ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
У лекції розглянуто питання проведення ентерального харчування у пацієнтів, що перебувають у відділен-
ні інтенсивної терапії. Показано роль нутрієнтів, що поступають ентеральним шляхом, у лікуванні критич-
них станів та механізми їх розвитку при порушеному надходженні харчових речовин. Автор наводить влас-
ний досвід застосування харчової суміші «Фрезубін» у пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.
A.N.Kolesnikov, V.N.Stasuk. Fluid nutritive composite «Fresubin» at enteral feeding of patients in intensive
care units. Donetsk, Makeyevka, Ukraine.
Key words: intensive care unit, enteral nutrition.
In the lecture the management of enteral feeding of patients in intensive care units is described. Role of nutrients
entering by enteral path in treatment of critical states and mechanisms of its development in case of insufficient enter-
al nutrition is given. Authors demonstrate their experience of use of nutritional composite “Fresubin” in the treatment
of patients at ICU.
Надійшла до редакції 16.01.2011 р.
© Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва, 2011
УДК 615.211: 615.099.083
Місцеві анестетики: механізм дії, токсичні реакції
та їх профілактика
Ю.Л.Кучин, М.М.Пилипенко, Ю.І.Налапко, Р.Крегг
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра анестезіології та інтенсивної терапії (завідувач — професор Ф.С.Глумчер), Національна медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика, кафедра анестезіології та інтенсивної терапії (завідувач — професор І.П.Шлапак),
ДЗ «Луганський державний медичний університет», кафедра анестезіології, інтенсивної терапії та екстреної медичної допомоги (завідувач — доцент Ю.І.Налапко), Університетський коледж
Лондона, центр анестезії, інтенсивної терапії та лікування болю (керівник — професор М.Майтен)
Київ, Луганськ, Україна, Лондон, Велика Британія
Токсичність місцевих анестетиків залишається проблемним питанням анестезіології. В оглядовій статті представлені сучасні погляди на механізм дії та розвиток токсичності місцевих анестетиків, особливості серцево-легеневої реанімації при зупинці серця, асоційованій з інтоксикацією місцевими анестетиками, та методи профілактики цього ускладнення.
Ключові слова:місцеві анестетики, токсичність, лікування, профілактика.
Вступ
Сучасний рівень медицини характеризуєть- ся не тільки впровадженням нових фармако- логічних та інструментальних технологій, а й безумовною вимогою забезпечення безпеки па- цієнта і персоналу при їх повсякденному засто- суванні. Очевидно, що складна апаратура та по- тужні ліки, що з’являються в операційній чи у відділенні інтенсивної терапії, вимагають пос- тійного удосконалення знань лікарів про мож- ливі негативні наслідки їх використання. У той же час, як свідчить практика, навіть для досвід- чених лікарів, що багато років працюють у вели- ких клініках, характерне «притуплення» уваги до технологій, які існують багато років і на пер- ший погляд вважаються простими та засвоєни- ми. Наприклад, саме анестезіологи зі стажем ро- боти понад 15 років найбільш часто допускають помилки при проведенні гемотрансфузій, а най- нижчий показник володіння основами серцево- легеневої та церебральної реанімації відповідно до сучасних рекомендацій спостерігається серед лікарів вищої кваліфікаційної категорії [1].
Отже, постійної уваги потребують не тіль- ки нові препарати та методи лікування, а й ті, що застосовуються багато років, але мають ви- сокий ризик розвитку небажаних реакцій та ус- кладнень.
ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
Місцеві анестетики можна з повним правом віднести до препаратів, які застосовуються ши- роко не тільки в анестезіології, а й в офтальмо- логії, ЛОР-практиці, лікуванні хронічного та онкологічного болю тощо. При усіляких пози- тивних сторонах даного класу препаратів вони мають потенційні загрози, і на першому місці серед них — токсичні реакції. Синтез сучасних представників місцевих анестетиків йде саме за напрямом зниження токсичного впливу на серцево-судинну, центральну нервову систе- ми, але повністю уникнути цих загроз поки що не вдається.
Метою роботи було узагальнення даних про сучасні погляди на механізм дії місцевих анес- тетиків, їх можливі токсичні реакції та методи
їх профілактики і лікування.
