СТРУКТУРА ТА ФУНКЦІЇ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
Імунологія — це наука про імунітет. Історично терміном імунітет позначали стійкість або захист організму від хвороботворних бактерій і викликаних ними інфекційних захворювань. Однак згодом стало очевидним, що механізми, котрі забезпечують захист від інфекцій, також спрацьовують, коли організм реагує на деякі на перший погляд нешкідливі речовини. Така реакція запускається, коли ці певні «чужорідні» речовини, які в нормі не виробляються в організмі, проникають в організм ззовні.
Механізми імунітету здатні захистити від хвороби, які можуть бути викликані чужорідними агентами, але, з іншого боку, ці ж механізми можуть самі вражати організм і викликати хворобу. Тому імунітет був визначений як реакція проти чужорідних речовин екзогенного та ендогенного походження, включно з інфекційними мікроорганізмами.
Імунна реакція може бути як захистом для організму, так і причиною розвитку захворювання. В окремих випадках цей захист може бути націлений як на змінені (наприклад, злоякісно перетворені) субстанції так і на субстанції незміненої власної тканини. Цей механізм досить складний, містить у собі роботу великої кількості різних клітин, молекул, генів (названих у сукупності імунною системою) і спрямований насамперед на підтримку генетичної цілісності індивідуума, захищаючи його від дії сторонніх речовин, які можуть нести в собі чужий генетичний код.
Імунологія має тісний зв’язок із клітинною біологією, молекулярною біологією, генетикою, що перетворює цю галузь знань в одну з найбільш передових і фундаментальних дисциплін з природничих наук.
Повна функціональна імунна система складається з імунних органів,
імунних клітин та імунних молекул. Імунна система може не тільки
розпізнавати й очищувати наш організм від патогенів, але також може розпізнавати мутовані клітини, старіючі клітини й інші токсичні компоненти. Імунній системі притаманні три основні функції, що включають у себе імунний захист, імунний нагляд і імунний гомеостаз.
Імунний захист запобігає потраплянню чужорідних речовин в організм і очищає від патогенів та інших токсичних речовин, що вже перебувають усередині організму. Імунний нагляд виявляє й виводить із організму «чужорідні» компоненти, включаючи пухлинні й старіючі клітини. Імунний гомеостаз підтримує баланс мікрооточення за рахунок
імунологічної толерантності та імунорегуляції.
Реакцію імунної системи на зовнішній і внутрішній вплив сторонніх
«чужорідних» речовин називають імунною відповіддю. Імунітет є частиною складної системи захисних реакцій організму. Ці захисні реакції можуть бути вродженими або набутими.
Імунна відповідь — це процес, за допомогою якого імунна система розпізнає і виводить із системи «чужорідні» речовини. Цю відповідь можна умовно поділити на вроджений імунітет і адаптивний імунітет.
Найбільш важливою фізіологічною функцією імунної системи є запобігання й викорінювання інфекцій. Важливість імунної системи для здоров'я наочно ілюструється частим спостереженням, що люди з дефектними імунними реакціями сприйнятливі до серйозних, часто небезпечних для життя інфекцій. І навпаки, стимулювання імунних реакцій проти мікробів за допомогою вакцинації є найбільш ефективним методом захисту людей від інфекцій. Цей підхід дозволив досягти всесвітньої ліквідації віспи, єдиної хвороби, яка була усунута із цивілізації людським втручанням. На жаль, перерви в програмах вакцинації в країнах, що розвиваються і в регіонах соціальних конфліктів привели до
Імунний захист запобігає потраплянню чужорідних речовин в організм і очищає від патогенів та інших токсичних речовин, що вже перебувають усередині організму. Імунний нагляд виявляє й виводить із організму «чужорідні» компоненти, включаючи пухлинні й старіючі клітини. Імунний гомеостаз підтримує баланс мікрооточення за рахунок
імунологічної толерантності та імунорегуляції.
Реакцію імунної системи на зовнішній і внутрішній вплив сторонніх
«чужорідних» речовин називають імунною відповіддю. Імунітет є частиною складної системи захисних реакцій організму. Ці захисні реакції можуть бути вродженими або набутими.
Імунна відповідь — це процес, за допомогою якого імунна система розпізнає і виводить із системи «чужорідні» речовини. Цю відповідь можна умовно поділити на вроджений імунітет і адаптивний імунітет.
Найбільш важливою фізіологічною функцією імунної системи є запобігання й викорінювання інфекцій. Важливість імунної системи для здоров'я наочно ілюструється частим спостереженням, що люди з дефектними імунними реакціями сприйнятливі до серйозних, часто небезпечних для життя інфекцій. І навпаки, стимулювання імунних реакцій проти мікробів за допомогою вакцинації є найбільш ефективним методом захисту людей від інфекцій. Цей підхід дозволив досягти всесвітньої ліквідації віспи, єдиної хвороби, яка була усунута із цивілізації людським втручанням. На жаль, перерви в програмах вакцинації в країнах, що розвиваються і в регіонах соціальних конфліктів привели до
локального поновлення деяких інфекційних захворювань, таких як поліомієліт, які були в значній мірі усунуті з інших частин світу. Поява синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) у 1980-х роках трагічно підкреслила важливість імунної системи для захисту людей від
інфекції. Імунна система робить більше, ніж забезпечує захист від
інфекцій. Вона запобігає росту деяких пухлин, а певні види раку можна лікувати, стимулюючи імунні відповіді проти пухлинних клітин. Імунні відповіді також беруть участь у кліренсі мертвих клітин і в ініціації відновлення тканин.
На відміну від цих корисних функцій, аномальні імунні реакції викликають багато запальних захворювань із серйозною захворюваністю і смертністю. Імунна відповідь є основним бар'єром для успіху трансплантації органів, що часто використовується для лікування при недостатності органів. Продукти імунних клітин також можуть мати велике практичне застосування. Наприклад, антитіла, які являють собою білки, вироблювані певними клітинами
імунної системи, використовуються в клінічних лабораторних дослідженнях і в дослідженнях у якості високоспецифічних реагентів для виявлення широкого спектра молекул у кровообігу, а також у клітинах і тканинах. Антитіла, отримані завдяки новим технологіям і призначені для блокування або усунення потенційно шкідливих молекул і клітин, широко використовуються для лікування імунологічних захворювань, раку та
інших типів розладів.
Імунний захист організму об'єднує два терміни: вроджений імунітет, який забезпечує негайний захист від мікробного проникнення, і адаптивний імунітет, який розвивається повільніше і забезпечує більш спеціалізований захист від патогенів.
інфекції. Імунна система робить більше, ніж забезпечує захист від
інфекцій. Вона запобігає росту деяких пухлин, а певні види раку можна лікувати, стимулюючи імунні відповіді проти пухлинних клітин. Імунні відповіді також беруть участь у кліренсі мертвих клітин і в ініціації відновлення тканин.
На відміну від цих корисних функцій, аномальні імунні реакції викликають багато запальних захворювань із серйозною захворюваністю і смертністю. Імунна відповідь є основним бар'єром для успіху трансплантації органів, що часто використовується для лікування при недостатності органів. Продукти імунних клітин також можуть мати велике практичне застосування. Наприклад, антитіла, які являють собою білки, вироблювані певними клітинами
імунної системи, використовуються в клінічних лабораторних дослідженнях і в дослідженнях у якості високоспецифічних реагентів для виявлення широкого спектра молекул у кровообігу, а також у клітинах і тканинах. Антитіла, отримані завдяки новим технологіям і призначені для блокування або усунення потенційно шкідливих молекул і клітин, широко використовуються для лікування імунологічних захворювань, раку та
інших типів розладів.
Імунний захист організму об'єднує два терміни: вроджений імунітет, який забезпечує негайний захист від мікробного проникнення, і адаптивний імунітет, який розвивається повільніше і забезпечує більш спеціалізований захист від патогенів.
Вроджений імунітет, який також називають природним імунітетом
імунітетом, завжди є присутнім у здорових людей (звідси термін вроджений) і від народження підготовлений для блокування проникнення й швидкого усунення мікробів.
Адаптивний імунітет, який також називають специфічним
імунітетом або набутим імунітетом, передбачає розмноження і диференціювання клітин у відповідь на мікроби, перш ніж він зможе забезпечити ефективний захист і адаптуватися до впливу постійно мінливих мікробних патогенів. Вроджений імунітет філогенетично старший, а більш спеціалізована і потужна адаптивна імунна відповідь розвинулася у живих організмів набагато пізніше.
Адаптивні імунні реакції особливо важливі для захисту від інфекційних мікробів, які є патогенними для людини (тобто здатні викликати захворювання) і можуть змінюватися, щоб протистояти вродженому імунітету. Механізми вродженого імунітету дозволяють розпізнавати структури, загальні для багатьох класів мікробів, а клітини адаптивного імунітету (лімфоцити) здатні експресувати рецептори, які специфічно розпізнають значно ширший спектр молекул, які продукуються мікробами та неінфекційними речовинами.
