Вступ
Інсулін - поліпептидний гормон, утворений 51 амінокислотами. Він секретується в кров b-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози. Головна функція інсуліну - регуляція метаболізму білків, жирів, вуглеводів. Це анаболічний гормон. Його ефекти на м'язи, печінку і адипозного тканина: стимуляція захоплення клітинами глюкози, амінокислот, жирних кислот; посилення синтезу глікогену, білків, тригліцеридів; стимуляція гліколізу; а також гальмування глюконеогенезу і розпаду глікогену, білків і тригліцеридів. Секреція інсуліну мінімальна при голодуванні, м'язової та нервової навантаженні, а також інших формах стресу, коли зростає потреба у використанні вуглеводів і жирів, і максимальна після прийому їжі.
Секреція інсуліну
Секреція інсуліну контролюється змінами концентрацій циркулюючих в крові нутрієнтів (глюкози, амінокислот, жирних кислот), гормонами шлунково-кишкового тракту, секретується в нервово-гуморальну фазу сокоотделенія (наприклад, ГІП, гастрин, секретин) і різними нейромедіаторами (крім класичного ацетилхоліну можна назвати такі пептидні медіатори, як ВІП і холецистокінін). Перераховані гормони та медіатори обумовлюють так звані ентероінсулярние стимули секреції інсуліну. Слід зазначити, що їх значення другорядне; тобто головними стимулами служать "харчові" стимули. У міру того, як концентрація, наприклад, глюкози в крові збільшується [зазвичай досягаючи рівня 6-9 ммоль / л (норма: 5 ммоль / л)], стимулюється секреція інсуліну, і цей ефект посилюється гормонами шлунково-кишкового тракту.
Показано, що ефекти нутрієнтів на секреторну активність b-клітин підшлункової залози є результатом їх прямого взаємодії з клітинними мембранами залізистих клітин. Глюкоза і інші піддаються метаболізму поживні речовини (включаючи деякі амінокислоти і жирні кислоти) транспортуються в b-клітини острівців Лангерганса, де в процесі їх метаболізму утворюється АТФ. Вважається, що продукція АТФ забезпечує стимул для початку секреції інсуліну зміною мембранного потенціалу, в кінцевому підсумку забезпечує потік іонів Са2 + в цитоплазму.
У стані спокою мембранний потенціал (ПП) на внутрішній поверхні мембрани дорівнює-50-70мВ. Як відомо, зміни ПП більшою мірою контролюються зміною мембранної проникності для калію. У мембранах b-клітин існують 2 типу калієвих каналів (АТФ-чутливих і Са-чутливі), обидва з яких беруть участь у секреції інсуліну.
Утворився АТФ викликає закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Це запобігає виходу К + з клітини, що є результатом накопичення в ній позитивних зарядів і, відповідно, деполяризації мембрани. Після досягнення порогу (зниження потенціалу на 15 мВ) відкриваються потенціал-чутливі Са канали, забезпечуючи потік іонів Са2 + в клітини. Са-чутливі калієві канали відкриваються в міру того, як Са2 + надходить у клітину, завдяки чому К + виходить з неї, відновлюючи ПП.
Іони Са2 + забезпечують секрецію інсуліну із секреторних гранул декількома шляхами:
1) Позитивно заряджені іони Са2 + полегшують екзоцитоз (інсулін секретується з клітин саме таким шляхом), зменшуючи електростатичне відштовхування між негативно зарядженими поверхнями плазматичної мембрани та мембран секреторних гранул.
2) Са2 + полегшує пересування гранул усередині клітин, тому що впливає на функцію скоротливих білків, які містять актин і тубулін (мікротрубочок і мікрофіламентів).
3) Са2 + зв'язується з калмодуліном; це активує фермент аденілатциклазу, каталізують перетворення АТФ в цАМФ. Цей вторинний посередник також утворюється в результаті прямої активації АЦ гормонами шлунково-кишкового тракту. Циклічний АМФ потенциирует секрецію інсуліну шляхом збільшення чутливості b-клітин до стимулюючій дії кальцію. Про клітинних процесах, що лежать в основі збільшення чутливості b-клеток до Са2 +, відомо мало. Передбачається, що активуються ферменти (такі як протеїнкінази), що впливають на функціонування мітротрубочек і мікрофіламентів.
4) Чутливість b-клітин до Са2 + збільшується і іншими вторинними мессенджерами (Інозитолтрифосфат і диацилглицерол) імовірно таким же шляхом. Ці вторинні посередники утворюються при взаємодії нейромедіаторів ентероінсулярной осі (асh, холецистокінін) з фосфоліпазою С, вбудованої в плазматичну мембрану.
