1.7.Алгоритм антибактеріальної терапії сепсису
Антибактеріальні засоби є важливим компонентом комплексної терапії сепсису. Мікробіологічна діагностика сепсису є визначною у виборі адекватних режимів антибактеріальної терапії [43].
Режими емпіричної антибактерійної терапії сепсису.
Рекомендації для вибору емпіричного режиму терапії сепсису повинні базуватися на основі наступних основних факторів:
спектр збудників в залежності від локалізації первинного вогнища;
рівень резистентності нозокоміальних збудників за даними мікробіологічного моніторингу;
умови виникнення сепсису – позашпитальний, або нозокоміальний;
важкість інфекції, оцінена за наявністю поліорганної недостатності.
При емпіричному підході, уже на першому етапі призначають антибіотики з широким спектром активності, інколи в комбінації, враховуючи перелік потенційних збудників з різною чутливістю. При локалізації первинного вогнища в черевній порожнині і ротоглотці, припускають участь в інфекційному процесі анаеробних мікроорганізмів. Існує певний зв’язок між локалізацією вогнища інфекції і характером мікробіоти, що є пусковим механізмом інфекційного процесу. Важливе значення, що визначає етіологію сепсису, має факт участі в септичному процесі кишківника. Порушення мікроциркуляції веде до патологічної проникненості слизової оболонки, що супроводжується транслокацією бактерій і їх ендотоксинів в портальну систему а потім в загальну систему циркуляції крові [32].
Збільшення тривалості життя осіб, які перенесли критичні стани, популярність схем комбінованої антибіотикотерапії і нові препарати широкого спектру обумовили появу в останні роки таких мікроорганізмів, як Enterococcusfaecium, Stenotrophomonasmaltophilia, Flavobacteriumspp. У відділеннях трансплантології і онкології не є виключенням сепсис, спричинений грибами (переважно Candidaspp.).
Раціональний вибір режиму антибактеріальної терапії сепсису визначається не тільки локалізацією джерела (вогнища) інфекцій, але і умовами виникнення інфекції (позашпитальна, або нозокоміальна), якщо є причини припустити позашпитальний характер інфекції, то препаратами вибору можуть бути цефалоспорини III покоління (цефотаксин, цефтриаксон), або фторхінолони. Серед останніх перевагу мають препарати нового покоління (левофлоксацин, моксифлоксацин), які володіють більш високою активністю проти грампозитивних бактерій. Допустиме також використання цефалоспоринів II покоління, або захищених амінопеніцилінів в комбінації з аміноглікозидами. Враховуючи високу ймовірність абтомінальних джерел інфекції цефалоспорини і левофлоксацин доцільно комбінувати з метронідазолом [36].
При виборі адекватного режиму терапії нозокоміального сепсису необхідно планувати не тільки обсяг всіх потенційних збудників але і можливість участі в інфекційному процесі полірезистентних шпитальних штамів мікроорганізмів. Необхідно враховувати широке розповсюдження в медичних закладах (особливо багатопрофільних стаціонарах швидкої допомоги, відділеннях реанімації і інтенсивної терапії) метицилінорезистентних стафілококів, деяких ентеробактерій (Klebsiellaspp., E.coli) – продуцентів бета-лактамаз розширеного спектру (що супроводжується зниженням ефективності цефалоспоринів і часто аміноглікозидів і фторхінолонів), синєгнійної палички, стійкої до гентаміцину, ципрофлоксацину, інгібітор-захищеним пеніциліном. В наш час найбільш оптимальним режимом емпіриної терапії важкого нозокоміального сепсису є карбапенеми (іміпенем, меропенем) як препарати, які володіють найбільш широким спектром активності і до яких відмічається найменший рівень резистентності серед нозокоміальних штамів грамнегативних бактерій. В деяких випадках альтернативою карбапенемів є цефепім, захищені антипсевдомонадні бета-лактамази і ципрофлоксацин в адекватних дозах [37,38].
Планування етіотропної терапії сепсису.
При виділенні із крові етіологічно важливого мікроорганізму, з’являється можливість проведення етіотропної терапії з врахуванням чутливості, що значно підвищує процент успіху лікування.
В наш час в етіологічній структурі шпитального сепсису важлива роль належить стафілококам. При плануванні антибіотикотерапії стафілококового сепсису необхідно враховувати широке розповсюдження в стаціонарах метицилінрезистентних стафілококів, особливо серед коагулазо-негативних стафілококів [23, 33].