Адаптивна імунна відповідь часто використовує клітини і молекули вродженої імунної системи для усунення мікробів, а функції вродженого
імунітету значно підсилюють ці антимікробні механізми адаптивного
імунітету.
Вроджений (або природний) імунітет представлений механізмами захисту, які першими формують відповідь на вторгнення чужорідних речовин. До них належать фізичні бар’єри, такі як шкіра і поверхні слизових оболонок, хімічні речовини (переважно білки), що нейтралізують
мікроорганізми, та інші молекулярні структури і спеціалізовані клітини, котрі здатні знищувати, поглинати та перетравлювати сторонні часточки.
Механізми вродженого імунітету неспецифічні, тобто вони не розрізняють видів чужорідних речовин. Крім того, вроджений імунітет є неадаптивним, тобто характер або якість реакції на чужорідну речовину не змінюється, якщо організм зустрічається із цією речовиною неодноразово.
Набутий імунітет відноситься до реакції, викликаної вторгненням визначеного стороннього агенту. Елементи цієї частини імунної системи
існують до вторгнення чужорідної речовини, але сама реакція генерується строго у відповідь на визначену структуру, яку називають антигеном і змінює свою силу і якість із кожною наступною взаємодією. Набутий
імунітет є високоспецифічним. Ця система розрізняє різні структури, відповідаючи унікальною реакцією на кожен конкретний антиген.
Набутий (або специфічний) імунітет є високо адаптивним. Природа або якість реакції на антиген змінюється після контакту із цим антигеном, особливо коли організм неодноразово зустрічається з однією і тою ж молекулярною структурою. Здатність імунної системи «запам’ятовувати» зустріч із антигеном і виробляти якісно кращу відповідь на нього називають імунною пам’яттю.
Імунна система класично складається із двох окремих, але взаємозалежних компонентів, спрямованих на захист від позаклітинних і внутрішньоклітинних патогенів:
гуморального
імунітету, опосередкованого розчинними білками та антитілами, та клітинного
імунітету, опосередкованого лімфоцитами.
Два типи адаптивного імунітету, які називають гуморальним і клітинним імунітетом, опосередковані різними клітинами й молекулами,
Механізми вродженого імунітету неспецифічні, тобто вони не розрізняють видів чужорідних речовин. Крім того, вроджений імунітет є неадаптивним, тобто характер або якість реакції на чужорідну речовину не змінюється, якщо організм зустрічається із цією речовиною неодноразово.
Набутий імунітет відноситься до реакції, викликаної вторгненням визначеного стороннього агенту. Елементи цієї частини імунної системи
існують до вторгнення чужорідної речовини, але сама реакція генерується строго у відповідь на визначену структуру, яку називають антигеном і змінює свою силу і якість із кожною наступною взаємодією. Набутий
імунітет є високоспецифічним. Ця система розрізняє різні структури, відповідаючи унікальною реакцією на кожен конкретний антиген.
Набутий (або специфічний) імунітет є високо адаптивним. Природа або якість реакції на антиген змінюється після контакту із цим антигеном, особливо коли організм неодноразово зустрічається з однією і тою ж молекулярною структурою. Здатність імунної системи «запам’ятовувати» зустріч із антигеном і виробляти якісно кращу відповідь на нього називають імунною пам’яттю.
Імунна система класично складається із двох окремих, але взаємозалежних компонентів, спрямованих на захист від позаклітинних і внутрішньоклітинних патогенів:
гуморального
імунітету, опосередкованого розчинними білками та антитілами, та клітинного
імунітету, опосередкованого лімфоцитами.
Два типи адаптивного імунітету, які називають гуморальним і клітинним імунітетом, опосередковані різними клітинами й молекулами,
що забезпечують захист від позаклітинних і внутрішньоклітинних мікроорганізмів відповідно.
Гуморальний імунітет найчастіше асоціюється з білками —
антитілами, які виробляються клітинами В-лімфоцитами. Антитіла, які синтезовані, надходять у кровоток і на поверхню слизової оболонки, нейтралізують і видаляють мікроби й мікробні токсини, присутні позаклітинно в крові, плазмі й у просвітах слизових оболонок шлунково- кишкового, дихального й урогенітального тракту. Одна з найбільш важливих функцій антитіл полягає в тому, щоб не дати мікробам, які присутні на поверхнях слизової оболонки й у крові, отримати доступ і колонізувати тканини організму. Таким чином, антитіла запобігають розвитку інфекцій, однак не можуть отримати доступ до мікробів, які живуть і діляться усередині інфікованих клітин.
Захист проти таких внутрішньоклітинних мікробів називають клітинно
-
опосередкованим
імунітетом, тому що він, опосередкований клітинами, які називаються Т-лімфоцити. При цьому одні Т-лімфоцити активують фагоцити для руйнування мікробів, які попадають усередину фагоцитів під час фагоцитозу. Інші Т-лімфоцити вбивають будь-який тип власних клітин організму, які несуть інфекційні мікроорганізми у своїй цитоплазмі. В обох випадках Т-клітини розпізнають патогенні антигени, присутність яких відображається на поверхні власних клітин і вказує на наявність чужорідного мікроорганізму усередині клітини.
Особливості Т- і В-лімфоцитів відрізняються за важливими аспектами. Більшість Т-клітин розпізнають тільки білкові антигени, тоді як В-клітини й антитіла здатні розпізнавати безліч різних типів молекул, включаючи білки, вуглеводи, нуклеїнові кислоти й ліпіди.
Гуморальний імунітет найчастіше асоціюється з білками —
антитілами, які виробляються клітинами В-лімфоцитами. Антитіла, які синтезовані, надходять у кровоток і на поверхню слизової оболонки, нейтралізують і видаляють мікроби й мікробні токсини, присутні позаклітинно в крові, плазмі й у просвітах слизових оболонок шлунково- кишкового, дихального й урогенітального тракту. Одна з найбільш важливих функцій антитіл полягає в тому, щоб не дати мікробам, які присутні на поверхнях слизової оболонки й у крові, отримати доступ і колонізувати тканини організму. Таким чином, антитіла запобігають розвитку інфекцій, однак не можуть отримати доступ до мікробів, які живуть і діляться усередині інфікованих клітин.
Захист проти таких внутрішньоклітинних мікробів називають клітинно
-
опосередкованим
імунітетом, тому що він, опосередкований клітинами, які називаються Т-лімфоцити. При цьому одні Т-лімфоцити активують фагоцити для руйнування мікробів, які попадають усередину фагоцитів під час фагоцитозу. Інші Т-лімфоцити вбивають будь-який тип власних клітин організму, які несуть інфекційні мікроорганізми у своїй цитоплазмі. В обох випадках Т-клітини розпізнають патогенні антигени, присутність яких відображається на поверхні власних клітин і вказує на наявність чужорідного мікроорганізму усередині клітини.
Особливості Т- і В-лімфоцитів відрізняються за важливими аспектами. Більшість Т-клітин розпізнають тільки білкові антигени, тоді як В-клітини й антитіла здатні розпізнавати безліч різних типів молекул, включаючи білки, вуглеводи, нуклеїнові кислоти й ліпіди.
Імунітет до патогену може бути індукований перенесеною інфекцією або вакцинацією (активний імунітет) чи створений шляхом переносу антитіл або лімфоцитів від активно імунізованого індивідуума (пасивний
імунітет).
При активному імунітеті індивідуум, що зазнає впливу антигенів мікроба, активно реагує на викорінювання інфекції й розвиває стійкість до наступного зараження цим мікробом. Вважають, що така людина має
імунітет до цього мікроба, на відміну відіндивідуума, що раніше не зазнав впливу антигенів цього мікроба.
При пасивному імунітеті, індивідуум одержує антитіла або клітини від іншої людини, уже імунізованої до даної інфекції. Реципієнт при цьому набуває здатності боротися з інфекцією на час, протягом якого в його організмі перебувають специфічні антитіла або клітини. Тому пасивний
імунітет необхідний для швидкої реакції імунітету ще до того, як
індивідуум зможе розвинути активну відповідь, але при цьому немає довгострокової стійкості до інфекції. Єдиний фізіологічний приклад пасивного імунітету спостерігається у немовлят, де імунна система дитини недостатньо зріла, щоб реагувати на безліч патогенних мікроорганізмів і захист від інфекцій відбувається шляхом одержання материнських антитіл через плаценту і грудне молоко.