Історичні етапи появи місцевих
анестетиків у клінічній практиці
У 1855 р. Friedrich Gаedike виділив з листя південноамериканської рослини коки діючу речовину, яку назвав Erythroxylon [2]. Подаль- ші спроби виділити чисту речовину належать
Albert Niemann, який у 1859 р. виділив алка- лоїд, названий ним «кокаїн» — речовину, що знаходиться всередині рослини коки. Перший синтез кокаїну, який відбувся в 1898 р., нале- жить Richard Willstдtter. Вже A.Niemann акцен- тував увагу на специфічному онімінні язика після контакту з кокаїном, описуючи цю влас- тивість у своїй дисертації.
Більш глибокі клінічні особливості кокаї- ну продемонстрував наш співвітчизник Василь
(Базель) Костянтинович Анреп під час свого стажування в Німеччині. У 1879 р. він опублі- кував результати експериментально-клінічно- го дослідження кокаїну. Саме він уперше ви- явив залежність глибини анестезії, системних ускладнень (гіпертензія, збудження, судоми, пригнічення дихання та серцевий колапс) від застосованої дози. Були встановлені летальні дози для різних видів тварин, індивідуальність клінічного ефекту при однакових дозах та про- демонстрована етапність настання клінічних ефектів. Крім того, він описав судинозвужуючі властивості кокаїну. У його статті також йдеть- ся про те, що підшкірне введення анестетика таке ж ефективне, як і аплікація на слизові. Та- ким чином, саме В.К.Анреп заложив теоретич- ні основи місцевої анестезії.
Першим, хто систематично використову- вав кокаїн у клінічній практиці, був Carl Koller.
Він широко застосовував місцеву анестезію в офтальмології, про що зробив доповідь на ме- дичному товаристві у Відні в 1884 р. За його ж
ініціативи місцеву анестезію стали застосову- вати і на слизових оболонках інших локаліза- цій, насамперед в отоларингології. У тому ж таки 1884 р. Jellinek застосував кокаїн на ди- хальних шляхах, у 1885 р. William Halsted вико- ристав його для блокади нервових стовбурів, а у 1898-99 рр. його вже вводили перидурально
(James Corning) та субарахноїдально (Heinrich
Quincke, August Bier).
Негативні ефекти від вживання кокаїну на той час уже були відомі, але з розвитком місце- вої анестезії також накопичувалися і дані про побічні дії після локального введення анесте- тиків. Першу статистику смертей від кокаїну описав Falk, більш деталізований аналіз нале- жить Weigand. До цієї статистики увійшли 17 отруєнь при аплікації кокаїну на слизову носа без смертельних наслідків, 12 випадків токсич- ного впливу при аплікації на слизову зіва, з них
2 — смертельні, 11 отруєнь з 1 смертельним — при анестезії гортані та 3 смертельні випад- ки при введенні кокаїну в пряму кишку. Най- менше випадків реєстрували в офтальмології.
Більшість випадків була пов’язана саме з ви- сококонцентрованими розчинами, а не із за- гальною дозою анестетика, що в подальшо- му було детально вивчено в роботах P.Reclus та
C.Schleich.
Механізм дії місцевих
анестетиків
Клітини нейронів мають специфічні на- трієві канали, що мають достатньо складну глі- копротеїдну структуру: вони складаються з аль- фа-субодиниці та двох менших Р-субодиниць, функції останніх до кінця не визначені. Аль- фа-субодиниця складається з чотирьох однако-
Рис. 1. Схематичне зображення натрієвого каналу клітинної
мембрани.
ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
вих доменів, кожен з яких формується з шес- ти вкритих мембранами спіралей (S1-S6). Усі ці
24 циліндричні спіралі розташовані радіально, оточені мембраною і формують центральний канал. Крім того, групуючись між собою, вони утворюють ворота для трансмембранного про- ходження іонів, які регулюються залежно від заряду клітинної мембрани (рис. 1).
Провідність натрієвих каналів залежить від величини потенціалу мембрани. Під час по- тенціалу спокою основні ворота (і сам натріє- вий канал) закриті. Повільна деполяризація викликає відкриття воріт (відкриття каналу), але швидка деполяризація під час генерації по- тенціалу дії знову призводить до закриття кана- лу (його інактивації).
Якщо відкрита достатня кількість натріє- вих каналів, кількість іонів натрію, що вхо- дять до клітини, починає перевищувати кіль- кість іонів калію, що виходять з клітини. Це призводить до деполяризації мембрани ней- рона, що ще більше сприяє відкриттю натріє- вих каналів, у результаті чого відбувається по- дальша й остаточна деполяризація мембрани.
Утворюється швидкий потік натрію всередину клітини до рівноважного Na
+
-потенціалу (біля
+67 мВ). Потім інактивація натрієвих каналів і робота натрій-калієвого насоса (шляхом актив- ного транспорту) призводить до відновлення в клітині втрачених іонів калію та виведення з неї надлишкового натрію.
