ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
каїн, бупівакаїн та лідокаїн призводили до ви- раженої депресії уповільненої скоротливої від- повіді, що викликано вивільненням кальцію із саркоплазматичного ретикулуму [30].
Методи лікування токсичних
ускладнень МА
Про токсичний вплив МА було відомо дав- но: аналіз інтоксикації кокаїном публікували
Falk, Weigand, Reclus та Schleich, і всі вони міс- тили відомості в тому числі про летальні випад- ки. У 1928 р. Mayer та співавт. сповістили про 40 фатальних випадків, пов’язаних з токсичністю
МА, потім ця статистика значно покращилась у зв’язку з більш обережним ставленням до МА в цілому та через зменшення популяризації ко- каїну для інших цілей, крім місцевої анестезії.
Однак з початку 70-х років минулого сторіч- чя почалося поширення більш ефективних лі- пофільних молекул МА. Проте ліпофільні мо- лекули мають більшу кардіотоксичність, що, за аналізом G.Albright у 1979 р., призвело до зрос- тання частоти кардіотоксичних ефектів МА [6].
Разом з тим протягом тривалого часу не було запропоновано рекомендацій, які б дозволили ефективно надавати допомогу при цих усклад- неннях. У літературі наводилися лише клінічні випадки, які, як правило, стосувалися передо- зувань у хворих високого анестезіологічного ри- зику (ASA III-IV). В усіх випадках застосовували стандартний протокол серцево-легеневої реані- мації з тим уточненням, що адреналін може мати додатковий проаритмічний ефект при передозу- ванні бупівакаїну. Летальність у всіх випадках рефрактерної зупинки серця сягала 100% [51].
Клінічний випадок успішної реанімації за- вдяки застосуванню штучного кровообігу після зупинки серця через передозування МА опуб- ліковано в 1989 р. в журналі «Anesthesia and
Analgesia» [27]. Ортопедична операція з приво- ду травми верхньої кінцівки у здорової жінки 27 років проводилась під регіонарною анестезією
(блокада плечового сплетіння аксилярним до- ступом) з використанням бупівакаїну після тест-дози лідокаїну з адреналіном. Через 3 хви- лини після введення анестетика виникли судо- ми, після чого майже відразу зафіксовано фіб- риляцію шлуночків. Одразу після встановлення діагнозу зупинки серця розпочато серцево-ле- геневу реанімацію за принципами кваліфікова- ної підтримки життя (ALS відповідно до про- токолу 1989 р.). Усі спроби дефібриляції були невдалими. Після реанімаційних заходів протя- гом 1 години 40 хвилин зроблена спроба прове- дення зовнішнього штучного кровообігу (стег- нова артерія — вена), яка була невдалою через поганий кровотік. Зроблено торакотомію — розпочато повноцінний штучний кровообіг з використанням АШК, що дозволило збільши- ти потік крові з 2,5 до 4,5 л/хв. та досягти САТ
40-50 мм рт ст. Штучний кровообіг застосову- вали протягом 1,5 години, що дозволило ще через 1 годину відновити спонтанний крово- обіг. При контрольному спостереженні через рік — відсутні ознаки дефіциту ЦНС, продов- жувалась реабілітація ушкодженої кінцівки. На жаль, далеко не кожна клініка, де застосовують
МА, має можливості надання такої реанімацій- ної допомоги. Тож питання ефективного ліку- вання пацієнтів з кардіотоксичними ефектами
МА завжди буде залишатись актуальним.
Зважаючи на те, що стандартний протокол
СЛЦР дуже часто був неефективним, продов- жувались пошуки препаратів, які б допомагали при зупинці серця після МА.
Визначення ефективності різних препаратів порівняно з плацебо було зроблено в експери- менті на крисах. Застосовували амрінон, до- памін, норадреналін, адреналін та ізоротере- нол порівняно з фізіологічним розчином після стандартизованої інфузії бупівакаїну в летальній дозі. У цьому дослідженні найкращі результа- ти були отримані при застосуванні норадреналі- ну, крім того була доведена неефективність ам- рінону, який у той час широко рекомендувався до застосування [24]. Були також роботи про те, що інсулін покращує результати при серце- во-легеневій реанімації. В експериментальному дослідженні після отримання вираженого кар- діодепресивного ефекту від внутрішньовенного введення 0,5% бупівакаїну (зниження САТ, сер- цевого викиду та десатурації венозної крові) со- бак розподіляли на чотири групи, яким прово- дили інфузію відповідно фізіологічного розчину, глюкози, болюс інсуліну з подальшою інфузією глюкози або глюкози з калієм. Саме в останніх двох групах редукція кардіодепресії була швид- шою, що свідчило про можливі переваги від за- стосування глюкози з інсуліном при кардіо- депресивному ефекті місцевих анестетиків [14].
