Резистентність організму при інфекції

Неспецифічна. Фагоцитоз і гуморальні фактори неспецифічної стійкості. Їх недостатність в динаміці інфекційного процесу. Визначення: під неспецифічною резистентністю розуміють так званий вроджений імунітет. Це конституціональні фактори, що визначають сприйнятливість або несприйнятливість того чи іншого виду до того чи іншого агента (механізми неясні) і неспецифічні антимікробні системи, активність яких не залежить від попереднього контакту з антигеном. До цих систем відносяться: шкіра та слизові організму, а також їхні секрети. система фагоцитів. система комплементу. системи позаклітинного знищення - природні кілери (НК) та еозинофіли. гуморальні фактори - система комплементу і білки гострої фази. Шкіра і слизові організму і їхні секрети. Слід зазначити, що першими бар'єрами на шляху інфекції є контактні поверхні (шкіра, слизові оболонки) і природні секрети: 1. неушкоджена шкіра непроникна для більшості інфекційних агентів 2. піт і секрет сальних залоз має низький рН за рахунок молочної кислоти і жирних кислот 3. слиз, що виділяється слизовими, перешкоджає прикріпленню бактерій до епітеліальних клітин, які потім видаляються механічним шляхом - рух війок епітелію, кашель, чхання. 4. багато секретів містять бактерицидні компоненти (кислота шлункового соку, спермін і цинк у спермі, лактопероксідаза в молоці і лізоцим в сльозах, носових виділеннях і слині) 5. нормальна бактеріальна флора людини конкурує з патогенними мікроорганізмами за поживні в-ва, а також продукує коліціни і кислоти. Якщо ж мікроби все-таки проникли в організм, то в дію вступають клітинні і гуморальні ланки неспецифічної резистентності. Система фагоцитів. Захоплення і перетравлення мікроорганізмів здійснюються двома типами клітин, які І.І. Мечников визначив як мікро-і макрофаги. Мікрофаги - ПЯЛ, або нейтрофіл, неподільних короткоживущая клітина. Локалізація: кров (основна) і вогнища гострого запалення. Мають 3тіпа гранул: 1. первинні азурофільних гранули (мієлопероксидази, лізоцим і набір катіонних білків) 2. вторинні "специфічні" Гранули (лактоферин, лізоцим, білок, що зв'язує вітамін В12) 3. третинні гранули (схожі на звичайні лізосоми - містять кислі гідролази) Макрофаги утворюються з промоноцітов кісткового мозку, які після диференціювання в моноцити крові зрештою затримуються в тканинах у вигляді зрілих макрофагів, де і формують систему мононуклеарних фагоцитів (СМФ: гістіоцити сполучної тканини, клітини Купфера, мікроглія, МФ лімфатичних вузлів, альвеолярні МФ, остеокласти, МФ селезінки, синовіальні МФ, мезангіальний клітини ниркових клубочків). Механізм і стадії фагоцитозу: 1) Хемотаксис. 2) Адгезія мікроба, інвагінація клітинної мембрани, захоплення частки і її занурення в протоплазму. Адгезія мікроба на поверхні фагоцита відбувається, мабуть, за рахунок взаємодії вуглеводних залишків. Вважають, що на відміну від піноцитозу, що протікає постійно, фагоцитоз - це явище індуковані. Сигналом є мембранні взаємодії фагоцитозу і мікроба, при цьому відбувається активація актин-міозіновой скоротливої ​​системи, що призводить до утворення навколо частинки псевдоподий. Вважається, що втягнення мембрани та освіта бульбашки відбувається за рахунок взаємодії клатріна з іншими мембранними білками. Після утворення бульбашки ці білки відщеплюються і повертаються в цитоплазматичну мембрану для утворення нових облямованих ямок. Показано, що цитоплазматична мембрана насувається на частинку подібно застібці-блискавці за рахунок рецепторних взаємодій. Потім відбувається злипання бішару та об'єднання бішару мембрани. Механізм цього процесу також до кінця неясний. Відомо, що для того, щоб мембрани злилися потрібно витіснення молекул води і зближення мембран до відстані 1,5 нм. Це енергетично дуже невигідний процес. Тому ймовірно, що злиття каталізується особливими гідрофобними білками злиття. Ці сполуки в людини не ідентифіковані. У мембраносодержащіх вірусів подібні з'єднання відіграють ключову роль у проникненні в инфицируемой ними клітину. Якщо вмонтувати гени, що кодують вірусні білки злиття в еукаріотичні клітини, то після інкубації при низьких рН клітини зливаються між собою. 3) Освіта фагосоми. 4) Злиття фагосоми з лізосомах фагоцита та освіта фаголізісоми. 