Місцеві анестетики (МА) проникають усе- редину аксона у вигляді ліпофільних основ.
Усередині нервового волокна МА переходять в іонізовану (протонну) форму і викликають блок натрієвих каналів у результаті з’єднання з рецептором. Отже, четвертинні (повністю іоні- зовані) МА діють усередині нервової клітини, на відміну від неіонізованих з’єднань (як анес- тезин), що розчинюються в мембрані, частково або повністю блокуючи натрієві канали.
Як іонізовані, так і неіонізовані молекули
МА блокують натрієві канали, попереджуючи відкриття воріт (тобто викликаючи інактива- цію каналів). У результаті інактивується так ба- гато натрієвих каналів, що кількість відкритих каналів зменшується нижче певного мінімуму, необхідного для досягнення критичного рівня деполяризації. При цьому потенціал дії не ге- нерується — виникає нервовий блок. При ць- ому даний блок посилюється пропорційно по- силенню нервової стимуляції, що пов’язано з тим, що більша частина молекул МА (в іонізо- ваній формі) входить до натрієвих каналів при
їх відкритті, викликаючи інактивацію більшої кількості цих каналів.
Хімічна структура МА
та їх токсичні ефекти
МА складаються з ліпофільної (частіше — ароматичне кільце) та гідрофільної частин
(частіше — вторинний або третинний амін), з’єднаних ефірним або амідним зв’язком. Звід- си всі МА і поділяються на заміщені аніліди
(аміди) та складні ефіри. До ефірів належать новокаїн та хлорпрокаїн, до амідів — такі су- часні МА, як лідокаїн, мепівакаїн, бупівакаїн, прилокаїн, ропівакаїн тощо.
Ефекти місцевих анестетиків поділяють- ся на місцеві — блокада нервових волокон (у разі блокади нервового стовбура — регіонарна анестезія) та загальні, що виникають унаслідок системної дії при резорбції (або введенні) МА в кров’яне русло. Токсичні ефекти МА визначає
їх системна дія.
Токсичні ефекти МА відомі з моменту їх впровадження в клінічну практику. Частота системних токсичних ефектів на сьогодні знач- но зменшилась у порівнянні з минулими (до
1981 р.) роками. У дослідженнях раннього пе- ріоду середня частота таких ускладнень була
100 на 10000 блокад (1%). Наприклад, у робо- тах Bonica [8] частота токсичних ефектів МА в акушерській практиці сягала 3%. Зменшен- ню частоти системної токсичності слід завдя- чувати профілактичним заходам, що поперед- жають випадкове внутрішньосудинне введення препарату [7], насамперед це стосується епіду- ральної анестезії [34, 41]. Більш сучасні дослід- ження декларують частоту системної токсич- ності від 11 на 10000 [10] до 1,2 на 10000 блокад
[33]. Особливо зменшилась частота систем- ної токсичності МА при виконанні епідураль- ної анестезії. Частота випадків інтоксикації при периферичних блокадах залишається знач- но вищою, оскільки при цьому вводяться біль- ші дози МА. При цьому суттєву роль відіграють фактори, що впливають на зростання плазмо- вої концентрації анестетика після місцевого введення. Такими факторами є ступінь крово- забезпечення місця введення, швидкість ме- таболізму та елімінації продуктів метаболізму, супутні захворювання пацієнта. Наприклад, найвищий рівень абсорбції спостерігається при міжреберній блокаді, нижче — паравертебраль- них блоках, далі йдуть блокади шийного та пле- чового сплетінь. Найменший рівень абсорбції спостерігається при епідуральному та субарах- ноїдальному введенні.
Різна частота токсичних проявів може бути при блокаді одного нервового стовбура різни- ми доступами. Наприклад, при блокаді плечо- вого сплетіння драбинчастим доступом плаз-
ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
мова концентрація лідокаїну в 1,5-2 рази вища в порівнянні з надключичним або підключич- ним доступом [5]. Загальна частота системно- го токсичного прояву при блокаді плечового сплетіння складає в різних дослідженнях від 20 до 7,5 на 10000 блоків [3, 9, 33]. Інтоксикація
МА частіше розвивається при нирковій або пе- чінковій недостатності, ацидозі та у хворих із супутньою ішемічною хворобою серця.
Клініка токсичної дії МА
Клінічно інтоксикація МА проявляється в першу чергу ознаками ураження ЦНС та сер- цево-судинної системи. При цьому токсичні ефекти ЦНС проявляються раніше, ніж кардіо- токсичність (рис. 2).
