Дік Квеккебум, Ерік Креннінг
Дік Квеккебум захистив дисертацію, присвячену аденома гіпофіза в 1989 році, потім, з 1990 по 1994 рік, працював науковим співробітником на кафедрі ядерної медицини в Роттердамі, досліджуючи сцинтиграфію соматостатінових рецепторів в діагностиці нейроендокринних пухлин. З 1998 року працює лікарем-радіологом в клініці ядерної медицини університету Роттердама. Основним напрямком досліджень є сцинтиграфія рецепторів різних пептидів. Д. Квеккебум є координатором досліджень по використанню міченого аналога соматостатину 177Lu-октреотата в лікуванні нейроендокринних пухлин. Опублікував багато робіт у міжнародних журналах і монографіях, більшість з яких присвячено ендокринології та сцинтиграфії пептидних рецепторів.
Ерік Креннінг закінчив свою медичну освіту в 1972 році, а в 1983 році захистив дисертацію в університеті Роттердама. В даний час є завідувачем кафедри ядерної медицини в університетському госпіталі Роттердама (з 1985 року), професор ядерної медицини (з 1990), з 1999 року - член лондонського королівського коледжу лікарів. Е. Кренинга активно займається викладацькою діяльністю, читає лекції з внутрішніх хвороб, ядерної медицини та ендокринології. З 1975 року займається науковою роботою, основним напрямком якої є тиреоїдологія і дослідження радіоактивно-мічених пептидів у діагностиці та лікуванні різних захворювань. Е. Кренинга - співавтор більш ніж 250 наукових статей, що публікувалися починаючи з 1975 року, а також голів у більш ніж 150 посібниках в області тиреоїдологія.
Введення
Сканування щитовидної залози з використанням ізотопів йоду - одне і найстаріших досліджень в ядерній медицині. Багато інших радіоізотопні дослідження, які пропонувалися після сцинтиграфії щитовидної залози з 131I, описаної В. Cassen та ін [1] в 1951 році, наприклад, сцинтиграфія печінки, селезінки та кісткового мозку, до теперішнього часу застаріли, тоді як сканування щитовидної залози до цих пір є одним з найбільш частих рутинних обстежень, які проводяться в радіоізотопних відділеннях. Найбільш важлива причина цього полягає в тому, що результати сканування з 123I або 131I істотним чином відбиваються на лікуванні захворювань щитовидної залози. Так, якщо б не існував такий метод лікування, як терапія 131I, сканування з цим ізотопом було б давно витіснене із клінічної практики іншими методами. Більш нові і багатообіцяючі методики, які з'явилися останнім часом, також потенційно поєднують в собі можливості візуалізації та лікування за допомогою одного й того ж радиофармпрепарата. З розвитком цього напряму, зокрема з прогресом в галузі використання радіоактивно-мічених пептидів, пов'язують перспективи лікування раку щитовидної залози.
Сцинтиграфія при доброякісних захворюваннях щитовидної залози
Найбільш частими показаннями в порядку убування значущості є: тиреотоксикоз, многоузловой еутиреоїдний зоб і гіпотиреоз. У всіх цих випадках для сцинтиграфії можуть бути використані 123I, 131I або 99mTc-пертехнетату. У тому випадку, якщо пацієнтові в подальшому планується проведення терапії 131I з приводу токсичного зоба, для сцинтиграфії повинні використовуватися саме ізотопи йоду, із захоплення яких надалі розраховується необхідна терапевтична активність 131I. Технецій з цією метою використовуватися не може, оскільки має дуже короткий період напіввиведення з щитовидної залози і відносно низьке співвідношення між накопиченням ізотопу в залозі і фоновим накопиченням. При виборі ізотопу йоду, потрібно виходити з того, що 123I краще 131I, по-перше, оскільки пацієнт піддається меншому опроміненню, а по-друге, у зв'язку з тим, що якщо після сцинтиграфії планується призначення терапії 131I, залишкове бета-випромінювання від діагностичної дози 131I може обумовити зниження захоплення 131I, призначуваного з лікувальною метою (так званий "stunning"). При обстеженні пацієнтів з тиреотоксикозом, можуть бути виявлені наступні 4 найбільш частих варіанту сцінтіграмм:
Дифузне посилення захоплення ізотопу, характерне для хвороби Грейвса і казуїстично рідко зустрічається ТТГ залежного тиреотоксикозу при тіреотропіноме гіпофіза.
Локальне посилення захоплення ізотопу "гарячими" вузлами.
