Профілактика судинних ускладнень цукрового діабету

М.І. Балаболкин, Е.М. Клебанова

Кафедра ендокринології ФППОВ ММА ім І. М. Сеченова

Цукровий діабет є одним із соціально значущих захворювань і все ще залишається актуальним як для медичної науки, так і для охорони здоров'я практично всіх країн світу. Таке значення цукрового діабету для суспільства зберігається, незважаючи на значні успіхи клінічної та експериментальної діабетології, досягнуті за останні 20 років. Показано, що діабет є полігенним захворюванням, у патогенезі якого значне місце відводиться не тільки спадковим, але й зовнішнім середовищним або епігенетичних факторів. Ці фактори, не змінюючи структури ДНК, викликають порушення її властивостей (метилювання ДНК, зміни ядерних білків гістонів та ін.) З цієї причини відбуваються зміни фенотипу, а їх успадкування приводить в наступних поколіннях до наявності сімейних і спадкових захворювань.

Саме цим можна пояснити спостережуване в останні десятиліття явище, коли в сім'ях хворих, які страждають на цукровий діабет 1-го типу, у дітей розвивається не цукровий діабет 1-го типу, а цукровий діабет 2-го типу. Поряд з трансформацією механізмів розвитку цукрового діабету залишається прогресивне збільшення поширеності та захворюваності на цукровий діабет. Це пов'язано з тим, що до теперішнього часу все ще не вдається визначити нових і дієвих методів і засобів, здатних зупинити епідемію цукрового діабету в усьому світі. Поширеність та захворюваність на цукровий діабет продовжує збільшуватися і, за уточненими даними експертів ВООЗ (2007), до 2010 р. в світі буде налічуватися більш ніж 239,4 млн., а до 2025 р. - 380 млн. хворих на цукровий діабет, з яких близько 90% припадатиме на хворих діабетом 2-го типу.

Практично аналогічна ситуація з поширеністю та захворюваністю на цукровий діабет спостерігається і в Російській Федерації.

Загальновизнано, що цукровий діабет 2-го типу обумовлений інсулінової резистентністю і недостатністю функції β-клітин (1). Індивідуальним поєднанням цих двох основних причин пояснюється особливість перебігу та ефективність застосовуваної терапії.

Незважаючи на це, до цих двох основних причин, які беруть участь у патогенезі цукрового діабету 2-го типу, на нашу думку, слід додати ще одну, а саме - «разрегуляцію», або «дисрегуляція» секреції інсуліну, у механізмах якої, як відомо, беруть участь дві великі групи гормонів: гормони жирової тканини (лептин, резістіна, α-ФНП, адипонектин тощо) і пептидні гормони ентеропанкреатіческой системи, представлені гормонами шлунково-кишкового тракту, включаючи глюкагоноподібного пептид-1 (ГПП-1, або GLP-1 ), глюкозозавісімий інсулінотропний пептид (ГІП, або GIP, що раніше називався шлунковим інгібіторних поліпептидом) і ін

Важливість і безперечне участь зазначеного третій механізму, або 3-й причини, у патогенезі цукрового діабету 2-го типу підтверджується встановленням механізму фізіологічної дії інкретінов (ГПП-1 і ГІП) на секрецію інсуліну і глюкагону, а також впровадженням у клінічну практику різних лікарських препаратів , що володіють різними ефектами ГПП-1 (аналоги і агоністи ГПП-1) та інгібіторів діпептіділпептідаз 1-9 типів, які можуть бути використані не тільки в якості додаткових компонентів цукрознижувальної пероральної терапії, але, на нашу думку, можуть застосовуватися в якості монотерапії в тих випадках, коли основною причиною цукрового діабету 2-го типу є «разрегуляція», або «дисфункція» секреції інсуліну.

Цукровий діабет становить значну загрозу здоров'ю, приводячи до ранньої інвалідизації та високої летальності у відносно ранньому віці. Клінічно цукровий діабет поділяється, як відомо, на 2 великі групи - цукровий діабет 1-го типу та цукровий діабет 2-го типу, які відрізняються один від одного численними лабораторними і імуногенетичними особливостями. Однак накопичується достатня кількість даних, що дозволяють припустити, що в механізмах розвитку цукрового діабету 1-го і 2-го типів є багато загальних патогенетичних механізмів, під впливом яких відбуваються зміни як в кількісному і якісному складі ендокринних клітин острівця підшлункової залози, так і в чутливості периферичних тканин до інсуліну. Створюється враження, що швидкість зниження кількості β-клітин спадково запрограмована (спадкова схильність), а від впливу зовнішніх (епігенетичних) чинників залежить час ініціації і швидкість розвитку патологічних процесів, що призводять до цукрового діабету та його пізнім судинних ускладнень.