Специфічність — це здатність адаптивної імунної системи розрізняти мільйони різних антигенів. При цьому сукупність специфічних особливостей (рецепторів) лімфоцитів, іноді називають репертуаром
лімфоцитів. Основою для цієї чудової специфічності й різноманітності є те, що лімфоцити здатні клонально експресувати специфічні рецептори для різноманітних антигенів. Це означає, що загальна популяція лімфоцитів складається з безлічі різних клонів (кожний складається з
однієї клітини і її потомства) здатних експресувати унікальний рецептор для антигену, який відрізняється від рецепторів усіх інших клонів.
Гіпотеза клонального відбору, сформульована в 1950-х роках, правильно передбачила, що клони лімфоцитів, специфічні для різних антигенів, розвиваються до взаємодії із цими антигенами, і кожен антиген викликає імунну відповідь шляхом відбору й активації лімфоцитів конкретного клону. Це різноманіття репертуару лімфоцитів дозволяє
імунній системі реагувати на величезну кількість антигенів. Чудова ефективність імунної відповіді пояснюється кількома особливостями адаптивного імунітету, у тому числі й помітним розширенням пулу лімфоцитів, специфічних для будь-якого антигену при дії цього антигену, і механізмами відбору, які дозволяють вибирати й зберігати найбільш корисні лімфоцити.
Адаптивна імунна система забезпечує більш широку й ефективну відповідь на повторні впливи того самого антигену. Ця особливість адаптивних імунних реакцій передбачає, що імунна система запам'ятовує вплив антигену, і тому така властивість адаптивного імунітету називається імунною пам'яттю.
Відповідь на перший вплив антигену, називаний первинною
імунною відповіддю, ініціюється так званими наївними лімфоцитами, лімфоцитами які зустрічаються з антигеном уперше. Термін
«наївний» означає, що ці клітини імунологічно недосвідчені й раніше не реагували на антигени. Наступні зустрічі з тим же антигеном приводять до реакцій, названих вторинними імунними реакціями, які зазвичай більш швидкі, більш сильні і краще здатні видаляти антиген, ніж первинні відповіді.
Гіпотеза клонального відбору, сформульована в 1950-х роках, правильно передбачила, що клони лімфоцитів, специфічні для різних антигенів, розвиваються до взаємодії із цими антигенами, і кожен антиген викликає імунну відповідь шляхом відбору й активації лімфоцитів конкретного клону. Це різноманіття репертуару лімфоцитів дозволяє
імунній системі реагувати на величезну кількість антигенів. Чудова ефективність імунної відповіді пояснюється кількома особливостями адаптивного імунітету, у тому числі й помітним розширенням пулу лімфоцитів, специфічних для будь-якого антигену при дії цього антигену, і механізмами відбору, які дозволяють вибирати й зберігати найбільш корисні лімфоцити.
Адаптивна імунна система забезпечує більш широку й ефективну відповідь на повторні впливи того самого антигену. Ця особливість адаптивних імунних реакцій передбачає, що імунна система запам'ятовує вплив антигену, і тому така властивість адаптивного імунітету називається імунною пам'яттю.
Відповідь на перший вплив антигену, називаний первинною
імунною відповіддю, ініціюється так званими наївними лімфоцитами, лімфоцитами які зустрічаються з антигеном уперше. Термін
«наївний» означає, що ці клітини імунологічно недосвідчені й раніше не реагували на антигени. Наступні зустрічі з тим же антигеном приводять до реакцій, названих вторинними імунними реакціями, які зазвичай більш швидкі, більш сильні і краще здатні видаляти антиген, ніж первинні відповіді.
Вторинна імунна відповідь є результатом активації лімфоцитів
пам'яті, які являють собою клітини з тривалим періодом життя,
індуковані під час первинної імунної відповіді. Термін «імунна пам'ять» виник через розуміння того, що ці клітини запам'ятовують кожен попередній контакт із антигеном і швидко реагують на наступні зустрічі. Імунна пам'ять оптимізує здатність імунної системи боротися з постійними й рецидивними інфекціями, тому що кожний вплив мікроба генерує велику кількість клітин пам'яті й активує вже наявні клітини. Імунна пам'ять також є однією із причин, через які вакцини забезпечують тривалий захист організму від інфекцій.
Адаптивна імунна відповідь має також інші важливі функціональні характеристики. Відомо, що лімфоцити активуються антигенами й зазнають проліферації, генеруючи багато тисяч клональних клітин- нащадків з однаковою специфічністю до антигенів. Цей процес, названий клональною експансією, здатен швидко збільшувати кількість клітин, специфічних для чужорідного антигену, і гарантувати якісну відповідь адаптивного імунітету на мікроорганізми, що стрімко розмножуються. Імунні реакції адаптивного імунітету є високо спеціалізованими і призначені для кращого захисту від різних класів мікробів. При цьому імунна система реагує проти величезної кількості й різноманітності мікробів і інших чужорідних антигенів і не реагує проти генерованих організмом власних потенційно антигенних речовин, так званих власних антигенів.
Ця несприйнятливість до власних антигенів називається імунною
толерантністю, що належить до здатності імунної системи мирно співіснувати із присутністю потенційних антигенів власних молекул, клітин і тканин. Усі імунні реакції є контрольованими і зменшуються в
міру усунення інфекції, що дозволяє системі повернутися до стану спокою, але щоразу бути готовою відповісти на іншу інфекцію.
Вроджений імунітет є найважливішим першим кроком у захисті організму від інфекцій.
Однак вроджена імунна система виконує свої захисні функції з досить обмеженим набором реакцій, на відміну від більш різноманітних і спеціалізованих реакцій адаптивного
імунітету. Специфічність вродженого імунітету також на кілька порядків відрізняється від специфічності лімфоцитів і антигенрозпізнаючих клітин адаптивного
імунітету.
Існує два основні типи реакцій вродженої імунної системи — індукція
запалення і безпосередній противірусний захист.Запалення формується з нагромадження й активації лейкоцитів і білків плазми в місцях інфекції або ушкодження тканин. Ці клітини і білки діють спільно, знищуючи головним чином позаклітинні мікроби й очищаючи організм від ушкоджених тканин. Вроджений імунний противірусний захист від внутрішньоклітинних патогенів забезпечується натуральними кілерними
клітинами (NK), які вбивають інфіковані вірусом клітини, і цитокінами,
інтерферонами типу I, які блокують реплікацію вірусів у заражених клітинах організму.
Вроджена імунна система завжди однаково реагує на повторні зустрічі з мікробом, тоді як адаптивна імунна система забезпечує щораз сильнішу й ефективнішу відповідь на кожне наступне зіткнення з патогеном.Інакше кажучи, вроджена імунна система не запам'ятовує попередні зустрічі з мікроорганізмами й скидається до вихідного рівня після кожної такої зустрічі, тоді як імунна пам'ять є основною характеристикою адаптивної імунної відповіді.
Вроджений імунітет є найважливішим першим кроком у захисті організму від інфекцій.
Однак вроджена імунна система виконує свої захисні функції з досить обмеженим набором реакцій, на відміну від більш різноманітних і спеціалізованих реакцій адаптивного
імунітету. Специфічність вродженого імунітету також на кілька порядків відрізняється від специфічності лімфоцитів і антигенрозпізнаючих клітин адаптивного
імунітету.
Існує два основні типи реакцій вродженої імунної системи — індукція
запалення і безпосередній противірусний захист.Запалення формується з нагромадження й активації лейкоцитів і білків плазми в місцях інфекції або ушкодження тканин. Ці клітини і білки діють спільно, знищуючи головним чином позаклітинні мікроби й очищаючи організм від ушкоджених тканин. Вроджений імунний противірусний захист від внутрішньоклітинних патогенів забезпечується натуральними кілерними
клітинами (NK), які вбивають інфіковані вірусом клітини, і цитокінами,
інтерферонами типу I, які блокують реплікацію вірусів у заражених клітинах організму.
Вроджена імунна система завжди однаково реагує на повторні зустрічі з мікробом, тоді як адаптивна імунна система забезпечує щораз сильнішу й ефективнішу відповідь на кожне наступне зіткнення з патогеном.Інакше кажучи, вроджена імунна система не запам'ятовує попередні зустрічі з мікроорганізмами й скидається до вихідного рівня після кожної такої зустрічі, тоді як імунна пам'ять є основною характеристикою адаптивної імунної відповіді.
Вроджена імунна система розпізнає структури, які є спільними для різних класів мікроорганізмів і не присутні в нормальних клітинах організму хазяїна.Механізми вродженого імунітету розпізнають і реагують на обмежену кількість мікробних молекул, на відміну від практично необмеженої кількості мікробних і немікробних антигенів, що розпізнаються адаптивною імунною системою.