У випадку сепсису, визваного метицилінчутливим S.aureus, препаратом вибору є оксацилін. При виділенні метицилінрезистентних штамів золотистого стафілококу, а також коагулазонегативних стафілококів (які характеризуються меншою чутливістю до оксациліну) найбільш надійним режимом терапії є ванкоміцин, або лінезолід. Альтернативою цим антибіотикам є ріфампіцин, до якого зберігаються в наш час високий рівень чутливості метицилінрезистентних стафілококів, однак слід враховувати можливість швидкого формування до нього стійкості при застосуванні препарату в режимі монотерапії. В зв’язку з цим оптимальним є комбінація ріфампіцина з ко-тримоксазолом, або ципролоксацином (з врахуванням чутливості). Ще один препарат, до якого зберігається добра чутливість метицилінрезистентних стафілококів, є фузідієва кислота, однак клінічні дані, щодо застосування цього препарату при сепсисі є обмежені. При катетерному сепсисі викликаному коагулазонегативними стафілококами, антибактеріальну терапію можна проводити без видалення катетера, при видаленні золотистого стафілокока заміна катетера є обов’язковою.
Серед грамнегативних бактерій в етіології шпитального сепсису переважають ентеробактерії (Enterobacteriaceae). Складні ситуації виникають при виділенні штамів ентеробактерій, які характеризуються множинною резистентністю, частота таких штамів в стаціонарі в останні роки підвищилася.
Основним механізмом резистентності Klebsiellapneumonia (рідше E.coli) до бета-лактамів є продукування бета-лакткмаз розширеного спектру (БЛРС), які гідролізують не захищені пеніциліни, цефалоспорини I-III покоління і частково IV покоління. Клінічно важливим є документований факт зниження клінічної ефективності фторхінолонів і аміноглікозидів при виділенні штамів-продуцентів БЛРС. Найбільш надійним режимом терапії сепсису, спричинений Klebsiellaspp., на даний час необхідно визнати призначення карбапенемів на ранньому етапі лікування [45].
Другим важливим механізмом резистентності грамнегативних бактерій є індуцибельна гіперпродукція хромосомних бета-лактамаз класу С, які гідролізують захищені пеніциліни і цефалоспорини I-III покоління. Даний механізм резистентності характерний для Enterobacterspp., Citrobacterfreundii, Serratiamarcescens, P.vulgaris, P.rettgeri. По відношенню до цих мікроорганізмів надійну активність зберігають цефепім і карбапенеми.
Великі труднощі виникають при проведенні антибактеріальної терапії сепсису, визваного неферментуючими мікроорганізмами – Acinetobacterspp., Pseudomonasspp. Вони характеризуються множинними механізмами резистентності до антибактеріальних заходів різних класів і швидким формуванням стійкості в процесі терапії. Найбільш надійним препаратом у випадку виділення Acinetobacterspp., є карбапенеми і цефоперазон /сульбактам. Чутливість цього мікроорганізму до цефепіму і ципрофлоксацину, погано піддається прогнозам, до других бета-лактанних антибіотиків переважно спостерігається стійкість.
Загальноприйнятим стартовим режимом терапії псевдомонадної інфекції є цефтазидим в сполученні з амікацином. Дані рекомендації обумовлені на збереження достатнього рівня чутливості Pseudomonasaeruginosaдо цефтазидиму в більшості медичних закладів. Найбільш високий рівень чутливості Pseudomonasaeruginosaзберігається до меропенему і цефіпіму, які необхідно розглядати в якості альтернативних засобів, а при тяжкому сепсисі – в якості засобів 1-го порядку. В той же час насторожують окремі повідомлення про збільшення в останні 2-3 роки резистентності Pseudomonasaeruginosaдо іміпенему, ципрофлоксацину, інгібітор-захищеним бета-лактамам [37].
Грибковий сепсис відноситься до найбільш важких форм захворювання з високим рівнем смертності (50% і вище). На жаль, наші можливості адекватної терапії грибкового сепсису обмежені на даний час двома препаратами – амфотерицином В і флуканазолом.
