы действия. Показания к клиническому применению.
Антидепрессанты (Тимолептики) - соединения различной химической структуры, обладающие специфическим психотропным действием - способностью устранять депрессии и субдепрессии. Они нормализуют и выравнивают патологически измененное настроение, повышают двигательную активность, улучшают и ускоряют процессы мышления и концентрацию внимания у депрессивных больных.
Депрессия - психотическое состояние, характеризующееся угнетенным, тоскливым, мрачным и тревожным настроением, с идеями самообвинения, греховности и суицидальными мыслями, сочетающееся со снижением психической активности и разнообразными соматическими нарушениями: потерей аппетита, нарушением ритма сердца и т.п. Может протекать с возбуждением или сильной заторможенностью и даже галлюцинатороно-параноидальной симптоматикой. Выделяют эндогенные депрессии, возникающие при циркуляторном психозе (биполярное аффекти́вное расстройств), шизофрении и экзогенные и соматогенные депрессии, сопровождающие различные соматические заболевания. Нарушения настроения называют аффективными расстройствами, так как аффект ‑это внешнее проявление настроения, эмоций ощущаемых внутренне. Депрессия и мания часто рассматривается как противоположные концы аффективного спектра или спектра настроения.
Фармакологический спектр действия антидепрессантов
Антидепрессивное или тимолептическое действие: Положительное влияние на эмоциональную сферу больного, сопровождающееся улучшением патологически измененного, тоскливого настроения, меланхолии. Настроение больного выравнивается.
Седативно-транквилизирующее действие: Характеризуется устранением тревожного компонента депрессий, страха, возбуждения.
Стимулирующее действие: Повышение активности депрессивных больных и улучшение общего психического состояния. Более этого антидепрессанты могут улучшать и ускорять процессы мышления при депрессиях и повышать концентрацию внимания.
Классификация антидепрессантов по типу действия
Антидепрессанты-седатики: амитриптилин, флуоксетин (прозак), доксепин, миансерин, азафен, амоксапин, фторацизин, эсциталопрам и др.
Антидепрессанты-стимуляторы: ниаламид, моклобемид (аурорикс), имипрамин и др.
Антидепрессанты с поливалентным (сбалансированным) действием: мапротилин (лудиомил), тианептин (стаблон, коаксил), сертралин, пиразидол, дибензепин (новерил) и др.
Антидепрессанты-ингибиторы обратного нейронального захвата. Классификация. Особенности механизмы действия. Показания к клиническому применению.
1. Классические антидепрессанты или трициклические антидепресанты: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, миансерин и др;
Во время тестирования на шизофрении, у них обнаружена выраженная антидепрессивная активность. Намного позже была найдена способность блокировки насосов обратного захвата норадреналина, или одновременно норадреналина и серотонина.
Основное препятствие для использования ТСА не относится к их эффективности: это вполне мощные агенты. Проблемой препаратов этого класса является тот факт, что все они имеют, по меньшей мере 4 нежелательные фармакологические действия, а именно, блокада М-ХР, Н1-гистаминовы, и α1‑адренорецепторов, потенциал-зависимых натриевых каналов в сердце и ЦНС.
2.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ-С или SSRI): сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.
Имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата серотонина, Однако они имеют уникальные фармакологические свойства, позволяющие отличать их друг от друга.
- Флуоксетин: SSRI со свойствами 5НТ2С‑антагониста - Сертралин: SSRI с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и связыванием с Ϭ-субединицей ГАМК рецептора. Что, вероятно, обеспечивает наличие у сертралина анксиолитического действия. - Пароксетин: SSRI с мускариновой антихолинергической активностью и блокадой норадреналинового транспортера (NET) - Флувоксамин: SSRI со связующими свойствами Гамк‑рецептора - Циталопрам: Этот SSRI состоит из двух энантиомеров: R и S, обладает мягкими антигистаминными свойствами, которые опосредованы R‑энантиомером. Является одним из лучших в лечения депрессии у пожилых людей. - Эсциталопрам: квинтэссенция SSRI Решением для улучшения свойств, являлось удаление нежелательного R‑энантиомера.Считается наилучшим SSRI, с наименьшими CYP‑опосредованными лекарственными взаимодействиями.
3.Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗ-Н или SNRI): мапротилин, нортриптилин, агломелатин и др.
4.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗ-СН или SNRI): Венлафаксин, десвенолафаксин, дулоксетин, миланципран и др.
Практические показания говорят о том, что двойной моноаминовый механизм может привести к большей эффективности ‑ из этого следует вывод, что венлафаксин SNRI имеет более высокую АД‑эффективность по мере увеличения дозы, теоретически из‑за увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический “стимул”).
5. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI): бупропион
Антидепрессанты-ингибиторы моноамнооксидазы (мао). Классификация. Особенности механизмы действия. Показания к клиническому применению. Токсичность.
В настоящее время различают две формы МАО - А и Б.
- Форма А дезаминирует серотонин и норадреналин, тесно связаные с депрессией; - Форма Б - фенилэтиламин (один из продуктов обмена норадреналина, претендующий на роль медиатора в ЦНС); Обе формы метаболизируют дофамин, тирамин и триптамин
Схема механизма действия антидепрессантов – ингибиторов МАО
1.Ингибиторы МАО неизбирательного необратимого действия: Ниаламид, Фенелзин; Ипрониазид; Изокарбоксазид; Транилципромин. Мощные антидепрессанты, ингибиторы MAOI являются высокоэффективными терапевтическими агентами при определенных тревожных расстройствах, таких как паническое расстройство и социальные фобии. МАОI, блокируя МАО, вызывают накопление моноаминов в синаптической щели, усиливая активность моноаминергических систем мозга. В большей степени происходит накопление серотонина, поскольку он не подвергается метилированию посредством экстранейронально расположенного фермента КОМТ. Именно с эффектом накопления серотонина и норадреналина и усиления передачи в моноаминергических системах мозга, связывают основную антидепрессивную активность этих соединений.
Для ингибиторов МАО первого поколения (ниаламид) характерным являются: - неизбирательное влияние на обе формы МАО; - необратимый характер ингибирования фермента; - Отсутствие тканевой специфичности приводит к угнетению МАО мозге, на периферии, например в печени, c чем и связывают их серьезные побочные эффекты (тираминовый или «сырный» синдром)
2.Ингибиторы мао обратимого и избирательного действия:
| МАО-А – пиразидол, инказан, бефол, моклобемид и др; Обратимые селективные ингибиторы МАО оказывают антидепрессивное и психоэнергизирующее действия, активно подавляют дезаминирование серотонина и норадреналина. Особенностью механизма действия пиразидола является его способность избирательно, кратковременно и обратимо ингибировать МАО типа А. Он блокирует дезаминирование серотонина и норадреналина и мало влияет на дезаминирование других моноаминов. Незначительно ингибирует обратный захват моноаминов. Антихолинергическим действием не обладает. Является высокоактивным антидепрессантом с регулирующим действием на ЦНС: активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативным эффектом у больных с ажитированными состояниями. Он обладает и ноотропной активностью, что проявляется улучшением мнестических и познавательных процессов. Побочное действие и осложнения. Хорошо переносится. В редких случаях, при повышенной чувствительности, могут наблюдаться небольшая сухость во рту, тахикардия, тошнота, тремор рук. Эти явления проходят при снижении дозы препарата. Противопоказания. Острые заболевания печени, почек, органов кроветворения, при диабете, СС декомпенсации, тяжелых расстройствах мозгового кровообращения. Нельзя сочетать с ингибиторами МАО и симпатомиметиками: адреналином, эфедрином | Б) МАО-Б – депренил; селегилин Необратимые селективные ингибиторы МАО оказывают противопаркинсоническое действие, участвуют в метаболизме ДА, НА и 5-OHT (дофамина, норадреналина и серотонина) |
Показания: Неселективные необратимые - при лечении хронического алкоголизма и депрессий (невротических, инволюционных и циклотимических), обратимые селективные – при депрессиях различного генеза, депрессивном синдроме, меланхолическом синдроме и астеноадинамических расстройствах, а необратимые селективные – при лечении болезни Паркинсон
Особенности применения антидепрессантов в клинике психиатрии и в соматической медицине. Взаимодействие с другими лекарственными веществами.
В целом при типичных вариантах эндогенной депрессии, при стертых, маскированных или соматизированных вариантах депресси предпочтительнее могут рассматривать СИОЗ-СН или SSRI, наряду с КТА в качестве препаратов выбора; в случае сопутствующей соматической патологии, известной из анамнеза непереносимости препаратов определенной химической структуры, у детей, подростков или лиц старшего возраста, а также при депрессивных состояниях невротического уровня с обсессивно-фобической или ипохондрической симптоматикой показаны так же СИОЗ-С или SSRI; при дистимиях, атипичных депрессиях следует назначать ингибиторы МАО; при тяжелых или особо резистентных эндогенных депрессиях или неэффективности лечения мощными трициклическими антидепрессантами более целесообразно, по-видимому, применение ингибиторов МАО, проведение специальных противорезистентных (аугментированны) мероприятий (электросудорожная или инсулиновая терапия).