Мікробні молекули, які стимулюють вроджений імунітет, часто називають пов'язані з патогеном молекулярні структури (PAMP). Ці молекулярні структури присутні в інфекційних агентах (патогенах) і є загальними для мікроорганізмів того самого типу. Рецептори вродженого
імунітету, які розпізнають ці загальні структури, називаються рецепторами розпізнавання образів (шаблонів).
Компоненти вродженого імунітету пройшли довгий еволюційний шлях, результатом якого стала можливість розпізнавання молекулярних структур мікроорганізмів, часто необхідних для виживання й
інфекційності цих патогенів. Ця характеристика вродженого імунітету робить його високоефективним захисним механізмом, оскільки мікроорганізм не може уникнути вродженого імунітету, просто мутуючи або не експресуючи мішеней для вродженого імунного розпізнавання.
Патогени, які не експресують функціональні форми цих структур, втрачають здатність заражати й колонізувати організм хазяїна. Напроти, мікроорганізми часто уникають реакції з боку адаптивного імунітету, мутуючи й пропонуючи нові антигени, які не розпізнаються лімфоцитами й не є життєво важливими для патогенів.
Вроджена імунна система також розпізнає молекули, які виділяються із власних ушкоджених або некротичних клітин.Такі молекули називаються ушкодженими молекулярними структурами
(DAMP). Наступні імунні реакції на DAMP служать для усунення ушкоджених клітин і ініціювання процесу відновлення тканин. Таким чином, вроджені імунні реакції виникають після стерильних ушкоджень клітин і тканин організму таких як інфаркт і втрата кровопостачання.
Рецептори вродженої імунної системи кодуються успадкованими генами, ідентичними в усіх клітинах організму. Рецептори розпізнавання
образів (шаблонів) для PAMP і DAMP вродженої імунної системи розподілені не клонально, вони ідентичні й експресуються на всіх клітинах певного типу. Тому багато клітин вродженого імунітету можуть одночасно розпізнавати й реагувати на той самий мікроорганізм, на відміну від рецепторів клітин адаптивної імунної системи. Підраховано, що існує близько 100 типів вроджених імунних рецепторів, здатних розпізнавати близько 1000 різновидів PAMP і DAMP.
Toll-подібні рецептори (TLR) являють собою мембранні білки, що розпізнають різні мікробні молекули і стимулюють вроджену імунну відповідь проти мікробів. Першим білком, ідентифікованим у цій групі, був білок плодової мухи з роду Drosophila під назвою Toll (чудесний нім.), який бере участь у встановленні ембріогенезу мухи, а також опосередковує антимікробні реакції. На основі гомології послідовності з
Drosophila у ссавців були ідентифіковані десять різних TLR, які названі відповідно TLR1, 2, 3… -10. TLR експресуються на різних типах клітин, які беруть участь у вроджених імунних реакціях, у тому числі на макрофагах, дендритних клітинах, нейтрофілах,
NK-клітинах, епітеліальних клітинах слизової оболонки та ендотеліальних клітинах.
TLR беруть участь у відповіді на різноманітні типи молекул, які зазвичай експресуються різними мікробними агентами. Мікробні продукти, що стимулюють TLR, включають: ліпополісахарид (LPS) грамнегативних бактерій, пептидоглікан грампозитивних бактерій, бактеріальні
ліпопротеїни, бактеріальний білок флагелін, білок теплового шоку 60, неметильовані мотиви CpG ДНК (виявлені у багатьох бактерій) і дволанцюгова РНК (виявлена у РНК-вірусів). Специфічність TLR для мікробних продуктів залежить від асоціацій між різними TLR і не-TLR адапторними молекулами.
Передача сигналів за допомогою TLR призводить до активації факторів ядерної транскрипції у клітинах, особливо фактору NF-kB.
Зв’язування ліганду з TLR на клітинній поверхні призводить до рекрутування цитоплазматичних сигнальних молекул і передачі
інформації усередину клітини. Гени, що експресуються у відповідь на передачу сигналів від TLR, кодують білки, важливі для багатьох різних компонентів вродженої імунної відповіді. До них відносять запальні
цитокіни (IL-1, IL-12 і TNF), молекули ендотеліальної адгезії (E- селектин) і білки, що беруть участь у механізмах знищення мікробів
(індукована синтаза оксиду азоту). Конкретні експресовані гени і продукція цитокінів залежать від типу TLR відповідної клітини.
Цитокіни — це розчинні білки, які опосередковують імунні й запальні реакції та відповідають за механізми міжклітинної взаємодії. Більшість описаних цитокінів називаються інтерлейкінами
(IL). Основними джерелами цитокінів вродженого імунітету є опасисті клітини, дендритні клітини й макрофаги, активовані в процесі розпізнавання мікробів. Розпізнавання бактеріальних компонентів, таких як ліпополісахариди (LPS), або вірусних молекул, таких як РНК, за допомогою TLR і інших мікробних сенсорів є потужним стимулом для секреції цитокінів макрофагами й дендритними клітинами.
Передача сигналів за допомогою TLR призводить до активації факторів ядерної транскрипції у клітинах, особливо фактору NF-kB.
Зв’язування ліганду з TLR на клітинній поверхні призводить до рекрутування цитоплазматичних сигнальних молекул і передачі
інформації усередину клітини. Гени, що експресуються у відповідь на передачу сигналів від TLR, кодують білки, важливі для багатьох різних компонентів вродженої імунної відповіді. До них відносять запальні
цитокіни (IL-1, IL-12 і TNF), молекули ендотеліальної адгезії (E- селектин) і білки, що беруть участь у механізмах знищення мікробів
(індукована синтаза оксиду азоту). Конкретні експресовані гени і продукція цитокінів залежать від типу TLR відповідної клітини.
Цитокіни — це розчинні білки, які опосередковують імунні й запальні реакції та відповідають за механізми міжклітинної взаємодії. Більшість описаних цитокінів називаються інтерлейкінами
(IL). Основними джерелами цитокінів вродженого імунітету є опасисті клітини, дендритні клітини й макрофаги, активовані в процесі розпізнавання мікробів. Розпізнавання бактеріальних компонентів, таких як ліпополісахариди (LPS), або вірусних молекул, таких як РНК, за допомогою TLR і інших мікробних сенсорів є потужним стимулом для секреції цитокінів макрофагами й дендритними клітинами.
Цитокіни опосередковують свої ефекти, зв’язуючись зі специфічними високочутливими рецепторами на клітинах-мішенях. Цитокіни індукують свої ефекти трьома способами:
1) діють на ту саму клітину, яка їх продукує (аутокринний ефект).
Наприклад, коли IL-2, продукований активованими Т-клітинами, сприяє проліферації Т-клітин;
2) впливають на інші клітини, що їх оточують (паракринний ефект), як це відбувається, коли IL-7 продукується клітинами строми кісткового мозку і сприяє диференціюванню В-клітинних попередників;
3) впливають на клітини системно (ендокринний ефект). Кращими прикладами цього випадку є IL-1 і TNF, які викликають реакцію гострої фази запалення. Цитокіни можуть діяти в посилюючих каскадах. Таким чином, TNF індукує вироблення IL-1, що, у свою чергу, стимулює синтез
IL-6.
Багато цитокінів продукуються різними типами клітин. Наприклад,
IL-1 і TNF можуть продукуватися практично будь-якою клітиною. Ефекти цитокінів є плейотропними, тобто вони діють на багато типів клітин, викликаючи безліч різних ефектів. Наприклад, IL-2 був спочатку описаний як фактор росту Т-клітин, однак згодом було також виявлено, що він регулює ріст і диференціювання В-лімфоцитів і NK-клітин. Багато які з цитокінів можуть викликати подібні ефекти.
Хоча більшість цитокінів мають широкий спектр ефекторних функцій, відомі на даний час цитокіни можна розділити на категорії на основі їхніх загальних властивостей. Крім того, цитокіни звичайно продукуються безліччю типів клітин, що може побічно вказати на основні джерела. За продуцентами всі цитокіни підрозділяються на наступні категорії:
1. Цитокіни медіатори і регулятори вродженого імунітету. Ці цитокіни продукуються в основному макрофагами, активованими ліпополісахаридом (LPS), продукованим грамнегативними бактеріями, або вірусними продуктами, такими як дволанцюгова РНК. Ці цитокіни також можуть синтезуватися макрофагами, активованими антигенстимульованими Т-лімфоцитами, що ілюструє зв’язок між вродженим і адаптивним імунітетом. Основна функція цих цитокінів полягає в тому, щоб викликати ранні запальні реакції на інфекційні агенти.
Прикладами цитокінів, які належать до цієї групи, є TNF, IL-1,
інтерферони типу I, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15 і хемокіни.