Чергування областей підвищення і зниження захоплення при многоузловом зобі (* при мультифокальної і дисемінований формі функціональної автономії щитовидної залози).
4. Загальне зниження захоплення ізотопу при підгострому та лімфіцітарном тиреоїдитах (часто неоднорідне) і при артифициального тиреотоксикозі (рис. 1) [* аналогічна сцинтиграфічна картина буде спостерігатися при будь-якому іншому деструктивному тиреотоксикозу, зокрема, при післяпологовому і мовчазні тиреоїдитах, а також аміодароніндуцірованном тиреотоксикозі 2 типу ].
При хронічному гіпотиреозі захоплення ізотопів йоду або 99mTc-пертехнетату знижений. У випадку вродженого гіпотиреозу, в залежності від його варіанту, можуть виявлятися повна відсутність захоплення ізотопу при агенезії залози, а також зниження захоплення ізотопу нормальною, збільшеною або ектопірованной залозою. Ектопірованной тканина щитовидної залози може виявлятися на всьому протязі тіреоглоссального протока: від кореня мови до середостіння. Для виявлення дефектів органіфікаціі йоду при природженому гіпотиреозі може бути проведений тест з перхлоратом. У цьому тесті перхлорат вводиться пацієнту через 2 години після радіоактивного йоду. Перхлорат при цьому блокує подальший захоплення йоду щитовидною залозою і йод, який був захоплений до цього, за наявності дефекту органіфікаціі, залишає щитовидну залозу. Це призводить до зниження рівня радіоактивності від щитовидної залози та її одночасного збільшення від крові.
Сцинтиграфія при злоякісних пухлинах щитовидної залози
При обговоренні цього питання доцільно виділити методи, які використовуються при підозрі на злоякісну пухлину щитовидної залози та методи візуалізації метастазів пухлин.
Результати сцинтиграфії з радіоактивним йодом можуть надати певну допомогу при обстеженні пацієнтів з вузловим зобом, оскільки виявлення підвищеного захоплення ізотопу вузлом в порівнянні з навколишньою тканиною робить вкрай малоймовірним те, що цей вузол є злоякісною пухлиною. Тим не менш, власне для діагностики раку щитовидної залози сучасні методи ядерної медицини мають обмежене значення, оскільки постановка цього діагнозу обов'язково має на увазі тонкоголкової біопсії з наступним цитологічним дослідженням і / або гістологічне дослідження видаленого під час операції матеріалу. Крім того, всі наявні на сьогоднішній день методи ядерної медицини мають низьку специфічність у плані виявлення злоякісних пухлин: тільки 20% "холодних" вузлів за даними сцинтиграфії з ізотопами йоду або технецію - злоякісні [2]; медулярний рак при сцинтиграфії соматостатінових рецепторів (РСР) може не візуалізуватися [3]; як злоякісні, так і доброякісні утворення можуть накопичувати 18-фтор-дезоксіглюкозу (18FDG) [4]; інші дослідження, такі як сцинтиграфія з 201талліем (201Tl), 99mTc-(V)-дімеркапто-янтарною кислотою (DMSA) і 99mTc-метокси-ізобутіл-ізонітрілом (MIBI) всі мають низьку специфічність [5, 6]. Таким чином, можна зробити висновок, що ядерна медицина не має особливого значення для виявлення злоякісних новоутворень щитовидної залози.
По іншому йде справа, коли мова йде про спостереження пацієнтів, прооперованих з приводу раку щитовидної залози. Після видалення щитовидної залози з приводу високодиференційовані раку (ВДР) пацієнту отримують аблатівную терапію 131I, а подальше спостереження передбачає динамічне визначення рівня тиреоглобуліну (ТГ) і сцинтиграфії з ізотопами йоду. Для такої тактики є такі підстави:
При виявленні ізольованих метастазів, вони можуть бути видалені хірургічно;
Якщо виявляються множинні метастази, після сцинтиграфії можуть бути призначені високі дози 131I.
У пацієнтів, у яких у крові визначається ТГ, а сцинтиграфія з 131I не виявляє метастазів, останні можуть бути виявлені за допомогою ряду інших радіонуклідів. Для виявлення метастазів ВДР (папілярний, фолікулярний), які не захоплюють йод, може використовуватися сцинтиграфія всього тіла з 201Tl. Крім того, що в захопленні 201Tl бере участь АТФ-залежний натрій-йодідного сімпортер, додаткове значення надається васкуляризації та клітинної метастазів пухлини, а також тривалості фіксації в них ізотопу [7, 8]. Чутливість цього методу в плані виявлення метастазів ВДР становить 60 - 90% і не залежить від використання ендогенної або екзогенної стимуляції ТТГ [9 - 12]. Не тільки рак щитовидної залози, але і ряд інших пухлин здатні накопичувати 201Tl.