У 1998 р. було зроблено першу доповідь про обнадійливі результати застосування інфузії ліпідної емульсії в експерименті на тваринах.
Фактично із цієї доповіді розпочався швидкий розвиток цього напрямку, оскільки пробле- ма стояла надто гостро. Автором був професор анестезіології Dr. Guy L. Weinberg, який трива- лий час працював над вивченням метаболічних ефектів МА [45]. Він застосував просту оцін- ку величини впливу (аналіз шансів) інфузії жирової емульсії (інтраліпіду) на дозу бупіва- каїну, що викликає зупинку серця у щурів. Ек-
ЛЕКЦІЯ
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
сперимент довів, що профілактичне введен- ня інтраліпіду перед реанімацією поліпшувало результати оживлення після бупівакаїнінду- кованої асистолії. Внутрішньовенне введення
інтраліпіду збільшувало дозу бупівакаїну, яка викликала асистолію. Ці дані дали підґрун- тя до призначення ліпідної інфузії в лікуванні кардіальної токсичності, викликаної бупівакаї- ном, оскільки ефект зменшення кардіотоксич- ності частково пояснювався деструкцією бупі- вакаїну в новоствореній ліпідній фазі.
Застосування інтраліпіду
при токсичних реакціях МА
Інтраліпід як препарат для парентерального харчування застосовується з 1960-х рр. і в біль- шості клінік є достатньо доступним препара- том. Він являє собою ізотонічну водну емуль- сію сої в олії, в якій переважають тригліцериди з гліцерином, а емульгатором є фосфоліпіди яєчного білка (приблизно 1%). У крові краплі жиру формують жирові асоціації, що відокрем- лені від водної частини плазми, в якій можуть розчинятися ліпофільні субстанції (наприклад бупівакаїн). Високий коефіцієнт співвідно- шення розчиненого в ліпідах та воді бупівакаї- ну теж свідчить на користь цієї моделі.
Поряд з тим були запропоновані й інші тео- ретичні пояснення механізму дії ліпідного роз- чину. Однією з таких теорій було те, що ліпідні асоціації можуть проявляти додаткові комплекс- ні фармакодинамічні властивості. Ліпіди транс- портують молекули в органи — жирові депо.
Після введення інтраліпіду знижується концен- трація вільного бупівакаїну в плазмі [31]. За ін- шою теорією, бупівакаїн порушує синтез АТФ, а інфузія ліпідів поліпшує метаболізм . Eledjam та співавт. в 1989 р. показали, що преінкубація з АТФ попереджає депресію скоротливості міо- карда, яка виклакана бупівакаїном [17]. Про- пофол у своєму складі має схожі речовини, але оскільки сам препарат має властивості пригні- чувати серцевий викид, його застосування при
інтоксикації МА є неможливим [46].
Наступним кроком була оцінка ефектив- ності жирових емульсій у разі зупинки серця.
Для цього в експерименті собакам вводилась фатальна доза маркаїну (10 мг/кг), і після зу- пинки серцевої діяльності половині з них про- водили реанімацію за стандартним протоколом, а половині — з використанням інтраліпіду. При цьому в досліджуваній групі всі тварини вижи- ли, у той час як у контрольній (без інтраліпі- ду) — всі загинули [44].
У 2006 р. вперше був опублікований клініч- ний випадок успішної реанімації пацієнта після зупинки серцевої діяльності, пов’язаної з бупі- вакаїном, з використанням жирової емульсії.
Він містив інформацію про пацієнта 58 років вагою 82 кг, якому проводили артроскопічну операцію з відновлення цілісності зв’язки пра- вої плечової кістки. У минулому пацієнт переніс операцію аортокоронарного шунтування, але стенокардія напруги зберігалась, що вимагало постійного фармакологічного лікування. Воно включало нітрогліцерин (за потребою), лізи- ноприл, атенолол, ізосорбіду динітрат, клопі- догрель та аспірин. Два останні були відмінені за 1 тиждень до операції. Операцію проводили під регіонарною анестезією (блокада плечово- го сплетіння) з використанням 40 мл розчину
МА: 20 мл 0,5% бупівакаїну та 20 мл 1,5% мепі- вакаїну. Блокаду проводили міждрабинчастим доступом з використанням стандартної техніки електростимуляції. Після ідентифікації нерво- вого сплетіння ввели 40 мл МА повільно (при- близно протягом 2,5 хвилини) по 5 мл порція- ми з аспіраційними пробами між болюсами.