2. Цитокіни медіатори і регулятори адаптивного імунітету. Ці цитокіни продукуються в основному активованими Т-лімфоцитами у відповідь на специфічні антигени. Деякі із цих цитокінів діють насамперед на інші популяції лімфоцитів, регулюючи їх ріст і диференціювання. Інші цитокіни цієї групи впливають переважно на макрофаги і запальні лейкоцити. Прикладами цитокінів, що належать до цієї групи, є IL-2, IL-4,
IL-5, TGF-β, IL-13, IL-16, IL-17 і фактор, який інгібує міграцію (MIF).
3. Цитокіни, що активують запальні клітини. У цю категорію входять IFN- γ (вважається маркерним цитокіном Th1), TNF, лімфотоксин
(TNF-β) і фактор, який інгібує міграцію (MIF). Більшість цих цитокінів походять від Т-клітин і служать для активації функцій антиген- неспецифічних ефекторних клітин.
4. Хемокіни — це цитокіни, які діють для залучення запальних клітин до місць ураження. Вони зустрічаються в структурно відмінних підродинах, причому дві основні групи позначені як хемокіни CC і CXC на підставі розташування певних залишків цистеїну (C). СХС хемокіни, що до яких входить IL-8, синтезуються активованими макрофагами і
клітинами ендотелію. CC хемокіни виробляються в основному Т- лімфоцитами й включають хемоатрактантний білок моноцитів-1 (MCP-1) і запальний білок моноцитів-1 alpha (MIP-1 alpha).
5.
Цитокіни
стимулятори
кровотворення.
Ці цитокіни продукуються стромальними клітинами кісткового мозку, лейкоцитами й
іншими клітинами і діють як фактори росту та диференціювання попередників лейкоцитів різних ліній. Прикладами цитокінів, що належать до цієї групи,
є фактор стовбурових клітин,
IL-3,
IL-7, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів-моноцитів (GM-CSF), IL-9 і IL-
11.
6. Цитокіни, які опосередковують і регулюють системний
імунітет. Назва «фактор некрозу пухлини» (TNF) насправді є неправильною. Ці цитокіни були виявлені на початку 1980-х років як сироватковий фактор, який продукували миші, що одержували LPS. Цей цитокін був названий TNF, тому що він показав цитотоксичний і цитостатичний ефект для ряду злоякісно трансформованих клітинних ліній і спричиняв некроз пухлин in vitro. Основний фізіологічний ефект
TNF полягає в опосередкуванні гострої запальної відповіді на грамнегативні бактерії й деякі інші інфекційні мікроорганізми. Більші концентрації TNF викликають патологічні ефекти, які включають некроз тканин та інші явища. Основним джерелом TNF є макрофаги, активовані
LPS або ентеротоксином.
Цитокіни виконують різні функції в імунному захисті організму.
TNF, IL-1 і хемокіни є основними цитокінами, що беруть участь у рекрутуванні нейтрофілів і моноцитів крові до місця інфекції. Вони також чинять системну дію, у тому числі викликають лихоманку, впливаючи на гіпоталамус. Ці цитокіни, а також IL-6 стимулюють гепатоцити, щоб
5.
Цитокіни
стимулятори
кровотворення.
Ці цитокіни продукуються стромальними клітинами кісткового мозку, лейкоцитами й
іншими клітинами і діють як фактори росту та диференціювання попередників лейкоцитів різних ліній. Прикладами цитокінів, що належать до цієї групи,
є фактор стовбурових клітин,
IL-3,
IL-7, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів-моноцитів (GM-CSF), IL-9 і IL-
11.
6. Цитокіни, які опосередковують і регулюють системний
імунітет. Назва «фактор некрозу пухлини» (TNF) насправді є неправильною. Ці цитокіни були виявлені на початку 1980-х років як сироватковий фактор, який продукували миші, що одержували LPS. Цей цитокін був названий TNF, тому що він показав цитотоксичний і цитостатичний ефект для ряду злоякісно трансформованих клітинних ліній і спричиняв некроз пухлин in vitro. Основний фізіологічний ефект
TNF полягає в опосередкуванні гострої запальної відповіді на грамнегативні бактерії й деякі інші інфекційні мікроорганізми. Більші концентрації TNF викликають патологічні ефекти, які включають некроз тканин та інші явища. Основним джерелом TNF є макрофаги, активовані
LPS або ентеротоксином.
Цитокіни виконують різні функції в імунному захисті організму.
TNF, IL-1 і хемокіни є основними цитокінами, що беруть участь у рекрутуванні нейтрофілів і моноцитів крові до місця інфекції. Вони також чинять системну дію, у тому числі викликають лихоманку, впливаючи на гіпоталамус. Ці цитокіни, а також IL-6 стимулюють гепатоцити, щоб
продукувати різні білки реакції гострої фази, такі як C-реактивний білок і фібриноген, які сприяють загибелі мікробів і оберігають тканини від подальшого інфікування. При високих концентраціях TNF сприяє утворенню тромбу на ендотелії й знижує кров'яний тиск за рахунок комбінації зниженої скоротності міокарда і розширення судин.
Септичний шок, який характеризується низьким артеріальним тиском, дисемінованим внутрішньосудинним згортанням і порушенням обміну речовин частково опосередкований дією TNF. Ранні клінічні й патологічні прояви септичного шоку можуть бути викликані високим рівнем TNF, який виробляється у відповідь на бактерії. Дендритні клітини й макрофаги також продукуються IL-12 у відповідь на LPS і інші мікробні молекули. Так само роль IL-12 важлива в активації NK-клітин, яка в остаточному підсумку приводить до активації макрофагів. NK-клітини продукують IFN-γ, функція якого відома в якості макрофагоактивуючого цитокіна. IFN-γ також продукується Т-клітинами і вважається цитокіном як вродженого, так і адаптивного імунітету. При вірусних інфекціях група дендритних клітин і, меншою мірою, інших інфікованих клітин продукують інтерферони (IFN) типу I, які інгібують реплікацію вірусу й запобігають поширенню інфекції.
Клітинні компоненти вродженої імунної системи включають епітеліальні клітини, сторожові (резидентні) клітини, розташовані в тканинах організму (макрофаги, дендритні клітини, опасисті клітини та
ін.), вроджені лімфоїдні клітини, натуральні кілерні клітини (NK- клітини) і ряд допоміжних клітин.
Два типи циркулюючих фагоцитів, нейтрофіли і моноцити, — це клітини крові, які рекрутуються в місця зараження, де розпізнають і поглинають мікроби для подальшого внутрішньоклітинного знищення.
Септичний шок, який характеризується низьким артеріальним тиском, дисемінованим внутрішньосудинним згортанням і порушенням обміну речовин частково опосередкований дією TNF. Ранні клінічні й патологічні прояви септичного шоку можуть бути викликані високим рівнем TNF, який виробляється у відповідь на бактерії. Дендритні клітини й макрофаги також продукуються IL-12 у відповідь на LPS і інші мікробні молекули. Так само роль IL-12 важлива в активації NK-клітин, яка в остаточному підсумку приводить до активації макрофагів. NK-клітини продукують IFN-γ, функція якого відома в якості макрофагоактивуючого цитокіна. IFN-γ також продукується Т-клітинами і вважається цитокіном як вродженого, так і адаптивного імунітету. При вірусних інфекціях група дендритних клітин і, меншою мірою, інших інфікованих клітин продукують інтерферони (IFN) типу I, які інгібують реплікацію вірусу й запобігають поширенню інфекції.
Клітинні компоненти вродженої імунної системи включають епітеліальні клітини, сторожові (резидентні) клітини, розташовані в тканинах організму (макрофаги, дендритні клітини, опасисті клітини та
ін.), вроджені лімфоїдні клітини, натуральні кілерні клітини (NK- клітини) і ряд допоміжних клітин.
Два типи циркулюючих фагоцитів, нейтрофіли і моноцити, — це клітини крові, які рекрутуються в місця зараження, де розпізнають і поглинають мікроби для подальшого внутрішньоклітинного знищення.
Фагоцитоз —процес поглинання часточок починається з мембранних рецепторів, що зв'язуються з мікробом. Основними фагоцитарними рецепторами є рецептори розпізнавання образів
(шаблонів), такі як рецептори манози та інші лектини, а також рецептори антитіл і комплементу. Мікроби, опсонізовані антитілами і фрагментами комплементу, здатні активно зв'язуватися зі специфічними рецепторами на фагоцитах, що призводить до значного посилення поглинання. За зв'язуванням мікроба з клітиною йде розширення плазматичної мембрани фагоцита навколо часточки. Потім мембрана закривається, стискається, і мікроб поглинається фагосомою. Фагосоми зливаються з лізосомами з утворенням фаголізосом.