1.8. Антибактеріальна терапія бактеріємічних інфекцій
Раціональне застосування антибіотиків у лікуванні шпитальних та позашпитальних бактеріємічних інфекцій потребує урахування багатьох чинників, пов’язаних як з пацієнтом та збудником інфекції, так із соціальними аспектами. Незважаючи на значні успіхи клінічної мікробіології, етіотропна терапія, принаймні на початковому етапі, залишається емпіричною. Кінцевий вибір антибіотиків визначається мікробіологічними, фармакокінетичними та токсичними властивостями антимікробного засобу. Режими дозування, спосіб введення препарату та тривалість лікування залежать від локалізації, типу і тяжкості інфекційного процесу та терапевтичної ефективності [2].
Як відомо, основу сучасної хіміотерапії складають бета-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми та монобактами), які мають бактерицидний ефект завдяки порушенню утворення клітинної стінки. За кількістю наявних препаратів це найбільш численна група серед усіх антибактеріальних засобів. Основою класифікації сучасних бета-лактамів є їх хімічна структура (табл. 3).
Спектр антимікробної дії пеніциліназостабільних пеніцилінів подібний до природних пеніцилінів, хоча дещо поступається їм в антимікробній активності. Єдиною їх перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз, у зв'язку з чим ці напівсинтетичні пеніциліни є препаратами вибору при лікуванні доведеної або передбачуваної стафілококової інфекції (шкіри і м’яких тканин, кісток і суглобів, при ендокардиті та абсцесі мозку). На сьогодні метицилін не рекомендований до використання в клінічній практиці, оскільки у 2–10 % хворих викликає інтерстиціальний нефрит. Оксацилін, не поступаючись в антимікробній активності метициліну, краще переноситься, але при внутрішньому застосуванні відмічається невисока його концентрація в крові, через що препарат слід призначати парентерально, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін, або доксацилін [4].
Таблиця 3
Класифікація сучасних бета-лактамних антибіотиків.
| I. ПЕНІЦИЛІНИ 1. Природні: бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін 2. Напівсинтетичні | ||||
| Пеніциліназостабільні: метицилін оксацилін | Амінопеніциліни: ампіцилін амоксицилін | Карбоксипеніциліни: карбеніцилін тикарцилін | Уреїдопеніциліни: азлоцилін мезлоцилін піперацилін | |
| II. ЦЕФАЛОСПОРИНИ | ||||
| I. Покоління | II. Покоління | III. Покоління | IV. Покоління | |
| цефалотин цефалоридин цефазолін | цефуроксим цефамандол цефокситин цефотетан цефметазол | цефатоксим цефтріаксон цефодизим цефтизоксим цефпірамід цефтазидим моксалактам | цефпіром цефипим | |
| III. КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ | IV.КАРБОПЕНЕМИ | V.МОНОБАКТАМИ | ||
| ампіцилін-сульбактам амоксицилін-клавуланат | іміпенем меропенем | азтреонам | ||
Однією з найбільш поширених груп пеніцилінів у нашій країни залишаються амінопеніциліни. Ампіцилін і амоксицилін характеризуються однаковим спектром антимікробної активності. При цьому ампіцилін існує у формах для парентерального і перорального застосування, амоксицилін вводиться лише внутрішньо. Амінопеніциліни недоцільно призначати при лікуванні хронічних або госпітальних інфекцій дихальних та сечовивідних шляхів, оскільки в цьому випадку спостерігається збільшення частоти стійких до цих препаратів штамів бактерій. У таких ситуаціях доцільніше використовувати комбіновані препарати амінопеніцилінів з інгібіторами бета-лактамаз — амоксиклав, ампіцилін+сульбактам [1,10].
Антисиньогнійні пеніциліни. Залежно від хімічної структури виділяють карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін) і уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін). Антимікробна активність карбоксипеніцилінів і уреїдопеніцилінів однакова, за винятком Кlebsiellaspp. Ці пеніциліни активні щодо P. аeruginosa.
Показом для їх призначення є тяжкі госпітальні інфекції різноманітної локалізації (дихальних, сечовивідних шляхів, інтраабдомінальні, гінекологічні), викликані чутливими мікроорганізмами. Найбільш часто ці препарати в комбінації з аміноглікозидами та фторхінолонами призначаються при лікуванні інфекцій, викликаних P. aeruginosa, а також при підозрі на синьогнійну інфекцію і при змішаній аеробно-анаеробній інфекції. Антисиньогнійні пеніциліни не слід призначати у вигляді монотерапії через можливий швидкий розвиток стійких штамів. При введенні їх не можна змішувати в розчині з аміноглікозидами.