Другим важным показанием к назначению антидепрессантов при различных соматических заболеваниях (стенокардия, инфаркт миокарда, бронхиальная астма) является наличие в клинической картине соматогенных депрессий: пониженное настроение, пессимистическое отношение к перспективам собственного здоровья и неприятные соматические ощущения. Депрессивная окраска отрицательно влияет на течение основного соматического заболевания и снижает эффективность проводимого лечения. Правильный выбор и применение антидепрессантов позволяет разорвать этот "порочный круг".
Ноотропы
Эффекты
Основные понятия и положения темы.
Ноотропные препараты - повышают память, интеллект, способствуют их восстановлению после травм, нарушений мозгового кровообращения, действия общих анестетиков.
Основные ноотропы подразделяют на 2 группы.
1 - более многочисленная - с преимущественно стимулирующим эффектом. Это производные ГАМК. Наиболее известен пирацетам (ноотропил) - циклический аналог ГАМК, лучше всего действует при органических поражениях головного мозга (острый ишемический инсульт).
Ему свойственно мягкое стимулирующее, антидепрессивное действие, эффективен при астенических состояниях.
Аминалон (гаммалон) - тоже аналог ГАМК; несколько хуже, чем пирацетам, проходит через ГЭБ. Применяют в меньших дозах (0,5 - 1,5 г в сутки, у детей - 30-150 мг/кг.
Пиридитол (пиритинол, энцефабол) _ в химическом отношении - удвоенная молекула пиридоксина. Из всех ноотропов у него - наиболее выраженный стимулирующий и АД эффект.
2 группа ноотропов - с седативным эффектом.
Пантогам - сочетание ГАМК с пантотеновой к-той. Обычно вводят до 2 г в сутки (у детей не > 750 мг) . В более высоких дозах - до 6 г - дает противосудорожный эффект.
Более новый препарат этой группы - пикамилон - сочетание ГАМК с никотиновой кислотой, по-видимому, влияет и на мозговое кровообращение.
Регуляторы мозгового кровообращения.
Чаще используются для попыток его нормализации после инсультов (в том числе “малых”) или для их профилактики. Многие из них также обладают ноотропным эффектом.
Это производные никотиновой кислоты (сама кислота, никоверин, сермион - комплексный препарат, содержащий также эрголин - вазоктивный @-адренолитик).
Из производных ксантина чаще используется эуфиллин, пентоксифиллин (трентал), комплекс с никотиновой кислотой теоникол (компламин).
Антикальциевые препараты - циннаризин (стугерон), флунаризин (появились, правда, данные о возможном провоцировании ими паркинсонизма - особенно у пожилых), никардипин (лучше проникает в мозг), нимодипин (нимотоп) - церебропротектор за счет позитивного влияния на метаболизм мозговой ткани, в том числе при гипоксии.
Наконец, препараты, обладающие симпатолитическим эффектом (и имеющие сходство в химической структуре) - винкатон, кавинтон, резерпин. Комплексный препарат - инстенон. Винпоцетин - эфир аповинкаминовой кислоты.
Эффект всех этих препаратов (как и ноотропов) трудно оценивать - чаще - по самочувствию больного; обычно выбор делают, ориентируясь на индивидуальную реакцию и переносимость. В ряде западных стран ноотропы вообще не используют (как не прошедшие контролируемых клинических испытаний).
При геморрагических инсультах специфической терапии нет ( прокоагулянты не показаны). При ишемических - проводят гемодилюцию (реополиглюкин в сочетании с кровопусканием), антикоагулянтную терапию (гепарин внутривенно, затем под кожу). тромболитики (только по жизненным показаниям - закупорке основной артерии - после ангиографии);
Дигидрированные алкалоиды спорыньи используют при старческом слабоумии. Близкий по структуре ницерголин (сермион) в дозе 30-60 мг в сутки более эффективен.
Одним из частых нарушений функции ЦНС является судорожный синдром (встречается у 2% населения). Основная терапия должна быть профилактической (при эпилепсии, эклампсии, гипертермии, отеке мозга, неонатальных судорогах).
Купирование судорожного приступа:
Начинают с введения диазепама внутривенно - 0,1-0,8 мг/кг, чаще 0,2 мг/кг(0,5%, 0,04 мл/кг).
Натрия оксибутират внутривенно медленно в дозе 100-150 мг/кг
Дроперидол - 0,25- 0, 5 мг/кг (0,25% раствор, 0,1-0,2 мл/кг)..