Коли мікроб зв'язується з рецепторами фагоцитів і поглинається, фагоцит одержує сигнали від різних рецепторів, які активують декілька ферментів у фаголізосомах. Один із цих ферментів, фагоцитарна оксидаза, швидко перетворює молекулярний кисень у супероксидний аніон і вільні радикали. Цей процес називається окисним (кисневим) вибухом (або дихальним вибухом). Ці вільні радикали (активні форми кисню) і є токсичними для поглинених мікробів. Інший фермент, індуцибельна
синтаза оксиду азоту (iNOS), каталізує перетворення аргініну в оксид азоту,ще однупотужнумікробіцидну речовину. Третій набір ферментів,
лізосомальні протеази, розщеплюють мікробні білки. Всі ці мікробіцидні речовини виробляються головним чином у лізосомах і фаголізосомах, де впливають на поглинені мікроби.
Крім внутрішньоклітинного знищення, нейтрофіли можуть вивільняти вміст мікробіцидних гранул у позаклітинне середовище. У відповідь на патогени й медіатори запалення нейтрофіли гинуть, і під час цього процесу вивільняють свій ядерний вміст із утворенням сіток хроматину, так званих нейтрофільних позаклітинних пасток, які містять
антимікробні речовини, що локалізуються за звичайних умов у гранулах нейтрофілів. Ці сітки захоплюють бактерії, гриби і в такий спосіб убивають мікроорганізми. В деяких випадках ферменти, які виділяються в позаклітинний простір, можуть ушкоджувати тканини організму хазяїна. Це причина, через яку запалення, захисна реакція хазяїна на
інфекції, також може призвести до ушкодження тканин.
Нейтрофіли, поліморфноядерні лейкоцити
(PMN),
є найпоширенішими лейкоцитами крові. У відповідь на інфекції, продукція нейтрофілів кістковим мозком швидко збільшується, і їх кількість у крові може швидко зрости. Виробництво нейтрофілів стимулюється цитокінами, відомими як колонієстимулюючі фактори (CSF), що продукуються багатьма типами клітин у відповідь на інфекції й чинять вплив на гемопоетичні стовбурові клітини, стимулюючи проліферацію і дозрівання попередників нейтрофілів. Нейтрофіли є першим типом клітин, які відповідають на більшість бактеріальних і грибкових інфекцій і, таким чином, є домінуючими клітинами гострого запалення. Нейтрофіли здатні поглинати мікроби в крові і швидко проникати у позасудинні тканини в місцях інфекції, де також активно фагоцитують і знищують мікроби. Нейтрофіли експресують рецептори для продуктів активації системи комплементу і специфічних антитіл, які опсонізують мікроби. Ці рецептори підсилюють фагоцитоз, а також передають активуючі сигнали, здатні збільшувати спроможність нейтрофілів знищувати поглинені мікроби. Ці клітини також рекрутуються до ділянок ушкодження тканин при відсутності інфекції, де здійснюють очищення тканин від загиблих клітин. Нейтрофіли живуть у тканинах усього кілька годин, тому вони є клітинами ранньої відповіді, не здатними забезпечувати тривалий захист.
Моноцити менш поширені в крові, ніж нейтрофіли. Вони також здатні поглинати мікроорганізми в крові і тканинах. Під час запальних
інфекції, також може призвести до ушкодження тканин.
Нейтрофіли, поліморфноядерні лейкоцити
(PMN),
є найпоширенішими лейкоцитами крові. У відповідь на інфекції, продукція нейтрофілів кістковим мозком швидко збільшується, і їх кількість у крові може швидко зрости. Виробництво нейтрофілів стимулюється цитокінами, відомими як колонієстимулюючі фактори (CSF), що продукуються багатьма типами клітин у відповідь на інфекції й чинять вплив на гемопоетичні стовбурові клітини, стимулюючи проліферацію і дозрівання попередників нейтрофілів. Нейтрофіли є першим типом клітин, які відповідають на більшість бактеріальних і грибкових інфекцій і, таким чином, є домінуючими клітинами гострого запалення. Нейтрофіли здатні поглинати мікроби в крові і швидко проникати у позасудинні тканини в місцях інфекції, де також активно фагоцитують і знищують мікроби. Нейтрофіли експресують рецептори для продуктів активації системи комплементу і специфічних антитіл, які опсонізують мікроби. Ці рецептори підсилюють фагоцитоз, а також передають активуючі сигнали, здатні збільшувати спроможність нейтрофілів знищувати поглинені мікроби. Ці клітини також рекрутуються до ділянок ушкодження тканин при відсутності інфекції, де здійснюють очищення тканин від загиблих клітин. Нейтрофіли живуть у тканинах усього кілька годин, тому вони є клітинами ранньої відповіді, не здатними забезпечувати тривалий захист.
Моноцити менш поширені в крові, ніж нейтрофіли. Вони також здатні поглинати мікроорганізми в крові і тканинах. Під час запальних
реакцій моноцити проникають у різні тканини і диференціюються в клітини, які називають макрофагами. На відміну від нейтрофілів, макрофаги виживають у цих місцях протягом тривалих періодів.
Деякі осілі (резидентні) макрофаги, які перебувають у різних тканинах, таких як мозок, печінка й легені, походять не із циркулюючих моноцитів, а від своїх попередників і заселяють ці органи на ранніх стадіях розвитку організму. Макрофаги також виявляють у всіх сполучних тканинах організму.
Макрофаги виконують кілька важливих функцій у захисті організму.
Вони виробляють цитокіни, які викликають і регулюють запалення, поглинають і знищують мікроби, усувають мертві тканини й ініціюють процес відновлення (регенерації). На поверхні макрофагів експресується ряд підмножин клітинних рецепторів, які беруть участь у процесах активації й функціональної активності цих клітин.
Недавно відкриті рецептори розпізнавання образів (шаблонів), включаючи TLR і NLR, розпізнають продукти життєдіяльності різних мікроорганізмів
і ушкоджених клітин
і сприяють активації макрофагів. Фагоцитоз опосередковується рецепторами клітинної поверхні, такими як рецептори манози і рецептори акцептора, що безпосередньо зв'язують мікроби (та інші часточки), а також рецептори продуктів активації комплементу і антитіл, які також експресуються макрофагами. Крім того, макрофаги активно реагують на різні цитокіни.
Макрофаги можуть бути активовані двома різними шляхами, які виконують різні функції. Ці шляхи активації були названі класичними й альтернативними.
Класична активація макрофагів індукується вродженими імунними сигналами, такими як TLR, і цитокіном IFN-γ, які можуть продукуватися
Деякі осілі (резидентні) макрофаги, які перебувають у різних тканинах, таких як мозок, печінка й легені, походять не із циркулюючих моноцитів, а від своїх попередників і заселяють ці органи на ранніх стадіях розвитку організму. Макрофаги також виявляють у всіх сполучних тканинах організму.
Макрофаги виконують кілька важливих функцій у захисті організму.
Вони виробляють цитокіни, які викликають і регулюють запалення, поглинають і знищують мікроби, усувають мертві тканини й ініціюють процес відновлення (регенерації). На поверхні макрофагів експресується ряд підмножин клітинних рецепторів, які беруть участь у процесах активації й функціональної активності цих клітин.
Недавно відкриті рецептори розпізнавання образів (шаблонів), включаючи TLR і NLR, розпізнають продукти життєдіяльності різних мікроорганізмів
і ушкоджених клітин
і сприяють активації макрофагів. Фагоцитоз опосередковується рецепторами клітинної поверхні, такими як рецептори манози і рецептори акцептора, що безпосередньо зв'язують мікроби (та інші часточки), а також рецептори продуктів активації комплементу і антитіл, які також експресуються макрофагами. Крім того, макрофаги активно реагують на різні цитокіни.
Макрофаги можуть бути активовані двома різними шляхами, які виконують різні функції. Ці шляхи активації були названі класичними й альтернативними.
Класична активація макрофагів індукується вродженими імунними сигналами, такими як TLR, і цитокіном IFN-γ, які можуть продукуватися
як вродженою, так і адаптивною імунною відповіддю. Класично активовані макрофаги (М1), беруть участь у знищенні мікробів і в запаленні.
Альтернативна активація макрофагів відбувається за відсутності сильних сигналів TLR і індукується цитокінами IL-4 і IL-13. Такі макрофаги (М2), очевидно, більш важливі для відновлення тканин і припинення запалення. Відносна поширеність цих двох форм активованих макрофагів може впливати на результат реакцій організму і сприяти різним імунологічним порушенням.
Дендритні клітини реагують на мікроорганізми, продукуючи численні цитокіни, які виконують дві основні функції: вони ініціюють запалення і стимулюють адаптивну імунну відповідь. Поглинаючи різні мікроорганізми і взаємодіючі з лімфоцитами, особливо з Т-клітинами, дендритні клітини утворюють важливий міст між вродженим і адаптивним
імунітетом.