За частотою застосування цефалоспорини посідають одне з перших місць серед усіх антимікробних препаратів. Популярність цих антибіотиків пояснюється такими чинниками: широким спектром антимікробної дії (за винятком ентерококів, хламідій та мікоплазм); бактерицидним механізмом дії; стійкістю до бета-лактамаз стафілококів у препаратів I та II поколінь і грам(–) бактерій у препаратів III та IV поколінь; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних проявів; простотою і зручністю дозування [1].
Класифікація цефалоспоринів заснована на їхньому спектрі антимікробної активності. В клінічній практиці найбільш часто застосовуються цефалоспорини I, II та III поколінь, а в останнє десятиріччя з’явилися препарати цефалоспоринів IV покоління (табл. 1). Цефалоспорини I покоління активні переважно щодо грам(+) коків (стафілококи, стрептококи, пневмококи). Препарати руйнуються бета-лактамазами грам(–) бактерій, але стабільні до бета-лактамаз, що продукуються стафілококами. Ось чому застосування цефалоспоринів I покоління у клініці виправдане при доведеній, або ймовірній стафілококовій інфекції (шкіри та м’яких тканин, кісток і суглобів, мастит, сепсис та ендокардит). У цьому випадку вони є альтернативними засобами пеніциліназостійким пеніцилінам (оксацилін тощо). При лікуванні госпітальних інфекцій (сечовивідних шляхів, при сепсисі та пневмонії) цефалоспорини I покоління доцільно застосовувати лише у комбінації з іншими антибактеріальними препаратами, активними щодо грам(–) мікроорганізмів (аміноглікозиди, фторхінолони). [19]
Цефалоспорини II покоління мають підвищену активністю щодо грам(–) бактерій і ширший спектр дії у порівнянні з засобами I покоління. Препарати стійкі до бета-лактамаз, що продукуються H. Influenzae, E. coli, P. mirabilis. По дії на грам(+) коки вони подібні до цефалоспоринів I покоління. Деякі препарати (цефокситин, цефметазол і цефотетан) активні щодо анаеробних бактерій, у тому числі B. fragilis. До цієї групи входять препарати як для парентерального застосування (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол), так і для прийому per os (цефуроксим, аксетил, цефаклор) [20]
Цефалоспорини ІІ покоління широко застосовуються в клінічній практиці для лікування інфекцій різної локалізації (позагоспітальних — монотерапією, госпітальних — як правило, у комбінації з аміноглікозидами). Цефалоспорини ІІ покоління (цефуроксим і цефамандол) застосовуються у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами для емпіричної терапії госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису.
Цефалоспорини ІІІ покоління мають вищу активність invitro щодо грам(–) бактерій (родина Enterobacteriaceae, H. influenzae, N. meningitidis), ніж цефалоспорини ІІ покоління. Крім того, деякі препарати цієї групи активні щодо синьогнійної палички; за силою дії на P. аeruginosa вони розміщуються у такій послідовності:
цефтазидим > цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим.
На відміну від більш ранніх цефалоспоринів, препарати ІІІ покоління проникають через гематоцефалічний бар’єр і як альтернативні засоби можуть використовуватися для лікування інфекцій центральної нервової системи, викликаних грам(–) бактеріями. Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування різноманітних тяжких інфекцій, головним чином госпітальних, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, в тому числі — полірезистентними (пневмонія, пієлонефрит, остеомієліт, інфекція черевної порожнини і малого тазу, ранева й опікова інфекція, сепсис). Виявлена ефективність деяких препаратів цієї групи (цефтазидим, цефтриаксон) у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз, зокрема при монотерапії.
Цефалоспорини IV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грам(–) бактерій, у тому числі P. аeruginosa, і подібною до цефалоспоринів І, ІІ покоління активністю щодо метицилінчутливих стафілококів. Препарати цієї групи з’явились у клінічній практиці нещодавно, їх місце в лікуванні бактеріальних інфекцій потребує уточнення. Основна галузь застосування — тяжкі госпітальні інфекції, викликані полірезистентними штамами бактерій. У контрольованих клінічних дослідженнях показана ефективність цефпірому і цефіпіму при емпіричній монотерапії тяжких госпітальних інфекцій: пневмонії, сепсису, ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, перитоніту, а також інфекцій у хворих в реанімації, при агранулоцитозі [2,14].