Хронічна гіперглікемія, що є основним і об'єктивним ознакою наявності цукрового діабету, бере участь у патогенезі як цукрового діабету per se, так і судинних ускладнень діабету. Цей вплив гіперглікемії здійснюється як безпосередньо, так і опосередковано - ініціацією декількох біохімічних процесів, до яких відносяться: окислювальний стрес, що розвивається як наслідок підвищеного аутоокислению глюкози при одночасному зниженні активності антиоксидантної системи, надмірне утворення кінцевих продуктів глікірованія та їх взаємодію з відповідними рецепторами, підвищений активування протеїнкінази С внаслідок збільшення синтезу діацилгліцеринів під впливом надлишку глюкози, поліолового шляху обміну глюкози, запальних процесів і порушеного обміну ліпопротеїнів (2). Порушення зазначених процесів, у свою чергу, супроводжується зміною опосредуемих стресом молекулярних механізмів і специфічних сигнальних шляхів активування траскріпціонного ядерного чинника-каппа В (NF-kB), кількох кіназ, головними з яких є JNK / SAPK (NH2-termmal Jun kinases / stress activated protein kinase) і р38-мітоген-активована протеїнкиназа (MAP), а також гексозамінів (2). Слід зазначити, що всі перераховані механізми беруть участь не тільки в патогенезі судинних ускладнень діабету, але і в механізмах інсулінорезистентності та порушення функції острівкового апарату підшлункової залози, що спостерігається у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

До одного з таких важливих факторів розвитку діабету та його судинних ускладнень належить розвиток окисного стресу, який постійно в різного ступеня вираженості є при багатьох гострих і хронічних захворюваннях, включаючи цукровий діабет. Цей стан характеризується підвищеним утворенням вільних радикалів, які є високореактівнимі нестабільними хімічними сполуками, ушкоджувальними судинну стінку з подальшим розвитком мікро-і макроангіопатій. Мітохондріальний апарат клітини є місцем генерації вільних радикалів, джерела утворення яких представлені на рис. 1.

Маючи високу реактогенної здатністю, вільні радикали вступають в реакцію з ненасиченими жирними кислотами, які є компонентом мембранних фосфоліпідів, в результаті чого виникають нові ланцюги окиснення, а в зонах найбільшої активності ліпопероксидації виникають канали пасивної проникності, через які вільно проходять іони і вода. Дієнові кон'югати, які є первинними продуктами ПОЛ, відносяться до токсичних метаболітів, що надає шкідливу дію на ліпопротеїни, білки, ферменти і нуклеїнові кислоти. Подальшими продуктами ПОЛ є альдегіди і кетони (малоновий діальдегід та ін), яким належить важлива роль у синтезі простагландинів, прогестерону та інших стероїдів. У результаті взаємодії діальдегіду з вільними групами мембранних сполук утворюються кінцеві продукти ПОЛ (підстава Шиффа та ін), безперервне накопичення яких дестабілізує мембрани і призводить до деструкції клітин.

На рис. 2 представлено освіту і деградація вільних радикалів і їх участь в судинних ускладненнях діабету.

Безмежного збільшення кількості вільних радикалів і гідроперекисів ліпідів і продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та їх шкідливої ​​впливу на ліпідні компоненти мембран клітин перешкоджають системи біоантіокіслітелей і природних антиоксидантів, здатних при хімічному вплив інгібувати вільнорадикальне окислення ліпідів. За нормальних умов в організмі зберігається рівновага між швидкістю ПОЛ і активністю антиоксидантної системи (вітаміни Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонтрансфераза, глутатіонпероксидаза, глутатіонредуктаза та ін), що є одним з основних показників гомеостазу. Порушення гомеостазу в організмі хворого на діабет взагалі сприяють зміни в обміні, в тому числі і енергетичного, мінералів, вітамінів і мікроелементів, які є облігатними учасниками обмінних процесів як у нормі, так і при патології. Більшою мірою це відноситься до вітаміну С і всій групі вітаміну В, особливо В1. Майже у 70% хворих, що страждають на цукровий діабет, незважаючи на нормальне надходження зазначених вітамінів з їжею, виявляється їх ендогенна недостатність, посилює ступінь вираженості окислювального стресу.

Одним з обов'язкових компонентів комплексної терапії цукрового діабету та його судинних ускладнень є застосування антиоксидантної терапії, яку по праву можна віднести до патогенетичної, так як роль участі вільних радикалів кисню в патогенезі цукрового діабету та його ускладнень в даний час ні в кого не викликає сумнівів. Сучасна антиоксидантна терапія представлена ​​різними препаратами (препарати α-ліпоєвої кислоти, α-токоферолу, вітаміну С, селену та ін), які широко застосовуються для лікування не тільки цукрового діабету, але і інших системних захворювань.