Фенобарбитал: в дозе 10-20 мг/кг 2-3 раза в день проявляет высокую противосудорожную активность. Вводят внутрь (если возможно) 2-3 раза в день.
Реже используют сульфат магния - 50 мг/кг (25% раствор 0,2 мл /кг) внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки.
По некоторым данным введение внутрь препаратов кальция (с аспирином) также дает противосудорожный эффект при эклампсии.
Возможно использовать раствор аминазина (0,5 мг/кг 2-3 раза в день).
Для "базисной" терапии применяют центральный миорелаксант мидокалм - 5-10 мг/день(0,05 -0,1 мл 10 %раствора).
Если судорожный синдром связан с отеком мозга, эффективны осмодиуретики: маннит - 10-20% раствор 5-10 мл/кг капельно или сорбит 40% 1 г/кг с последующим (через 1-1,5 ч) введением фуросемида; глицерин 10 или 20% раствор 1 г/кг (300 мл внутривенно капельно за 2-3 часа или внутрь); дексаметазон (декадрон) 0,3 мг/кг в сутки в/в в 4-6 приемов.
Для профилактики судорог при эпилепсии применяют противоэпилептические средства
Основное действие их - усиление тормозных эффектов ГАМК, в частности, за счет влияния на ГАМК-бенздиазепин-барбитуратные рецепторы в хлорных каналах.
В последние годы уточнены показания и дозы в зависимости от клинической формы эпилепсии (последней страдает около 1% населения, причем у пятой части таких больных контролировать течение заболевания не удается.
Устаревшие препараты: бензонал, триметин, хлоракон.
Основные препараты: дифенин, фенобарбитал, гексамидин, вальпроат натрия (конвулекс, депакин), карбамазепин (тегретол, финлепсин), клоназепам .
Желательно проводить монотерапию, доводя дозу препарата до максимально переносимой (до появления признаков токсичности).
При этом средняя доза дифенина - 300, реже - 400 мг/сутки
Средняя доза фенобарбитала - 200-300 мг
карбамазепина - 400-1200 мг (нарушения координации, диплопия, лейкопения, диспептические расстройства, поражения печени и почек);
вальпроата (эффективен в 80% случаев идиопатической эпилепсии) -500-1500 мг (заторможенность, нистагм, гепатотоксичность);
клоназепама (бенздиазепин) -4-8 мг (утомление, дисфория, нистагм).
Эффективность конкретного препарата у конкретного больного предсказать трудно, но статистически их сравнительная эффективность примерно такова:
Большие судорожные приступы (и фокальные): дифенин> карбамазепин>гексамидин>фенобарбитал> вальпроат
Простой абсанс: этосуксимид> вальпроат > клоназепам
Сложный абсанс (миоклонический, акинетический): клоназепам >вальпроат > этосуксимид
Психомоторные эквиваленты и так называемые “парциальные” судороги: карбамазепин >дифенин > гексамидин > фенобарбитал > вальпроат.
Устаревшие бромиды могут быть, однако, эффективны у детей при идиопатической эпилепсии с генерализованными клонико-тоническими судорогами (дифенин и финлепсин малоэффективны и могут усугубить ход заболевания) и при наличии порфирии, когда барбитураты противопоказаны.
Вспомогательные протвоэпилептические средства: токоферол;диакарб (через 10 дней после начала приема повышает концентрацию дифенина на 80%, обладает подкисляющим действием (усиливающим противосудорожный эффект);
Надо исключить факторы, провоцирующие судороги: аналептики, ТАД, производные фенотиазина, антигистаминные; не создавать тенденции к алкалозу - усиливается судорожная готовность и выведение фенобарбитала. В принципе, любые противоэпилептические препараты усиливают утомляемость, сонливость, снижают память, внимание, способность к обучению.
Частое заболевание лиц пожилого возраста, с которым сталкивается врач широкой практики - паркинсонизм (П)- комбинация ригидности, тремора, брадикинезии и постуральных нарушений.
Классическое направление фармакотерапии П - попытка восстановления нормальных соотношений дофамина и ацетилхолина (в пользу дофамина) в ЦНС, в первую очередь - в черной субстанции и полосатом теле. (В норме дофаминергические нейроны черной субстанции подавляют активность ГАМК в полосатом теле).
Это можно реализовать : а) - за счет снижения активности ацетилхолина; б) - за счет повышения количества либо эффективности дофамина.