Про те, що при внутрішньосудинному вве- денні МА можуть викликати судоми, відомо практично від початку їх використання. При цьому судомна доза МА зворотно пропорційна потужності МА. Отже, чим сильнішим є анес- тетик — тим більші ризики розвитку судом при перевищенні безпечної плазмової концентра- ції. Ацидоз та гіперкапнія знижують судомну дозу при незмінній плазмовій концентрації, у той час як при вагітності зменшується не плаз- мова концентрація, що може призвести до су- дом, а введена місцево доза, яка все ж призведе до підвищеної плазмової концентрації.
Серцево-судинні ускладнення від токсично- го впливу МА виникають при їх застосуванні в більших дозах та, відповідно, при вищих концен- траціях МА в крові порівняно з ускладненнями з боку ЦНС. Якщо несприятливі ефекти МА на
ЦНС є скоріше такими, що лякають анестезіо- лога, то ускладнення з боку системи кровообігу значно більш небезпечні для пацієнта.
Не всі МА однаково впливають на серцево- судинну систему. Експериментально виявлено прямий кореляційний зв’язок між потужністю
МА та його кардіотоксичним ефектом: більш потужні анестетики викликають зупинку серця при менших плазмових концентраціях [21].
МА проявляють множинні ефекти стосов- но серцево-судинної системи. По-перше, вони впливають на електрофізіологію серця: мо- лекули МА зв’язуються з натрієвими канала- ми (бупівакаїн це робить швидше і на тривалі- ший період порівняно з лідокаїном), змінюючи
їх функціональну здатність, що одночасно суп- роводжується як анти- (у малих дозах), так і проаритмічним ефектом та пригніченням про- відної системи серця. Водночас, МА мають пря- мий негативний інотропний ефект. Тонус су- дин при низьких плазмових концентраціях МА зростає (вазоконстрикція), а при високих — зменшується (вазодилатація). Розширення су- дин також спостерігається регіонально — у ді- лянках заблокованої симпатичної інервації при плексусних та стовбурових блокадах. У судинах головного мозку (ГМ) ці ефекти також мають місце, що посилює токсичний вплив на ЦНС.
Множинність і тривалість впливу на систему кровообігу, особливо на провідну систему сер- ця, суттєво стають на перешкоді при реаніма- ції, у випадку коли наслідком токсичного впли- ву МА стала зупинка серцевої діяльності.
Загалом вплив на систему кровообігу є пря- мо пропорційним плазмовій концентрації МА.
Він охоплює тонус судин, скоротливість і про- відність міокарда та серцевий ритм. МА здат- ні блокувати не тільки натрієві канали, але й кальцієві канали кардіоміоцитів, знижую- чи потік кальцію, що входить, і скорочуючи
Час
Апное
Циркуляторний колапс / зупинка серця
Кома
Судоми
Фібриляція шлуночків
М’язові фасцикуляції
Шлуночкові аритмії
Сплутаність свідомості
Уширення QT
Порушення зору
Гіпотензія
Порушення мовлення, вербальні розлади
Брадикардія
Гіперакузія, дзвін у вухах
Уширення QRS
Периоральні парестезії
Тимчасова гіпертензія
Почуття легкості
Тахікардія
Симптоми ЦНС
Симтоми серцево-судинної системи
Доза
Рис. 2. Зростання симптомів системної токсичності місцевих анестетиків залежно від зростання плазмової концентрації.
ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
потенціал дії мембрани клітини, а зниження концентрації кальцію в цитоплазмі, відповід- но, знижує скоротливість. Третім механізмом
є вплив на калієві канали. Блокада продукції цАМФ (особливо при передозуванні бупівакаї- ну) впливає на силу скорочень і зменшує тера- певтичну дію бупівакаїну. В еквіпотенційних дозах бупівакаїн більше, ніж лідокаїн, пригні- чує скоротливість міокарда, оскільки в 5 разів сильніше блокує кальцієві канали.
Аритмогенні ефекти анестетиків також відрізняються. Високі дози лідокаїну здат- ні викликати колапс і тяжку гіпотензію, а та- кож синусову брадикардію. Бупівакаїн може викликати розширення і деформацію комплек- су QRS, шлуночкові аритмії, електромеханічну дисоціацію і рефрактерну асистолію.
Порушення провідності пов’язано зі змен- шенням потоку натрію, що входить до клітини.