5) Знищення і перетравлення. Знищення мікробного агента відбувається завдяки кисеньзалежного і кослороднезавісімим механізмам. З того моменту, коли ініціюється фагоцитоз відбувається різка активація гексозомонофосфатного шунта, що генерує НАДФН. НАДФН використовується для відновлення молекулярного кисню, пов'язаного з cyt b-245 (міститься тільки в фагоцитуючих клітинах). Це викликає бурхливе споживання кисню, відбувається "дихальний вибух". Киснезалежного механізми. гексозомонофосфатний шунт спалах виділення О2 Глюкоза + НАДФ --------------------------> пентозофосфат + НАДФН + освіта cyt b-245 надпероксідних НАДФН + О2 - ----------------------> НАДФ + О2-аніонів. спонтанна дисмутації спонтанне утворення 2О2-+ 2Н +------------------------------> Н2О2 + О2 * подальших мікробоцідних О2-+ Н2О2 ---------------------------> ОН * + ОН-+ О2 * агентів. Мієлопероксидази Мієлопероксидази Н2О2 + Сl----------------------------> ОСl-+ Н2О генерує освіта мікробіцидність ОСl-+ Н2О ----- -----------------------> О2 * + Cl-+ Н2О агентів. надпероксід-дисмутаза захисні механізми, 2О-2 + 2Н +------------------------------> О2 + Н2О2 використовувані каталаза господарем при великих 2Н2О2 ---------------------------------> 2Н2О + О2 кількостях мікробів. Кіслородонезавісімие механізми. Катіонні білки Пошкодження мембран у Gr-бактерій. Лізоцим Розщеплення мукопептидів клітинної стінки бактерій. Лактоферин Позбавлення проліферуючих бактерій заліза. Гідролітичні ферменти Переварювання убитих мікроорганізмів Нейтральні протеази Руйнування поверхневих білків у деяких видів. Молочна кислота Зниження рН в фагосомою. Пряма бактерицидність. Жирні кислоти Пошкодження мембран (накопичуються при внутріфагосомальной активації фосфоліпаз). 6) Викид продуктів дегідратації. Система комплементу. Система комплементу - одна з п'яти протеолітичних систем крові. Це - каскадна система. У принципі безпосередньо мікробними агентами система комплементу активується за найбільш стародавній альтернативного шляху. У нормі С3 при контакті з незначними кількостями протеолітичних ферментів переходить у С3b. Утворений С3b у присутності іонів Mg приєднує фактор В (С3bB). Наявний в крові в активному стані фактор D перетворює цей комплекс у С3bBb, який в свою чергу є С3-конвертаза. С3bBb-конвертаза в розчинах нестабільна і фактор У легко заміщується іншим компонентом - фактором М. Комплекс С3bH доступний для атаки фактора I, який інактивує С3b. Полісахариди бактерій перешкоджають цієї інактивації і призводять до того, що з С3 під дією С3-конвертази утворюється С3b. C3b швидко зв'язується з мембраною-мішенню і приєднує С5. Комплекс C3C5 схожий на С3 і піддається атаці C3Bb, який стає С5-конвертаза. С5b тимчасово набуває здатність приєднувати С6, а потім С7. Комплекс С567 міцно зв'язується з мембраною. До цього комплексу приєднується С8. Подальше зв'язування цього комплексу з С9 індукує в С9 конформаційні зміни, що призводить до оголення гідрофобної області і вбудовуванню С9 в ліпідний бішар поруч з С8. Це ініціює ланцюгову реакцію конформаційних змін інших молекул С9 (від 8 до 18 молекул) - формується трансмембранний канал. Комплекси С5678 самі по собі утворюють невеликі трансмембранні пори. Мікробна клітина гине від осмотичного лізису. Комплекси можуть руйнувати навіть мембраносодержащіе віруси, мабуть, за рахунок дезорганізації мембрани. Система комплементу володіє декількома біологічними функціями: 1. фагоцити мають рецептори до С3b і C3bi, що полегшує адгезію мікроорганізмів, навантажених C3b. 2. С3а і С5а діють на фагоцити, особливо на нейтрофіли, викликаючи "дихальний вибух", є потужними хемоаттрактантов для нейтрофілів, збільшує проникність капілярів і викликає вазодилатацію (цей ефект пролонгується ЛТВ4, який виділяють гладкі клітини і активовані нейтрофіли). 3. Пошкодження мембран (система комплементу малоефективна щодо мембран аутологічних клітин: нестабільність активованих компонентів, блок активації альтернативного шляху (див. вище), наявність білків-інгібіторів). Т.