1 путь - использование центральных М-холинолитиков (циклодол, норакин, позднее - тремарил и аналоги.
Принципиальных находок в их использовнии в последние годы нет.
Напротив, "дофаминергический" путь получил интересное развитие.
Путь метаболизма дофамина сейчас представляется следующим образом:
Фенилаланин----> Тирозин----> ДОФА-----> Дофамин(ДА)----> Д1-рецептор
Тирозингид- ДОФАдекар- МАО-Б
роксилаза боксилаза |
Метаболиты
Классическим способом повышения содержания ДА в ЦНС является применение L-ДОФА (леводопа).
Применение L-Дофа в 3 раза снизило летальность среди больных П. Вместе с тем действие препарата с годами ослабевает, что заставляет повышать его дозу. Это, в свою очередь, ведет к проявлению периферических эффектов ДА: со стороны сердечно-сосудистой системы - повышение давления, тахикардия, боли в области сердца; со стороны желудка - тошнота, боли в эпигастрии.
Для ослабления этих нежелательных эффектов L-ДОФА комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, что снижает образование ДА на периферии и позволяет большему количеству L-ДОФА поступить в ЦНС. Это резко повышает эффективность лечения.
Из комбинированных препаратов наиболее известен синемет (наком), где в качестве ингибитора используют карбидофа.
Все препараты, содержащие L-ДОФА, могут вызвать перерождение доброкачественных пигментных пятен, рецидив удаленной меланомы; таким больным противопоказаны (а также при психозах, закрытоугольной глаукоме).
Самый частый нежелательный эффект - появление непроизвольных движений типа атетоза.
Можно снизить расщепление ДА за счет блокады фермента МАО-Б. Так действует селегилин (депренил, юмекс). Мощность препарата невелика, однако в начальных стадиях П он может отсрочить необходимость применения L-ДОФА.
В эксперименте селегилин удлинял жизнь и повышал половую активность самцов крыс. Обычная доза - 5-10 мг в сутки.
Возможно также повысить чувствительность к ДА ДА-рецепторов (типа Д-2). Чаще всего для этого используют бромкриптин (парлодел). Лучше переносится дигидро@-эргокриптин (агонист Д2 и антагонист Д1 рецепторов).
Лизурид (0,1 - 5 мг в сутки)- более эффективен, но и более токсичен (тошнота, возбуждение, галлюцинации, сонливость).
В качестве ДА - стимулятора по-прежнему используют мидантан - может быть эффективен при неэффективности леводопы либо повышать активность последнего.
Противоболевые препараты.
Основная роль в антиноцицептивном действии отводится наркотическим анальгетикам(НА. Механизм действия последних - связывание и активация “опиатных” рецепторов, в норме чувствительных к эндогенным анальгетикам - эндорфинам.
Один из самых старых НА - морфин (прямой агонист) по-прежнему занимает важное место, по многим параметрам не превзойден. При подкожном или внутривенном введении 10-20 мг способен снять сильную боль.
Морфин равномерно действует на все виды опиатных рецепторов, отсюда - способность угнетать дыхание, вызывать спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевыводящих путей (с задержкой мочи), повышенную судорожную готовность; высок наркогенный потенциал.
Вместе с тем имеется и важный позитивный эффект: способность эффективно расширять сосуды малого круга, снижать давление в системе легочной артерии - используется для купирования отека легких.
Из старых аналогов морфина в России широко используют промедол (аналог по большинству показателей, но действует примерно в 2 раза слабее и короче - 3-4 часа
Трамадол (трамал) - преимущественно влияет на М-рецепторы, поэтому классические опиатные побочные эффекты (зависимость, тремор, запоры, угнетение дыхания) выражены значительно слабее. По мощности находится между морфином и промедолом, причем толерантности к препарату не возникает. Удобен как анальгетик при хроническом болевом синдроме, но при операциях активность недостаточна.
Бупренорфин (норфин), напротив, предпочтителен в хирургии. Это очень мощный препарат (более, чем в 20 раз активнее морфина).
Буторфанол (морадол, стадол) - тоже мощнее морфина и меньше угнетает дыхание, удобен в хирургической практике. Считают, что он превосходит даже фентанил по антистрессовым свойствам и защите больного от операционной травмы.
Наркогенный потенциал минимальный (наркоманов он как наркотик “не устраивает”).
При передозировке опиатов используют антагонисты опиоидных рецепторов - налоксон (0,2 - 0,4 мг внутривенно, действует 1-2 часа) и налтрексон (действует дольше). Популярный у нас налорфин является агонистом-антагонистом и действует слабее.