Пацієнт був активним та контактним під час виконання блокади. Жодного разу не було ас- пірації крові, скарг на біль та парестезії. Через
30 с після введення відбулася втрата контакту з пацієнтом та розвинулись клоніко-тонічні су- доми. Внутрішньовенно введено 50 мг пропо- фолу, через 90 с судоми почали повторювати- ся; повторно введено 100 мг пропофолу. Після фіксації на кардіомоніторі асистолії розпочато реанімаційні заходи за стандартним протоко- лом. Реанімація тривала 20 хвилин, включаю- чи 200 мг аміодарону та 40 ОД аргінін-вазопре- сину внутрішньовенно. Після того як протягом цього часу не було досягнуто успіху, через пери- ферійний внутрішньовенний катетер введено
100 мл 20% інтраліпіду (Baxter Pharmaceuticals,
Fresenius Kabi, Uppsala, Швеція). Уже протягом кількох секунд на ЕКГ був зареєстрований оди- ничний синусовий комплекс, після чого вве- ли 1 мг атропіну та 1 мг адреналіну. Ще протя- гом 15 с продовжувався закритий масаж серця, ритм серця повернувся до синусового з часто- тою 90 за хвилин. Додатково була проведена ін- фузія ліпідної емульсії зі швидкістю 0,5 мл/кг/
хв. протягом 2 годин. Післяреанімаційний пе- ріод мав сприятливий перебіг, приблизно через
2,5 години у пацієнта відновилась свідомість, а після відновлення м’язового тонусу пацієнта було екстубовано. У післяопераційному періоді пацієнт активний, адекватний, права верхня кінцівка залишалася під дією блокади. Жодних неврологічних ушкоджень не було зафіксова- но, так само як і ознак вторинних ускладнень після введення інтраліпіду [36].
ЛЕКЦІЯ
0
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
Кардіодепресивних ефектів, включаючи зу- пинку серцевої діяльності, не позбавлені і більш сучасні анестетики (левобупівакаїн та ропіва- каїн), хоча порівняно з бупівакаїном ці ризи- ки для них є дещо нижчими. У 2006 р. журнал
«Anaesthesia» [26] також опублікував випадок успішного застосування жирової емульсії у па- цієнтки після ропівакаїніндукованої зупин- ки серця. Нею була жінка 84 років вагою 50 кг, з ризиком анестезії ASA III, якій виконували оперативне втручання з приводу контрактури
Дюпюітрена під регіонарною анестезією (бло- када плечового сплетіння). В анамнезі — бло- када лівої ніжки пучка Гіса з легкою формою синдрому Морганьї-Адамса-Стокса, регургіта- ція мітрального та трикуспідального клапанів ІІ ступеня. При блокаді було введено 40 мл 1% (за- мість 0,5%) ропівакаїну. Введення МА прово- дилось після повторних аспіраційних проб. Че- рез 2 хвилини у пацієнтки виникла шлуночкова екстрасистолія, яка перейшла в брадикардію та асистолію. Було розпочато серцево-легеневу реанімацію за загальноприйнятим протоколом.
Після 10 хвилин безуспішних заходів болюсно введено 100 мл 20% інтраліпіду, введення жиро- вої емульсії продовжено у вигляді постійної ін- фузії 10 мл/хв. Загальна доза інтраліпіду скла- ла 200 мл (4 мл/кг). Результатом цих дій була зареєстрована електрична активність у вигляді тахіаритмії з розширеним шлуночковим ком- плексом. Потім відмічалось відновлення нор- мального ритму серця. Пацієнтка була переве- дена у ВІТ та через 3 год. екстубована. Подальші дослідження серця показали відсутність інфар- кту міокарда або ТЕЛА. Через 4 дні пацієнтка повністю відновилася та була виписана додому.