ч., активацією системи комплементу опосередкована гостра запальна реакція (гіперемія, ексудація компонентів плазми, накопичення нейтрофілів). Білки гострої фази. Концентрація деяких білків плазми крові, що мають загальну назву білки гострої фази, різко збільшується у відповідь на інфекцію або пошкодження тканин. До цих білків відносяться: ЦРЛ, сироватковий амілоїдних А-білок, альфа1-антитрипсин, альфа2-макроглобулін, фібриноген, церулоплазмін, С9 і фактор В. Виділення МФ ІЛ-1 призводить до підвищення температури тіла (посилення фагоцитозу) і посилення синтезу і секреції печінкою ЦРЛ. ЦРЛ філогенетично достатньо старий. У людини складається з 5 ідентичних нековалентно пов'язаних поліпептидних ланцюгів, які формують замкнуте пентамер. ЦРЛ за участю Са пов'язується з фосфорілхоліном мембран мікроорганізмів і активує комплемент класичним шляхом. Мабуть, якимось чином даний комплекс зв'язується з головками Clq (відомо, що для його активації необхідно пов'язати більше однієї з 6 головок). Активація субкомпоненту Clq активує Clr, який у свою чергу, купуючи протеолітичну активність, активує Cls. Активоване Cls активує С4. С4b відразу ж ковалентно пришивається до мембрани і потім пов'язує С2. С2 у комплексі C4bC2 активується Cls. Комплекс C4bC2b представляє собою С3-конвертазу класичного шляху. Інтерферони. Інтерферони грають роль в боротьбі з вірусною інфекцією (g-ІФ відносяться до лімфокінів і активують Мт), обмежуючи поширення вірусу. При вірусної інфекції клітини синтезують ІФ, який проникає у міжклітинний простір і взаємодіє зі специфічними рецепторами незаражених клітин. Мабуть, відбувається дерепресія щонайменше 2 генів, що кодують: 1. протеинкиназу, яка фосфорилирует рибосомальної білок і фактор ініціації, таким чином, знижуючи трансляцію вірусної мРНК. 2. ферменту, що каталізує утворення короткого полімеру адениловой кислоти. Цей полімер у свою чергу активує латентну ендонуклеази, що призводить до деградації мРНК вірусу і господаря. Система позаклітинного знищення. Нормальні кілери (НК). НК - клітини способи знищувати клітини, інфіковані вірусом. Цитотоксичність НК посилюється ІФ, які продукуються ураженими вірусами клітинами. НК-це великі зернисті лімфоцити з характерною морфологією. У їх гранулах містяться перфорини (схожий на С9) і 2 серинові протеїнази. Хондроітінсульфата А при низьких значеннях рН всередині гранул пов'язаний з перфорини, запобігаючи аутоліз клітини. Мабуть, інфікована вірусом клітина експресується на мембрані певні глікопротеїни, які і пізнаються НК. За рахунок рецепторної взаємодії НК активуються і вміст гранул викидається в позаклітинний простір. Перфорини при підвищенні рН відщеплюється від хондроітінсульфата А і вбудовується в мембрану клітини, викликаючи її осмотичний лізис. Еозинофіли. Еозинофіли здійснюють позаклітинне знищення великих паразитів типу гельмінтів. Гранули еозинофілів містять головний основний білок (у ядрі гранул), катіонний білок і пероксидазу (в матриксі гранул), арилсульфатазу В, фосфоліпазу D, гістіміназу, білок типу С9. Мають рецептори для C3b. Більшість гельмінтів здатні активувати комплемент по альтернативному шляху, однак вони стійкі до дії С9. На мембранах паразита фіксуються С3b, які через специфічний рецептор активують еозинофіли, що призводить до виділення головного основного білка і катіонного білка, а також "дихального вибуху", що супроводжується виробленням активних форм кисню. Все це призводить до пошкодження мембрани гельмінта. НЕДОСТАТНІСТЬ вроджений імунітет, ЇЇ РОЛЬ У ДИНАМІЦІ ІНФЕКЦІЙНОГО ПРОЦЕСУ. Динаміка інфекційного процесу - це результат взаємодії макро-і мікроорганізму в тимчасовому контексті. Імунодефіцит призводить до порушення балансу інфекційні агенти - захисні сили організму, що дає початок розвитку інфекційного процесу та / або посилює його перебіг. Розглядаючи недостатність вродженого імунітету, слід виділяти недостатність фагоцитів і недостатність гуморальних факторів (системи комплементу). Недостатність системи фагоцитів.

Дефект	Захворювання	Інфекційний агент
cyt b-245	хронічний грануломатоз	бактерії, що містять каталазу
лізосоми	хвороба Чедіака - Хігасі	гнійні інфекції
Недостатність мієлопероксидази	-	системні кандидози
Відсутність хемотаксису ПМЯЛ	синдром "ледачих лейкоцитів"	гнійні інфекції

Недостатність системи комплементу.

Дефект	Захворювання	Інфекційний агент
фактор I	-	гнійні інфекції
рецептори до С3 еритроцитів	пароксизмальна нічна гемоглобінурія	-
С3	-	гнійні інфекції
інгібітор С1	ангіоневротичний набряк	-
С3 - конвертаза	висока схильність до ВКВ	недостатність вірусного імунітету?, порушення елімінації імунних комплексів
С5-9	-	підвищена чутливість до N. gonorrhoeae, N. meningitidis.