Опасисті клітини — це клітини кістково мозкового походження з великою кількістю цитоплазматичних гранул, присутні в епітелії шкіри і слизової оболонки. Опасисті клітини можуть бути активовані мікробними продуктами, що зв'язуються з TLR, як частина вродженого імунітету, або спеціальним антитілозалежним механізмом. Гранули опасистих клітин містять вазоактивні аміни, такі як гістамін, що викликають розширення судин і підвищену проникність капілярів, а також протеолітичні ферменти, які можуть знищувати бактерії або
інактивувати мікробні токсини. Опасисті клітини також синтезують і секретують ліпідні медіатори (наприклад, простагландини) і цитокіни (наприклад, фактор некрозу пухлини TNF), які стимулюють запалення. Продукти опасистих
Альтернативна активація макрофагів відбувається за відсутності сильних сигналів TLR і індукується цитокінами IL-4 і IL-13. Такі макрофаги (М2), очевидно, більш важливі для відновлення тканин і припинення запалення. Відносна поширеність цих двох форм активованих макрофагів може впливати на результат реакцій організму і сприяти різним імунологічним порушенням.
Дендритні клітини реагують на мікроорганізми, продукуючи численні цитокіни, які виконують дві основні функції: вони ініціюють запалення і стимулюють адаптивну імунну відповідь. Поглинаючи різні мікроорганізми і взаємодіючі з лімфоцитами, особливо з Т-клітинами, дендритні клітини утворюють важливий міст між вродженим і адаптивним
імунітетом.
Опасисті клітини — це клітини кістково мозкового походження з великою кількістю цитоплазматичних гранул, присутні в епітелії шкіри і слизової оболонки. Опасисті клітини можуть бути активовані мікробними продуктами, що зв'язуються з TLR, як частина вродженого імунітету, або спеціальним антитілозалежним механізмом. Гранули опасистих клітин містять вазоактивні аміни, такі як гістамін, що викликають розширення судин і підвищену проникність капілярів, а також протеолітичні ферменти, які можуть знищувати бактерії або
інактивувати мікробні токсини. Опасисті клітини також синтезують і секретують ліпідні медіатори (наприклад, простагландини) і цитокіни (наприклад, фактор некрозу пухлини TNF), які стимулюють запалення. Продукти опасистих
клітин забезпечують захист від гельмінтів і інших патогенних мікроорганізмів і відповідають за симптоми алергічних захворювань.
Натуральні кілерні клітини (NK) розпізнають інфіковані й піддані стресу клітини організму і відповідають на них шляхом знищення або продукуючи цитокін, що активує макрофаги, інтерферон-γ (IFN-γ). NK- клітини складають приблизно 10 % лімфоцитів крові і периферичних лімфоїдних органів.
NK-клітини містять велику кількість цитоплазматичних гранул і експресують деякі унікальні поверхневі білки.
При цьому NK-клітини не експресують T-клітинних рецепторів і класичних антигенних рецепторів Т- і В-лімфоцитів, відповідно. При активації інфікованими клітинами NK-клітини виділяють вміст своїх цитоплазматичних гранул у позаклітинний простір у точці контакту з
інфікованою клітиною. Гранулярні білки потім потрапляють в інфіковані клітини й активують ферменти, що викликають апоптоз (запрограмовану
загибель клітин). Цитотоксичні механізми NK-клітин аналогічні механізмам, які використовують цитотоксичні Т-лімфоцити (TCL), і також призводять до загибелі інфікованих клітин. Таким чином, як і у випадку з
TCL, NK-клітини функціонують для усунення клітинних резервуарів
інфекції й викорінювання облігатних внутрішньоклітинних мікроорганізмів, таких як віруси.
Активовані NK-клітини також синтезують і секретують IFN-γ, який активує макрофаги і робить їх більш ефективними у знищенні фагоцитованих мікробів. Цитокіни, які секретовані макрофагами й дендритними клітинами, що взаємодіють із патогенами, підсилюють здатність NK-клітин захищати організм від інфекцій. Основними цитокінами, що активують NK-клітини, є: IL-15 важливий для розвитку й дозрівання NK-клітин, інтерферони I типу й IL-12 підсилюють основні кілерні функції NK-клітин.
Натуральні кілерні клітини (NK) розпізнають інфіковані й піддані стресу клітини організму і відповідають на них шляхом знищення або продукуючи цитокін, що активує макрофаги, інтерферон-γ (IFN-γ). NK- клітини складають приблизно 10 % лімфоцитів крові і периферичних лімфоїдних органів.
NK-клітини містять велику кількість цитоплазматичних гранул і експресують деякі унікальні поверхневі білки.
При цьому NK-клітини не експресують T-клітинних рецепторів і класичних антигенних рецепторів Т- і В-лімфоцитів, відповідно. При активації інфікованими клітинами NK-клітини виділяють вміст своїх цитоплазматичних гранул у позаклітинний простір у точці контакту з
інфікованою клітиною. Гранулярні білки потім потрапляють в інфіковані клітини й активують ферменти, що викликають апоптоз (запрограмовану
загибель клітин). Цитотоксичні механізми NK-клітин аналогічні механізмам, які використовують цитотоксичні Т-лімфоцити (TCL), і також призводять до загибелі інфікованих клітин. Таким чином, як і у випадку з
TCL, NK-клітини функціонують для усунення клітинних резервуарів
інфекції й викорінювання облігатних внутрішньоклітинних мікроорганізмів, таких як віруси.
Активовані NK-клітини також синтезують і секретують IFN-γ, який активує макрофаги і робить їх більш ефективними у знищенні фагоцитованих мікробів. Цитокіни, які секретовані макрофагами й дендритними клітинами, що взаємодіють із патогенами, підсилюють здатність NK-клітин захищати організм від інфекцій. Основними цитокінами, що активують NK-клітини, є: IL-15 важливий для розвитку й дозрівання NK-клітин, інтерферони I типу й IL-12 підсилюють основні кілерні функції NK-клітин.
Таким чином, NK-клітини і макрофаги є прикладами двох типів клітин, які функціонують спільно для усунення внутрішньоклітинних мікробів — макрофаги поглинають мікроби й виробляють IL-12, IL-12 активує NK-клітини для секреції IFN-γ, а IFN-γ у свою чергу активує макрофаги, щоб знищити поглинені мікроби.
Активація NK-клітин визначається балансом між активацією та
інгібуванням рецепторів. Активуючі рецептори NK-клітин розпізнають молекули клітинної поверхні, які звичайно експресуються клітинами,
інфікованими вірусами і внутрішньоклітинними бактеріями, а також клітинами з ушкодженою ДНК і злоякісною трансформацією. Ці рецептори дозволяють NK-клітинам знищувати клітини, інфіковані внутрішньоклітинними мікробами, а також незворотно знищувати ушкоджені й пухлинні клітини.
Розпізнавання клітин, покритих антитілами, призводить до знищення цих клітин. Цей феномен названий антитілозалежною клітинною
цитотоксичністю (ADCC). NK-клітини є основними участниками
ADCC.
Інгібіторні рецептори NK-клітин, які блокують передачу сигналів за допомогою активації рецепторів, є специфічними для молекул МНС
класу I, що експресуються на всіх здорових ядровмісних клітинах організму. Експресія МНС класу I захищає здорові клітини від руйнування NK-клітинами.Отже, коли інгібуючі рецептори NK-клітин зустрічають власні молекули MHC на нормальних клітинах, кілерні функції NK-клітин відключаються.
Багато вірусів розробили механізми блокування експресії МНС І класу в інфікованих клітинах, що дозволяє їм уникати знищення вірус- специфічними цитотоксичними CD8+Т-лімфоцитами (CTL). Коли це
відбувається, рецептори, які інгібують NK-клітини, не включаються, і NK- клітини активуються й знищують інфіковані вірусом клітини.
Роль NK-клітин і цитотоксичних CD8+Т-лімфоцитів у захисті
ілюструє, як організм і мікроби беруть участь у постійній боротьбі за виживання. Організм використовує цитотоксичні CD8+Т-лімфоцити для розпізнавання MHC-відображуваних вірусних антигенів, а віруси
інгібують експресію MHC класу I, щоб уникнути знищення інфікованих клітин. NK-клітини здатні компенсувати цю дефектну відповідь цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів, оскільки є більш ефективними за відсутності молекул MHC. Переможець цієї боротьби, організм або мікроб
і визначає результат інфекції. Ті ж самі принципи можуть застосовуватися до функцій NK-клітин при знищенні пухлин, багато з яких також намагаються уникнути CTL-опосередкованого знищення шляхом зниження експресії молекул МНС класу I.