В іншому випадку 75-річній жінці вагою 85 кг з переломом шийки стегнової кістки без не- компенсованої супутньої патології проводили блокаду поперекового сплетіння. Після пов- торних аспіраційних проб ввели 20 мл 0,5% розчину бупівакаїну. Після короткочасних роз- ладів свідомості і двох нападів судом виникла тяжка аритмія. Введено сукцинілхолін, пропо- фол, проведено інтубацію та розпочато ШВЛ.
Відразу після інтубації введено болісно 100 мл та розпочато інфузію інтраліпіду (100 мл протя- гом 5 хвилин). Протягом короткого часу серце- ва діяльність нормалізувалась, судоми не пов- торювались [19].
У 2008 р. з’явились дані з педіатричної прак- тики стосовно лікування інтоксикації місцевим анестетиком. Шлуночкова аритмія була зафік- сована у дитини через кілька хвилин після вве- дення суміші ропівакаїну з лідокаїном при бло- каді поперекового сплетіння заднім доступом.
Під час блокади виконувались повторні ас- піраційні проби і дробні введення препарату.
Було введено болюсно 3 мг/кг ліпідної емульсії
Medialipid 20% (B Braun lab., Німеччина), про- тягом 2 хвилин на електрокардіограмі вже була картина нормального ритму, але ще 30 хвилин спостерігалась депресія ST [28].
Протягом 2007-2009 рр. було опубліковано вже не тільки описання клінічних випадків [11,
29, 32, 38, 39, 43, 51], але й редакційні статті, що узагальнювали інформацію. В одній з редак- ційних статей [45] містилось три повідомлення про клінічне використання ліпідних емульсій при асоційованій з МА зупинці серця. Її автори вказують, що ішемічна хвороба серця та арит- мії сприяють токсичності МА. Інші автори [26] представили фармакокінетичні дані про рівні мепівакаїну в сироватці до та після призначен- ня інтраліпіду: вони знижувалися значно швид- ше після інфузії ліпідів, що ще раз підтверджу- вало теорію «ліпідного змиву».
Рекомендації щодо застосування
інтраліпіду при зупинці серця
внаслідок токсичної дії МА
Такі нові дані дали можливість оновити те- оретичні підґрунтя цього методу терапії. До простого пояснення, що ліпофільні молеку- ли МА розділяються в жировому середовищі, що їх інактивує, додалась теорія метаболічно- го пригнічення. Згідно із цією теорією, бупі- вакаїн пригнічує продукцію жирних кислот на внутрішній мітохондріальній мембрані. Ліпі- ди гальмують ці процеси та сприяють оксидації основного джерела енергії для серця [26]. Інші дослідники [40] в експерименті на ізольовано- му серці продемонстрували, що інфузія має по- зитивний інотропний ефект.
Асоціація анестезіологів Великобританії в
2007 р. вперше запропонувала алгоритм лікуван- ня тяжкої інтоксикації МА [42]. Він включав:
1. Клініку інтоксикації (раптова втрата сві- домості з або без клоніко-тонічних судом; сер- цево-судинний колапс: синусова брадикардія, блокада, асистолія або шлуночкова тахіарит- мія, чи все перераховане; можливе відстрочене настання вказаних симптомів).
2. Заходи невідкладної допомоги (припини- ти введення МА, покликати на допомогу, під- тримувати прохідність дихальних шляхів, за необхідності — інтубація трахеї, дихання (вен- тиляція) 100% киснем, можливо застосувати гі- первентиляцію, перевірити або забезпечити ве- нозний доступ, лікування судом: бензодіазепіни, тіопентал або пропофол в малих дозах, повтор- на оцінка стану серцево-судинної системи).