Комбіновані препарати, які містять бета-лактами та інгібітори бета-лактамаз. Найґрунтовніше вивчені і широко використовуються комбіновані препарати амінопеніцилінів і інгібіторів бета-лактамаз (ко-амоксиклав, ампіцилін/сульбактам).
Ампіцилін/сульбактам добре вивчений при змішаній аеробно-анаеробній інфекції (інтроабдомінальна, гінекологічна, ранева, остеомієліт, сепсис), а також при менінгіті, викликаному продукуючими бета-лактомазу штамами. Показана ефективність ампіцилін/сульбактаму для профілактики хірургічних інфекцій, особливо при операціях на кишечнику та органах малого тазу.
Карбапенеми. Першим препаратом цієї групи є імепенем, який з’явився в клініці у 1986 році. Карбапенеми мають найширший спектр антимікробної дії серед усіх антибактеріальних препаратів. Вони високоактивні щодо більшості грам(–) бактерій, анаеробів, деяких грам(+) коків (стрептококи, пневмококи), актиноміцетів і проявляють помірну активність щодо стафілококів і ентерококів. Меропенем активніший за імепенем щодо грам(–) Enterobacteriaceae і P. aeruginosa та поступається імепенему по дії на грам(+) коки [16].
Карбапенеми є антибіотиками резерву і призначаються для лікування тяжких госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису. Ефективні при лікуванні інфекцій у реанімації і у хворих з агранулоцитозом. При загрозливих для життя інфекціях невідомої етіології карбапенеми можуть призначатися як засоби І ряду емпіричної монотерапії[14].
Антибіотики тетрациклінового ряду — природний тетрациклін та напівсинтетичний доксициклін — залишаются досить уживаними в України, хоча їх значення поступово знижується внаслідок поширення резистентності мікроорганізмів. В останніх дослідженнях доведена властивість тетрациклінів зменшувати вираженість місцевої запальної реакції. Доксициклін, у порівнянні з тетрацикліном, має більшу біодоступність при внутрішньому застосуванні (яка, до речі, знижується при одночасному вживанні препаратів заліза), більш тривалий період напіввиведення (тому призначається 1–2 рази на добу) та краще переноситься [10, 14].
Аміноглікозиди – бактерицидні антибіотики, дія яких пов’язана з пригніченням синтезу внутришньоклітинного білка рибосомами бактерій. Ця група антибактеріальних препаратів активна переважно щодо аеробної грам(–) флори сімейства Enterobacteriaceae, причому до амікацину можуть бути чутливими багато штамів стафілококів, стійких до аміноглікозидів інших генерацій. Як правило, анаероби резистентні. Стрептоміцин та канаміцин активні щодо мікобактерій туберкульозу, а гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин та амікацин — щодо Pseudomonasaeruginosa.(табл.4)
Таблиця 4
Класифікація аміноглікозидів
| I ГЕНЕРАЦІЯ | II ГЕНЕРАЦІЯ | III ГЕНЕРАЦІЯ |
| Стрептоміцин Неоміцин Паромоміцин Канаміцин | Гентаміцин Тобраміцин Сизаміцин Нетилміцин | Амікацин |
Антибіотики цієї групи практично не всмоктуються у ШКТ, однак за умов запальних захворювань травного тракту ймовірність абсорбції збільшується. Призначаючи аміноглікозиди, слід пам’ятати, що вони погано проникають у бронхо-легеневий секрет, ліквор, жовч та виводяться нирками, не метаболізуючись. Тому при нирковій недостатності можлива кумуляція препаратів, що потребує корекції доз.