Ще раз варто підкреслити, що перераховані вище вторинні месенджери служать для збільшення секреції інсуліну; тоді як головним стимулом служить збільшення концентрації глюкози.
Дія інсуліну на клітини
Після секреції інсуліну у міжклітинний простір він проходить через ендотеліальний бар'єр і потрапляє в кров. Нещодавно став відомий механізм захоплення глюкози клітинами. У цих клітинах є невеликі везикули, що містять специфічні білкові макромолекули, які називаються транспортерами глюкози. Інсулін стимулює сплавлення мембран везикул з плазматичною мембраною і активує транспортери глюкози, які переносять глюкозу в клітину. Інсулін відповідає за синтез ферменту гексокінази, який фосфорилирует глюкозу, як тільки вона проникає в клітину. Ефекти гормону на клітинному рівні досягаються шляхом активації або, навпаки, гальмування активності ферментів або ж зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції.
Шлях трансмембранного проведення гормонального сигналу - тірозінкіназной. Ініціація дії інсуліну обумовлюється взаємодією гормон-рецептор. Рецептори інсуліну відносяться до сімейства гетеротетрамерних рецепторів тирозинкінази. Вони утворені двома парами a і b субодиниць, скріпленими дисульфідними містками. Дві a субодиниці формують один зв'язує центр для ліганду. Освіта Г-Р комплексу обумовлює автофосфорилювання ферментів, "вмонтованих" в b субодиниці, по залишках тирозину, у результаті чого підвищується ферментативна (тірозінкіназной) активність рецептора. Сигнал передається далі за допомогою каскадних реакцій:
1) Каскад ферментів (кіназ і фосфатаз) призводить до посилення або гальмування активності ферментів, які обумовлюють ефекти інсуліну, шляхом фосфорилювання або дефосфорилювання. Наприклад, інсулін справляє стимулюючий ефект на глікогенобразованіе, підвищуючи активність глікогенсинтетазу (дефосфорілірованіе) і інгібуючи глікогенфосфорілазу.
2) Ефекти інсуліну, як уже згадувалося, можуть також модулюватися зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції і трансляції. Цей шлях включає в себе: фосфорилювання каскаду МАР-кіназ ® фосфорилювання з-myc (або c-fos) ® взаємодія з-myc (або з-fos) з с-myc (з-fos)-залежними елементами ДНК ® зміна швидкості синтезу ферментів.
Патологічні процеси, пов'язані з порушенням молекулярних механізмів секреції інсуліну і його дії на клітини
З глибокими порушеннями вуглеводного і жирового обміну у людини пов'язана важка ендокринна хвороба - цукровий діабет. В даний час вважають, що в основі патогенезу діабету лежить поєднане порушення регулюючого дії інсуліну і, можливо, ряду інших гормонів на тканині; в результаті чого в організмі виникає абсолютна або відносна недостатність інсуліну, що поєднується з абсолютним або відносним надлишком глюкагону або інших "діабетогенних" гормонів.
Дисбаланс дії гормонів приводить відповідно до розвитку стійкої гіперглікемії (концентрація цукру в крові вище 130 мг%), глюкозурії і поліурії. Останні два симптоми і дали назву захворюванню - цукрове мочеизнурение, або цукровий діабет. Поряд з порушенням утилізації та депонування вуглеводів при діабеті виникають різні розлади жирового обміну, що призводять до гіперліпацідеміі і, відповідно, підвищеного утворення кетонових тіл (це зумовлює зниження рН-ацидоз).
Виділяють такі форми діабету:
При недостатній секреції інсуліну розвивається інсулін-залежна (інсулін-чутлива) форма діабету.
При різко зниженою чутливості тканин-мішеней до інсуліну розвивається неінсулін-залежна (інсулінорезистентності) форма.
Для лікування цукрового діабету застосовують різні препарати інсуліну (лише при першій формі захворювання); маловуглеводних дієту; цукрознижувальні синтетичні препарати-сульфанілсечовини і бігуанідние (ці ліки стимулюють секрецію інсуліну і / або підвищують чутливість клітин-мішеней до гормону).
Таким чином, знання молекулярних механізмів секреції інсуліну і дії його на клітини необхідно для з'ясування, на якому рівні виник патологічний процес і який шлях лікування діабету буде ефективним.
Використана література:
à Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. "Molecular mechanisms of insulin secretion and insulin action". Journal of Biological Education (1991) 25 (1)
à В. Б. Розен. Основи ендокринології (1994)