Розподіл основних антиоксидантних сполук в організмі представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Розподіл найважливіших природних антиоксидантів в організмі

Механізм і ступінь вираженості антиоксидантної дії різних сполук залежить від того, в якому середовищі або структурі вони реалізує свій антиоксидантний ефект. Так, вітамін С володіє найбільшою розчинністю в полярних розчинниках і реалізує свій антиоксидантний ефект у плазмі, міжклітинної рідини і на позаклітинному рівні. Деякі дослідники зараховують його до представників першої лінії оборони від «агресивних» реактивних сполук, що володіють високою окисної активністю. Плазматичний шар клітинної мембрани, що складається з фосфоліпідів, може бути «захищений» від реактивних сполук сполуками другої лінії оборони, до яких відносяться жиророзчинні антиоксиданти - вітамін Е і А. Що стосується захисту внутрішньоклітинних структур, то вона повинна здійснюватися сполуками, які можуть розчинятися як у воді, так і в жирах, оскільки вони спочатку повинні проникнути через клітинну мембрану, а потім лише розчинитися в цитозолі. До таких речовин відносять ліпоєвої кислоти, вважаючи, що вона являє собою третю лінію антиоксидантного захисту. Це уявлення про трьох лініях антиоксидантного захисту та участі в їх функціонуванні перерахованих вітамінів - дуже схематично.

Ліпоєва кислота, як зазначалося вище, представлена ​​у всіх трьох середовищах: позаклітинної рідини, мембрані і цитозолі клітини. Більш того, синтез сполук, що володіють антиоксидантними властивостями, може здійснюватися не тільки всередині клітин, але і в мітохондріях, а система антиоксидантного захисту представлена ​​кількома десятками сполук, які залежно від їх кількості можуть володіти не тільки антиоксидантними, але і прооксидантних властивостями.

Природні антиоксиданти, що містяться в продуктах харчування, представлені численною групою вітамінів (вітаміни С, Е, А та ін), а також флавоноїди, мікроелементами (коантіоксідантамі) та іншими сполуками. Такі мікроелементи, як Fe, Zn, Cu, Se, Co, Cr, Мо і I є життєво необхідними (ессенціальними), оскільки при їх відсутності чи нестачі порушуються процеси росту і розвитку організму. До другої групи належать Li, Br, Si, Va, Ni, Mn, В і F, які прийнято називати умовно ессенціальними, так як їх нестача в організмі виявляється різними порушеннями, але ступінь їх вираженості значно нижче такої при нестачі есенціальних мікроелементів. Серед ессенціальних мікроелементів найбільш вираженими антиоксидантними властивостями володіє селен (Se); в інших мікроелементів, включаючи Zn, ці властивості виражені меншою мірою.

Дефіцит вітамінів і мінеральних речовин у хворих на цукровий діабет є звичайним явищем. Розвиваються при даному захворюванні ураження нервової тканини, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту, а також необхідність дотримання відповідної дієти призводить до зниження надходження вітамінів і мінеральних речовин з їжею, порушення їх засвоєння і обміну. При цьому потреба в мікронутрієнтах при цукровому діабеті не тільки не знижується, але, навпаки, зростає. У першу чергу це відноситься до вітаміну В1, який грає найважливішу роль в обміні вуглеводів у нервовій тканині, мікроелементів цинку і хрому, необхідним для утворення активної форми інсуліну, а також до антиоксидантів, які запобігають окисне пошкодження клітинних мембран, посилення при діабеті.

Таким чином, ліквідація у хворих на цукровий діабет дефіциту вітамінів, що володіють антиоксидантною дією, і відновлення кількості мікронутрієнтів, необхідних для нормалізації метаболічних процесів в організмі, є однією з вимог адекватної комплексної терапії цукрового діабету, сприяє уповільненню розвитку і прогресування судинних ускладнень діабету.

Рис. 1. Джерела утворення вільних радикалів при метаболізмі глюкози

Рис. 2. Освіта, деградація та участь вільних радикалів в механізмах судинних ускладнень цукрового діабету

Список літератури

Bloomgarden Z. Т. Developments in diabetes and insulin resistance / / Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 161-167.

Балаболкин М.І., Клебанова Є.М., Кремінська В.М. / / Лікування цукрового діабету та його ускладнень (посібник для лікарів). - М.: Медицина, 2005. - 511 с.

Клінічна Ендокринологія. - 2008. - № 2.

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/