Іншим препаратом, який може використовуватися для виявлення метастазів ВДР є 99mTc-MIBI. Точний механізм його захоплення пухлиною невідомий, але він залежить від внутрішньоклітинної щільності мітохондрій. Цей метод також має високу діагностичну чутливість [13, 14].
99mTc-(V)-DMSA містить іон фосфату і може акумулювати навіть у кальцифікованих пухлинах, наприклад в медуллярном раку щитовидної залози (МРЩЖ). У діагностиці МРЩЖ метод має високу чутливість [15]. Хибно-позитивні результати частіше зустрічаються у пацієнтів з мінімальним підвищенням пухлинних маркерів у крові.
В останні роки з'явилося багато публікацій про роль позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з 18-фтор-дезоксіглюкозой (18FDG) в обстеженні пацієнтів з рецидивом раку щитовидної залози. Оскільки в більшості пухлин значно підвищений обмін речовин і зміст транспортерів глюкози, їх вдається візуалізувати за допомогою 18FDG, яка захоплюється подібно глюкози. У зв'язку з тим, що підвищеним обміном характеризуються багато пухлин, а також, наприклад, інфекційні осередки, 18FDG-ПЕТ має низьку специфічністю в плані виявлення метастазів раку щитовидної залози, але чутливість цього методу висока. Ряд авторів зробили висновок про те, що чутливість 18FDG-ПЕТ при ВДР і МРЩЖ досягає 80 - 95% [16 - 19].
Дуже перспективним і важливим для обстеження пацієнтів з раком щитовидної залози, буде мати створення апаратури, що комбінує можливості комп'ютерної томографії (КТ) і ПЕТ, яка буде одночасно мати високу роздільну здатність і видавати інформацію функціонального і анатомічного характеру. Як і інші описані дослідження, 18FDG-ПЕТ має найбільше значення у пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів і з пухлинами, позбавленими здатності захоплювати 131I. Стимуляція ендогенним або екзогенним рекомбінантним ТТГ дозволяє при цій методиці досягти кращих результатів [20, 21].
Сцинтиграфія соматостатінових рецепторів (РСР) може використовуватися в діагностиці як ВДР, так і МРЩЖ. Рецептори до соматостатин експресуються у багатьох нейроендокринних пухлинах і можуть бути візуалізовані за допомогою міченого радіоактивною міткою аналога соматостатину [111In-DTPA0]-октреотиду. У пацієнтів з МТЩЖ чутливість РСР з візуалізації пухлини та її метастазів становить 50 - 70% [3, 22].
У обстеженої нами групі з 17 пацієнтів з МРЩЖ [3] відношення рівня кальцитоніну до карциноембріонального антигену (СЕА) виявилося значимо вище у пацієнтів, у яких пухлина візуалізовані за допомогою РСР. Це може свідчити про те, що рецептори соматостатину визначаються in vivo в більш диференційованих формах МРЩЖ. Таким чином, РСР частіше виявляється позитивною при відносно більш великих пухлинах і при високому рівні пухлинних маркерів [22] і, мабуть, менш інформативне при мікроскопічних утвореннях [22, 23].
Оскільки папілярний, фолікулярний, анапластіческій і гюртлеклеточний раки не відносяться до групи класичних нейроендокринних пухлин, у більшості пацієнтів можна виявити лише слабкий захоплення міченого октреотиду при РСР [24, 25] (рис. 2).
Можна бачити більше накопичення пухлиною [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотата (зліва вгорі), в порівнянні з [111In-DTPA0]-октреотидом (справа вгорі), що зумовлено більшою афінністю 2-го типу соматостатінових рецепторів до [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотату. Пацієнт 8 разів отримував терапію [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотатом (стрілки внизу) з кумулятивною активністю 750 мки (27,8 МБк), що, в кінцевому рахунку, призвело до руйнування пухлини і зниження рівня тиреоглобуліну (графік).