ЛЕКЦІЯ
1
Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва
Том 12, №2, 2011
При зупинці серця, пов’язаній з інтокси- кацією МА, рекомендовано починати серце- во-легеневу реанімацію (СЛР) за стандартним протоколом, у випадку рефрактерної зупин- ки серця розглянути два можливих варіан- ти: використати апарат штучного кровообі- гу (за його наявності) або застосувати ліпідну емульсію. Лікування ліпідною емульсією (для пацієнта вагою 70 кг) включає болюсне вве- дення інтраліпіду 20% 1,5 мл/кг протягом 1 хвилини, потім — інфузія інтраліпіду зі швид- кістю 0,25 мл/кг/хв. Загальна доза інтраліпі- ду за 20 хвилин — 400 мл 20% розчину. Пов- торні введення болюсів емульсії можливі двічі з п’ятихвилинним інтервалом, якщо самостій- ний кровообіг не відновився. Після повторного болюсного введення рекомендують збільшен- ня швидкості інфузії до 0,25-0,5 мл/кг/хв. Ін- фузію продовжують до відновлення адекватно- го кровообігу. СЛР проводять протягом усього періоду лікування ліпідною емульсією (на від- новлення серцевої діяльності може піти біль- ше години) [37]. Пропофол не може служити альтернативою інтраліпіду, оскільки викли- кає додаткову кардіодепресію. Водночас про- токол надання допомоги включає рекомендації проведення лабораторних досліджень крові пе- ред, під час та після ліпідної ресусцитації, що допоможе в подальших дослідженнях і дозво- лить удосконалити протокол. Про клінічні ви- падки застосування жирових емульсій під час
СЛР при інтоксикації місцевими анестетика- ми рекомендовано сповіщати спеціально ство- рений центр, що знаходиться у відкритому до- ступі (http://www.lipidrescue.org).
Американське товариство регіонарної анес- тезії (ASRA) також дає детальні інструкції сто- совно надання допомоги пацієнтам з асоцій- ованою з МА зупинкою серця. Рекомендації з попередження цього ускладнення включають такі пропозиції:
1) використовувати мінімально ефективні дози при регіонарних техніках;
2) вводити анестетик повільно, з паузами між введеннями;
3) у разі можливості використовувати техні- ки з ультразвуком та електростимуляцією для зменшення ризиків внутрішньосудинного вве- дення (хоча використання цих технік все одно не виключає цього ускладнення);
4) застосувати аспіраційну пробу перед кож- ним введенням, включаючи введення в катетер для МА;
5) при введенні потенційно токсичних доз доцільно додавати до розчину адреналін для
індикації випадкового внутрішньосудинного введення (при попаданні в судину розчин, який містить адреналін, викликає тахікардію). Крім того, рекомендовано використання декількох методів профілактики одночасно.
При встановленні діагнозу слід зверну- ти увагу на послідовність розвитку симпто- мів. Спочатку виникають розлади з боку ЦНС
(психомоторне збудження, металевий присмак у роті тощо), за ними слідують судоми, потім — пригнічення свідомості аж до коми. Невдов- зі починаються розлади серцево-судинної сис- теми, які включають ознаки кардіотоксичності
(гіпертензія, тахікардія, порушення ритму — шлуночкові аритмії) та кардіодепресії (бради- кардія, блокади, порушення скоротливості та асистолія). Можливий некласичний розвиток симптомів, при якому ознаки враження ЦНС та кардіотоксичність розвиваються дуже швид- ко або кардіодепресія розвивається навіть без симптомів нейротоксичності.
Слід пам’ятати, що час розвитку симптомів
інтоксикації варіабельний: від декількох секунд при внутрішньосудинному введенні МА до де- кількох годин при введенні його потенційно ток- сичних доз у погано васкуляризовані ділянки.
Особливо обережними треба бути з людьми по- хилого віку, оскільки більшість описаних клініч- них випадків відбулися у старшій віковій групі.
Рекомендації щодо лікування асоційова- ної з МА кардіотоксичності включають швид- ке забезпечення прохідності дихальних шляхів, що є вирішальним моментом стосовно попе- редження гіпоксемії та ацидозу, які потенцію- ють токсичні ефекти МА. У разі розвитку судом найбільш ефективним є застосування бензодіа- зепінів, а за їх відсутності можливе використан- ня малих доз тіопенталу натрію або пропофолу.
Ймовірно, результати подальших досліджень невдовзі дозволять рекомендувати застосуван- ня жирових емульсій у разі розвитку судом, пов’язаних із застосуванням МА. Хоча про- пофол ефективно застосовується при лікуван- ні судом, його високі дози здатні самостійно викликати кардіодепресію, тому їх слід уника- ти при ознаках кардіотоксичності. Якщо, нез- важаючи на застосування бензодіазепінів, су- доми продовжуються, можливе застосування малих доз сукцинілхоліну. У випадках зупинки серця рекомендують модифікований варіант спеціалізованого етапу СЛР: дози адреналіну застосовують мінімальні, вазопресин не реко- мендовано, слід уникати блокаторів кальціє- вих каналів та препаратів, що блокують альфа- адренорецептори, у разі розвитку шлуночкової аритмії слід надавати перевагу аміодарону, у той час як введення лідокаїну не рекомендова-