Сумно відомими є тяжкі побічні ефекти аміноглікозидів — нефро- та ототоксичність, що частіше зустрічаються у дітей, осіб похилого віку та при вихідному порушенні функції нирок та слуху. Найбільш популярним серед аміноглікозидів і тепер залишається гентаміцин, однак за останні 7 років його активність щодо грам(–) бактерій знизилася удвічі. Особливо це стосується захворювань сечостатевої системи. Взагалі ж, аміноглікозиди застосовуються при різноманітних інфекціях, у тому числі нозокоміальних, спричинених аеробною грам(–) мікробіотою; а при підозрі на змішану етіологію — у поєднанні з b-лактамами та антианаеробними препаратами (метронідазолом, лінкозамідами). Гентаміцин доцільно використовувати також при бактеріальному ендокардиті (у комбінації з пеніциліном або ампіциліном). У всіх випадках розрахунок дози має проводитися з урахуванням маси тіла та віку пацієнта, функції нирок, локалізації та тяжкості інфекції [2].
Останнім часом все більшої популярності набувають антибіотики макролідного ряду. Така тенденція має кілька пояснень. Тривалий період найбільш уживаним у нашій країні залишався еритроміцин, який і був прототипом усіх природних та напівсинтетичних антибіотиків цього класу. Однак поява значної кількості еритроміцинрезистентних штамів пневмокока та необхідність внутрішньовенного введення препарату викликає зараз негативні нарікання на його адресу. Проте збільшення в останні роки етіологічної ролі внутрішньоклітинних патогенів, зростання їх резистентності до пеніцилінів та цефалоспоринів знов вивело препарати макролідного ряду на перші позиції, і зараз спостерігається відродження цієї групи у лікуванні інфекційно-запальних захворювань.
Макроліди поділяються на природні (першої генерації) — еритроміцин та напівсинтетичні (другої генерації) — кларитроміцин, спіроміцин, диритроміцин, азітроміцин, рокситроміцин, мідекаміцин тощо. Поряд із відомими макролідами (еритроміцин, олеандоміцин) усе більшої ролі набувають макроліди нової генерації, що в останні роки складають ефективну альтернативу пеніцилінам та цефалоспоринам. Особливістю фармакокінетики цієї групи антибіотиків є здатність накопичуватись у тканинах (зокрема, паренхімі легень, слизовій бронхів тощо), трахеобронхіальному секреті. При цьому створюються високі концентрації препаратів в альвеолярних макрофагах та нейтрофілах. Майже всі нові макроліди характеризуються низьким рівнем накопичення у кров’яному руслі. Винятком є лише рокситроміцин, що робить його препаратом вибору при лікуванні захворювань легень, які супроводжуються бактеріємією [4, 14].
Інша велика группа антибіотиків, що на сьогодні стрімко виходить на провідні позиції, препарати фторхінолонового ряду. Фторхінолони — високоактивні синтетичні хіміотерапевтичні засоби широкого спектра дії, представлні в (табл.5).
Таблиця 5
Класифікація фторхінолонів
| I Покоління | II Покоління | III Покоління | IV Покоління |
| Налідіксова кислота Піпемідова кислота Оксалінієва кислота | Ципрофлоксацин Офлоксацин Норфлоксацин Пефлоксацин Флероксацин | Левофлоксацин Спарфлоксацин | Моксифлоксацин |
Хінолони поділяють на 4 генерації: нефторовані (І покоління) та фторхінолони (ІІ–IV покоління), основні представники яких представлені у таблиці 3. Які ж саме властивості фторхінолонів дозволили їм надійно увійти до складу найбільш розповсюджених антибактеріальних засобів? По-перше, це унікальний серед антимікробних препаратів механізм дії — інгібування фермента бактеріальної клітини ДНК-гідрази та високий ступінь бактерицидної активності. По-друге, це широкий спектр антимікробної дії, який включає грам(–) та грам(+) аеробні бактерії (окремі препарати активні також щодо анаеробів). Дуже важливим є факт невисокої частоти розвитку резистентності до фторхінолонів. Характерними для їх дії є позитивні особливості фармакокінетики (висока біодоступність, відмінне тканинне проникнення, пролонгована дія у більшості представників класу), відносно низька токсичність, добра переносимість та висока ефективність. У багатьох клінічних контрольованих дослідженнях була показана висока ефективність цієї групи антибіотиків при інфекціях як госпітального, так і поза лікарняного походження. Проте, препарати ІІ покоління доцільно застосовувати переважно при госпітальних інфекціях.