У цих випадках немає необхідності перед РСР проводити стимуляцію ТТГ [26]. Цікавий той факт, що в тих випадках, коли високодиференційований рак позбавлений здатності накопичувати радіоактивний йод, пухлина в ряді випадків може акумулювати мічений октреотид [24]. Для деяких пацієнтів це відкриває нові терапевтичні можливості: оперативне лікування, якщо число метастазів не велика і / або терапія з використанням несучих радіонукліди білків, що зв'язуються з рецепторами пухлини (* можливо, не найвдаліший переклад терміну "Peptide Receptor Radionuclide Therapy", скорочено PRRT; в загальному вигляді мова йде про лікування за допомогою молекул, які, з одного боку є білками, зв'язуються з рецепторами пухлини, а з іншого - несуть радіонуклід, який справляє деструктивний вплив на пухлинні клітини, котрі пов'язали цю молекулу). РСР може служити двом цілям: по-перше, візуалізувати не видимі за допомогою інших методів метастази, а по-друге, дозволяє виділити групу пацієнтів, у яких можна очікувати ефект від PRRT. Цю концепцію дозволили висунути багатообіцяючі результати лікування нейроендокринних пухлин за допомогою несучого джерело бета-частинок аналога соматостатину [27 - 30] (рис. 3).
Для PRRT були використані бета-випромінювачі [90Y-DOTA0, Tyr3]-октреотат і [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотат, які в 3 - 4 рази інтенсивніше захоплюються нейроендокринними пухлинами в порівнянні з [111In-DTPA0]-октреотиду [31] . PRRT з цими препаратами надає протипухлинний ефект приблизно у 2 / 3 пацієнтів з нейроендокринними пухлинами. Необхідно мати на увазі, що захоплення цих препаратів клітинами медуллярного рака досить низький, якщо його порівнювати з таким для інших нейроендокринних пухлин, таких як карціноід та ендокринні панкреатичні пухлини. З нашого досвіду, у більшості пацієнтів з ВДР захоплення пухлиною [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотата не перевищує такий для [111In-DTPA0]-октреотиду. Найбільш ймовірно, це пов'язано з тим, що в цих пухлинах експресуються НЕ рецептори соматостатину 2-го типу, а інші підтипи цих рецепторів, що узгоджується з даними експериментальних досліджень in vitro, які показали, що в лінії клітин раку щитовидної залози переважно визначається мРНК рецепторів соматостатину 3 та 5 типу, і лише невеликі кількості мРНК рецептора 2-го типу [32]. [90Y-DOTA0, Tyr3]-октреотат має велику афінність до 5-го типу рецепторів соматостатину, в порівнянні з [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотатом, але ефективність останнього в PRRT при МРЩЖ ще треба показати. Можна припустити, що в найближчому майбутньому для РСР і PRRT будуть запропоновані нові аналоги соматостатину, які поряд з високою афінністю до рецепторів 2-го типу, будуть мати високу афінність до рецепторів 3-го і 5-го типів. Це відкриє нову еру в діагностиці та лікуванні диференційованого раку щитовидної залози.
Сцінтіграмм пацієнта з МРЩЖ через 24 години після введення аналога [111In-DTPA]-CCK, у якого визначалися високі рівні кальциту нина і СЕА в крові. Визначається нормальне захоплення препарату в печінці і шлунку (нижня частина сцінтіграмм) і акумуляція препарату в області передбачуваного, але поки не доведеного метастазу пухлини (стрілка).
Рецептори до холецистокініну-В (CCK-B), які пов'язують як ССК, так і гастрин, були виявлені на клітинах МРЩЖ [33]. На цьому факті мабуть базується добре відомий тест з пентагастрином, при введенні якого відбувається стимуляція С-клітин і підвищення рівня кальцитоніну. У дослідженні, в яке були включені 7 пацієнтів з доведеним МРЩЖ, при сцинтиграфії з аналогом ССК, міченим 111In, пухлини були візуалізовані в 2 випадках [34]. Захоплення препарату був, тим не менш, малий (рис. 4).
TM Behr і MP Béhé, при використанні сцинтиграфії з різними білковими аналогами, вдалося продемонструвати локалізацію метастазів пухлини у всіх 23 обстежених пацієнтів з МРЩЖ, які виявлялися іншими методами, а також у 20 з 22 пацієнтів з окультно протікає МРЩЖ [35]. Надалі, вони проводили лікування з аналогом гастрину, міченим 90Y і отримали багатообіцяючі результати. Такі побічні ефекти цієї терапії, як мієлодиспластичний синдром і нефротоксичність залишаються предметом для дослідження.