При цьому деполяризація мембрани уповіль- нена, що електрокардіографічно проявляєть- ся подовженням інтервалу PR, розширенням комплексу QRS і появою ознак атріовентрику- лярної блокади. Уповільнення провідності про- вокує активацію ектопічних водіїв ритму, що сприяє виникненню шлуночкових тахіаритмій
і фібриляції серця.
В експерименті пряма залежність токсичних ефектів від плазмової концентрації підтверд- жується чітким зв’язком між ефектами ЦНС та токсичними реакціями з боку серця: шлуноч- кові аритмії виникали при введенні подвійної дози, яка викликала судоми [18]. Дослідження частоти адреналініндукованої фібриляції шлу- ночків при експериментальній інфузії МА ви- явили значно більшу частоту фібриляцій при застосуванні бупівакаїну в порівнянні з лідо- каїном [20-22]. У ряді випадків введення лідо- каїну було ефективним заходом при фібриляції на фоні інтоксикації бупівакаїном.
Отже, зупинка серцевої діяльності може мати різне походження при застосуванні різних МА.
Якщо зупинка серця при інтоксикації лідокаї- ном відбувається внаслідок пригнічення скоро- тливості лівого шлуночка, то при інтоксикації бупівакаїном вона є наслідком аритмогенного ефекту. При цьому введення адреналіну також
є аритмогенним. Отже, найбільші труднощі ви- никають саме при зупинці серця внаслідок ін- токсикації бупівакаїном. Звідси постає важли- ве питання: чим лікувати пацієнта із зупинкою серця при неефективності адреналіну.
На сьогодні відомо принаймні три механіз- ми дії МА, які одночасно сприяють зупин- ці серця при зростанні плазмових концентра- цій бупівакаїну: блокада Na
+
-каналів, інгібіція транзиторного викиду К, реполяризація шлу- ночкових міоцитів та вивільнення Ca
2+
із сар- коплазматичного ретикулуму. Відомо щонай- менше 10 різних субкласів натрієвих каналів.
Однак експресія тетрадотоксинрезистентних
NaV1.8-каналів обмежена для пошкоджен- ня чутливих нейронів малого діаметра, що да- ють С-волокна. Дослідження поведінки чистих ліній мишей, що позбавлені NaV1.8-каналів, підтвердили роль саме цього субкласу в спри- йнятті больових стимулів термічної, механіч- ної та запальної природи [47-50]. Натрієві ка- нали можуть блокуватися різними речовинами.
Одні з них блокують їх позаклітинно (тетрадо- токсин, Saxitoxin, що виділено з паралізуючих молюсків), інші — внутрішньоклітинно (МА, антиаритмічні препарати І класу, деякі про- тисудомні засоби, Batrachotoxin — токсин от- рутної жаби). Проблема полягає в тому, що усі речовини блокують натрієві канали неселек- тивно. Тобто, впливаючи на NaV1.8-канали для блокування проведення ноцицептивної стиму- ляції ми водночас впливаємо і на інші субкласи цих каналів, що проявляється кардіотоксични- ми ефектами. Пошук селективних інгібіторів
NaV1.8-каналів на сьогодні залишається перс- пективним напрямом медицини болю.
Вплив бупівакаїну на калієві канали деталь- но вивчений на ізольованих клітинах кардіо- міоцитів крис. Бупівакаїн у підвищеній кон- центрації призводив одночасно до зменшення пікової амплітуди потоку і до значного зрос- тання частоти інактивації зовнішнього пото- ку іонів. Вивчення кривих цих потоків показує, що інгібіція не відбувається до початку деполя- ризаційної хвилі. Однак протягом деполяри- зації (коли канали відкриті) інгібіція калієвих каналів відбувається експоненційно, причо- му величина ефекту була в тісній залежності від концентрації бупівакаїну. Водночас подіб- ний ефект мепівакаїну був значно менш вира- жений, що підтверджує роль цього механізму в кардіотоксичності бупівакаїну [12].
Пригнічення скоротливості кардіоміоцитів унаслідок токсичного впливу МА вивчалося також на ізольованих клітинах кардіоміоцитів гвінейських свиней. Бупівакаїн та етидокаїн, так само як і лідокаїн, проявляли зворотню депресію скоротливості міокарда; відповід- но менш клінічно значущу депресію виклика- ла високочастотна стимуляція (2-3 Гц) в порів- нянні з низькочастотною (менше 1 Гц). Для визначення механізму депресії скоротливості був вивчений вплив МА на повільний (опосе- редкований кальцієвими каналами) потенціал дії частково деполяризованого м’яза. Етидо-
1 2 3 4