На сьогодні найбільш дослідженими препаратами є ципрофлоксацин та офлоксацин, що застосовуються у клінічній практиці з 80-х років. Ципрофлоксацин діє на переважну більшість грам(–) та окремі грам(+) мікроорганізми. Серед грам(+) мікробіоти найбільш чутливі до нього стафілококи (крім метицилінрезистентних S. aureus). Він має досить високу активність щодо P. aeruginosa, подібну до найактивніших щодо цього мікроорганізму препаратів — цефтазидіму та меропенему. Наявність у ципрофлоксацида, а також офлоксацину та пефлоксацину двох лікарських форм дозволяє проводити “ступінчасту” терапію.
Препарати ІІІ та IV поколінь фторхінолонів характеризуються більш високою активністю щодо грам(+) мікроорганізмів. Окремі фторхінолони ІІІ та IV поколінь (тровафлоксацин, моксифлоксацин та клінафлоксацин), маючи широкий спектр дії, впливають також на анаеробну мікробіоту та метицилінрезистентні стафілококи. Враховуючи це, зазначені препарати у перспективі можуть стати засобами вибору для емпіричної терапії найбільш тяжких інфекцій — позашпитальної пневмонії з тяжким перебігом, сепсису, змішаних аеробно-анаеробних інтраабдомінальних та раневих інфекцій, а також інфекцій у хворих із лихоманкою та нейтропенією [22].
Серед останніх найбільше занепокоєння викликають штами окремих ентеробактерій, зокрема Klebsiellaspp., Escherichiacoli, Enterobacterspp., Proteusvulgaris, які продукують плазмідні бета-лактамази розширеного спектра (ESBL). Штами-продуценти ESBL не чутливі до цефалоспоринів ІІ, ІІІ, а іноді і IV покоління, а також стійкі до антипсевдомонадних пеніцилінів, аміноглікозидів, фторхінолонів. Найнадійнішим режимом терапії в даному випадку є карбапенеми — іміпенем та меропенем. Ці препарати добре зарекомендували себе у багаторічній практиці, однак їх недоліком є короткий період напіввиведення, що збільшує кратність застосування.
Перспективною розробкою останніх років вважається новий карбапенемовий антибіотик ертапенем, спектр активності якого відповідає іміпенему, та водночас препарат має тривалий період напівиведення і може призначатись один раз на добу. Надії у лікуванні позагоспітальних інфекцій, викликаних мультирезистентними штамами грам(–) бактерій, пов’язують також із впровадженням у клінічну практику нового інгібіторзахищеного цефалоспорину — комбінованого препарату сульперазону, що містить антипсевдомонадний цефалоспорин ІІІ покоління цефоперазон та інгібітор бета-лактамаз сульбактам у співвідношенні 1:1 (1 г цефоперазону + 1 г сульбактаму). Клінічна значущість такої комбінації полягає у розширенні спектра активності цефоперазону проти штамів Enterobacteriacea, які продукують ESBL, тому що сульбактам інактивує ці ферменти [1].
Інша важлива проблема інфекцій у стаціонарі пов’язана зі збільшенням частоти стафілококових збудників і перш за все — резистентних до метициліну (оксациліну). В цьому випадку неефективними виявляються багато груп антибіотиків. Найбільш надійним препаратом до цього часу вважався глікопептидний антибіотик ванкоміцин. Проте проблеми токсичності цього препарату та незручності застосування стимулювали пошук нових сполук. На даний час на стадіях клінічного вивчення перебуває багато антибактріальних засобів різних класів, які мають активність проти метицилінстійких стафілококів. Однак в останні два роки реально доступним у клінічній практиці став тільки один препарат — лінезолід. У найближчій перспективі слід очікувати появу ще одного антибіотика цього класу — еперезоліду, а також представника іншої групи антистафілококових засобів — даптоміцину.
Отже, сучасний арсенал антибіотиків постійно поповнюється новими, ефективними та відносно безпечними представниками та навіть класами препаратів. Найбільш відчутний прогрес у створенні нових антибіотиків спостерігався на початку 80-х років, коли у клініці з’явилися цефалоспорини ІІІ покоління, фторхінолони, інгібіторзахищені пеніциліни, трохи пізніше — напівсинтетичні макроліди. Друга хвиля відкриттів у світі антибіотиків намітилася у середині 90-х, коли чітко сформувалася неухильна тенденції до зростання резистентності основних збудників госпітальної та позалікарняної інфекції, а також збільшення в етіологічній структурі грам(–) бактерій із множинною стійкістю до антибактеріальних засобів [2, 10].
1 2 3 4