Висновок
Сцинтиграфія щитоподібної залози і терапія радіоактивним йодом залишаються ключовими методами діагностики та лікування захворювань щитовидної залози. У пацієнтів з метастазами раку щитовидної залози, які не накопичують йод, в даний час можуть використовуватися інші візуалізують методи. Серед них - 18FDG-ПЕТ має високу чутливість і гарною якістю візуалізації. Комбіноване використання ПЕТ і комп'ютерної томографії в перспективі має значно збільшити інформативність 18FDG-ПЕТ. Сцинтиграфія рецепторів пептидів і радіонуклідна терапія з аналогами соматостатину, а в найближчому майбутньому з іншими пептидами, такими, наприклад, як аналоги соматостатину, може придбати велике значення в лікуванні хворих з ВДР і МРЩЖ. Якщо захоплення пухлиною радіонукліда досить високий, після діагностичного сканування може бути призначена PRRT, або якимось одним радіоактивним препаратом, або їх комбінацією.
Список літератури
Cassen B., Curtis L., Reed C., Libby R. Instrumentation for 131I use in medical studies. / / Nucleonics - 1951 - Vol. 9. - P. 46-50.
Psarra RA, Papadopoulos SN, Livada D., et al. The single thyroid nodule. / / Br J Surg - 1974 - Vol. 59. - P. 545 - 548.
Kwekkeboom DJ, Reubi JC, Lamberts S., et al. In vivo somatostatin receptor imaging in medullary thyroid carcinoma. / / J Clin Endocrinol Metab - 1993 - Vol. 76 - P. 1413-1417.
Joensuu H., Ahonen A., Klemi PJ 18F-fluorodeoxyglucose imaging in divoperative diagnosis of thyroid malignancy. / / Eur J Nucl Med - 1988 - Vol. 13. - P. 502-506.
El-desouki M. Tl-201 thyroid imaging in differentiating benign from malignant thyroid nodules. / / Clin Nucl Med - 1991 - Vol. 16. - P. 225-230.
Foldes I., Levay A., Stotz G. Comparative scanning of thyroid nodules with technetium-99m pertechnetate and technetium-99m methoxyisobutilisonitrile. / / Eur J Nucl Med - 1993 - Vol. 20. - P. 330-333.
Muranake A. Accumulation of radioisotopes with tumor affinity, II. Comparison of the tumor accumulation of Ga-67 citrate and thallium-201 chloride in vitro. / / Acta Med Okayama - 1981 - P. 35. - P. 85-101.
Sessler MJ, Geek P., Maul FD, et al. New aspects of cellular Tl-201 uptake T + Na +-2Cl-cotransport is the central mechanism of ion uptake. / / J Nucl Med - 1986 - Vol. 25. - P. 24-27.
Hoefnagel CA, Delprat CC, Marcuse HR, de Vijlder J. Role of thallium-201 total-body scintigraphy in follow-up of thyroid carcinoma. / / J Nucl Med 1986 - Vol. 27. - P. 1854-1857.
Ramanna L., Waxman A., Braunstein G. Thallium-201 scintigraphy in differentiated thyroid cancer: comparison with radioiodine scintigraphy and serum thyroglobulin determinations. / / J Nucl Med - 1991 - Vol. 32 - P. 441-445.
Iida Y., Hidaka A., Hatabu H., et al. Follow-up study of postoperative patients with thyroid cancer by thallium-201 scintigraphy and serum thyroglobulin measurement. / / J Nucl Med - 1991 - Vol. 32. - P. 2098-2100.
Dadparvar S., Krishna L., Brady L., et al. The role of iodine-131 and thallium-201 imaging and serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid carcinoma. / / Cancer - 1993 - Vol. 71. - P. 3767-3773.
O'Driscoll CM, Baker F., Casey MJ, Duffy GJ Localization of recurrent medullary thyroid carcinoma with technetium-99m-methoxyisobutylnitrile scintigraphy: a case report. / / J Nucl Med - 1991 - Vol. 32. - P. 2281-2283.
Briele B., Hotze AL, Kropp J., et al. Comparison of 99mTc-MIBI and Tl-201-chloride in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. / / J Nucl Med - 1992 - Vol. 33. - P. 844.
Mojiminiyi OA, Udelsman R., Soper ND, et al. Pentavalent Tc-99m DMSA scintigraphy. Prospective evaluation of its role in the management of patients with medullary carcinoma of the thyroid. / / Clin Nucl Med. - 1991 - Vol. 16 - P. 259-262.
Frilling A., Tecklenborg K., Gorges R., et al. Preoperative diagnostic value of [(18) F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with radioiodine-negative recurrent well-differentiated thyroid carcinoma. / / Ann Surg - 2001 - Vol. 234. - P. 804-811.
Diehl M., Risse JH, Brandt-Mainz K., et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in medullary thyroid cancer: results of a multicentre study. / / Eur J Nucl Med - 2001 - Vol. 28. - P. 1671-1676.
Helal BO, Merlet P., Toubert ME, et al. Clinical impact of (18) F-FDG PET in thyroid carcinoma patients with elevated thyroglobulin levels and negative (131) I scanning results after therapy. / / J Nucl Med - 2001 - Vol. 42. - P. 1464 - 1469.
Shiga T., Tsukamoto E., Nakada K., et al. Comparison of (18) F-FDG, (131) I-Na, and (201) Tl in diagnosis of recurrent or metastatic thyroid carcinoma. / / J Nucl Med - 2001 - Vol. 42. - P. 414-419.
Petrich T., Borner AR, Otto D., et al. Influence of rhTSH on [(18) F] fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. / / Eur J Nucl Med - 2002 - Vol. 29. - P. 641-647.
Van Tol KM, Jager PL, Piers DA, et al. Better yield of 18Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma during thyrotropin stimulation. / / Thyroid - 2002 - Vol. 12. - P. 381-387.
Tisell LE, Ahlman H., Wangberg B., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in medullary thyroid carcinoma. / / Br J Surg - 1997 - Vol. 84. - P. 543-547.
Adams S., Baum RP, Hertel A., et al. Comparison of metabolic and receptor imaging in recurrent medullary thyroid carcinoma with histopathological findings. / / Eur J Nucl Med - 1998 - Vol. 25. - P. 1277 - 1283.
Postema P., De Herder W., Reubi JC, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in nonmedullary thyroid cancer. / / Digestion - 1996 - Vol. 1 (Suppl.). - P. 36-37.
Gulec SA, Serafini AN, Sridhar KS, et al. Somatostatin receptor exdivssion in Hurthle cell cancer of the thyroid. / / J Nucl Med - 1998 - Vol. 39. - P. 243-245.
Haslinghuis LM, Krenning EP, de Herder WW, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. / / J Endocrinol Invest - 2001 - Vol. 24. - P. 415-422.
Waldherr C., Pless M., Maecke HR, et al. The clinical value of [90YDOTA] - D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTA) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. / / Ann Oncol - 2001 - Vol. 12. - P. 941 - 945.
Paganelli G., Zoboli S., Cremonesi M., et al. Receptormediated radiotherapy with 90Y-DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide. / / Eur J Nucl Med - 2001 - Vol. 28. - P. 426-434.
Valkema R., Jamar F., Bakker WH, et al. Safety and efficacy of [Y-90-DOTA, Tyr (3)] - octreotide (Y-90-SMT487; OctreoTher) peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Preliminary results of a phase-1 study. / / Eur J Nucl Med - 2001 - Vol. 28. - P. 1025.
Kwekkeboom DJ, Kam BL, Bakker WH, et al. Treatment with 177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate in patients with somatostatin receptor positive tumors. / / J Nucl Med - 2002 - Vol. 43. - 34P.
Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kooij PP, et al. [177Lu-DOTA0Tyr3] octreotate: comparison with [111In-DTPA0] octreotide in patients. / / Eur J Nucl Med - 2001 - Vol. 28. - P. 1319-1325.
Ain KB, Taylor KD, Tofiq S., Venkataraman G. Somatostatin receptor subtype exdivssion in human thyroid and thyroid carcinoma cell lines. / / J Clin Endocrinol Metab - 1997 - Vol. 82. - P. 1857-1862.
Reubi JC, Waser B. Unexpected high incidence of cholecystokinin-B/gastrin receptors in human medullary thyroid carcinomas. / / Int J Cancer - 1996 - Vol. 67 - P. 644-647.
Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kooij P., et al. Cholecystokinin receptor imaging using an octapeptide DTPA-CCK analogue in patients with medullary thyroid carcinoma. / / Eur J Nucl Med - 2000 - Vol. 27. - P. 1312-1317.
Behr TM, Bйhй MP. Cholecystokinin-B/Gastrin receptor-targeting peptides for staging and therapy of medullary thyroid cancer and other cholecystokinin-B receptor-exdivssing malignancies. / / Sem Nucl Med - 2002 - Vol. 32. - P. 97-109.