Головний комплекс гістосумісності (MHC) являє собою групу генів у всіх хребетних, яка контролює більшість імунної системи та визначає сумісність донорів і реципієнтів при трансплантації органів. MHC — дуже складна структура. Кожен індивідуум має щонайменше три різних молекули МНС класу I і три (або чотири) молекули МНС класу II на своїх клітинах на додаток до множинних варіантів кожного гена, що приводить до величезної різноманітності у людській популяції. Молекули (антигени) гістосумісності кодуються генами розташованими на невеликому сегменті
6 хромосоми. Цей кластер генів становить основу головного комплексу гістосумісності людини (MHC), також відомого як HLA (людського
лейкоцитарного антигену).
Система MHC дуже поліморфна. У кожному локусі є кілька альтернативних форм (алелів) гена (наприклад, до теперішнього часу
Роль NK-клітин і цитотоксичних CD8+Т-лімфоцитів у захисті
ілюструє, як організм і мікроби беруть участь у постійній боротьбі за виживання. Організм використовує цитотоксичні CD8+Т-лімфоцити для розпізнавання MHC-відображуваних вірусних антигенів, а віруси
інгібують експресію MHC класу I, щоб уникнути знищення інфікованих клітин. NK-клітини здатні компенсувати цю дефектну відповідь цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів, оскільки є більш ефективними за відсутності молекул MHC. Переможець цієї боротьби, організм або мікроб
і визначає результат інфекції. Ті ж самі принципи можуть застосовуватися до функцій NK-клітин при знищенні пухлин, багато з яких також намагаються уникнути CTL-опосередкованого знищення шляхом зниження експресії молекул МНС класу I.
Головний комплекс гістосумісності (MHC) являє собою групу генів у всіх хребетних, яка контролює більшість імунної системи та визначає сумісність донорів і реципієнтів при трансплантації органів. MHC — дуже складна структура. Кожен індивідуум має щонайменше три різних молекули МНС класу I і три (або чотири) молекули МНС класу II на своїх клітинах на додаток до множинних варіантів кожного гена, що приводить до величезної різноманітності у людській популяції. Молекули (антигени) гістосумісності кодуються генами розташованими на невеликому сегменті
6 хромосоми. Цей кластер генів становить основу головного комплексу гістосумісності людини (MHC), також відомого як HLA (людського
лейкоцитарного антигену).
Система MHC дуже поліморфна. У кожному локусі є кілька альтернативних форм (алелів) гена (наприклад, до теперішнього часу
описано понад 400 різних алелів для гена HLA-B), що становить серйозний бар’єр для трансплантації органів. За своєю хімічною структурою, розподілом і функціями у тканинах генні продукти MHC діляться на три категорії: молекули MHC класу I кодуються трьома тісно пов’язаними локусами, позначеними HLA-A, HLA-B і HLA-C.
Як правило, молекули МНС класу I зв’язуються з пептидами, отриманими з білків (наприклад, вірусних антигенів), синтезованих у зараженій клітині. Оскільки молекули МНС класу I присутні практично на всіх ядерних клітинах, заражені вірусом клітини можуть бути виявлені й знищені за допомогою цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів.
Молекули MHC класу II кодуються генами у ділянці HLA-D, де є принаймні три субрегіони позначені як DP, DQ і DR. Молекули MHC класу II відрізняються від молекул MHC класу I за кількома позиціями. На відміну від МНС класу I, розподіл у тканинах клітин, які експресують
МНС класу II досить обмежене. Вони конститутивно експресуються головним чином на APC (моноцитах, макрофагах і дендритних клітинах) і
B-лімфоцитах.
Крім того, інші типи клітин, такі як судинні ендотеліальні клітини, фібробласти й епітеліальні клітини ниркових канальців, індукують експресію MHC класу II під дією IFN-α. Зазвичай молекули МНС класу II зв’язуються з пептидами, отриманими з білків позаклітинних бактерій. Це дозволяє CD4+ T-лімфоцитам розпізнавати присутність позаклітинних патогенів і організовувати захисну цитокін-опосередковану відповідь.
MHC класу III включають гени деяких компонентів комплементу (C2,
C3) і гени TNF. Хоча антигени MHC класу III генетично пов’язані з антигенами класу I і II, молекули MHC класу III не діють як антигени гістосумісності при трансплантації.
Як правило, молекули МНС класу I зв’язуються з пептидами, отриманими з білків (наприклад, вірусних антигенів), синтезованих у зараженій клітині. Оскільки молекули МНС класу I присутні практично на всіх ядерних клітинах, заражені вірусом клітини можуть бути виявлені й знищені за допомогою цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів.
Молекули MHC класу II кодуються генами у ділянці HLA-D, де є принаймні три субрегіони позначені як DP, DQ і DR. Молекули MHC класу II відрізняються від молекул MHC класу I за кількома позиціями. На відміну від МНС класу I, розподіл у тканинах клітин, які експресують
МНС класу II досить обмежене. Вони конститутивно експресуються головним чином на APC (моноцитах, макрофагах і дендритних клітинах) і
B-лімфоцитах.
Крім того, інші типи клітин, такі як судинні ендотеліальні клітини, фібробласти й епітеліальні клітини ниркових канальців, індукують експресію MHC класу II під дією IFN-α. Зазвичай молекули МНС класу II зв’язуються з пептидами, отриманими з білків позаклітинних бактерій. Це дозволяє CD4+ T-лімфоцитам розпізнавати присутність позаклітинних патогенів і організовувати захисну цитокін-опосередковану відповідь.
MHC класу III включають гени деяких компонентів комплементу (C2,
C3) і гени TNF. Хоча антигени MHC класу III генетично пов’язані з антигенами класу I і II, молекули MHC класу III не діють як антигени гістосумісності при трансплантації.
Молекули (антигени) MHC I і II класів різняться за структурою й характером експресії на клітинах різних тканин. Хоча їх загальна молекулярна структура дуже схожа, вони демонструють відмінності у складі своїх субодиниць. Обидва класи мають два парних домени, що нагадують домени імуноглобуліну, і два домени, які складаються разом, утворюючи подовжену борозенку на позаклітинній поверхні, яка є сайтом зв’язування пептидів.
Молекули МНС I і II класів уловлюють пептиди з різних джерел і представляють їх різним функціональним класам Т-клітин, враховуючи їх нерівномірний розподіл на поверхні серед різних клітин організму людини. Молекули МНС класу I уловлюють пептиди, отримані з
ендогенних білків (у тому числі вірусних), синтезованих у цитозолі й зв’язуються з пептидними фрагментами цих білків з наступним переносом на поверхню клітини. На клітинній поверхні молекули МНС класу I, що містять чужорідні (вірусні) пептиди, переважно розпізнаються CD8+ цитотоксичними лімфоцитами, що призводить до загибелі інфікованих клітин. Оскільки віруси можуть інфікувати будь-які ядровмісні клітини, майже всі такі клітини експресують молекули МНС класу I.
Натомість молекули MHC класу II захоплюють пептиди, отримані з
екзогенних білків, утворених у результаті бактеріальної інфекції або
інтерналізації антигена, і зв’язуються з пептидними фрагментами у внутрішньоклітинних везикулах з наступним транспортуванням на поверхню клітини. На поверхні клітини молекули МНС класу II, що несуть екзогенні пептиди, розпізнаються CD4+ Т-лімфоцитами хелперами, що приводить до синтезу цитокінів і активації інших ефекторних клітин.
Таким чином, молекули МНС класу II звичайно виявляють в АПК, таких як В-клітини, дендритні клітини і макрофаги.
Молекули МНС необхідні для активації як CD4+ так і CD8+ Т- лімфоцитів. Взаємодії між молекулами CD4 і CD8 на Т-клітинах і молекулами МНС на клітинах-мішенях необхідні для правильної презентації антигенE. При цьому молекули CD4 і CD8 лімфоцитів стають відомі як ко-рецептори. T-клітини, що несуть рецептори спеціально для молекул MHC класу I, завжди експресують ко-рецептори CD8, тоді як T- клітини, що несуть рецептори спеціально для молекул MHC класу II, завжди експресують ко-рецептори CD4, забезпечуючи належну взаємодію між T-клітинними рецепторами (TCR) і пептидами ендогенного та екзогенного походження. Такий тип міжклітинної взаємодії відомий як
феномен MHC рестрикції (обмеження).
Значення молекул гістосумісності.
Будь-який індивідуум успадковує одну алель HLA від кожного з батьків і, таким чином, зазвичай експресує дві різні молекули для кожного локусу. Отже, клітини гетерозиготного індивідуума експресують шість різних молекул HLA класу I, по три материнського й батьківського походження. Подібним чином, даний індивідуум буде також експресувати материнські й батьківські алелі локусів MHC класу II. Різні алелі МНС зв’язуються з різними пептидними фрагментами залежно від конкретної амінокислотної послідовності даного пептиду. Отже множинність експресії МНС дозволяє кожній клітині представляти широкий спектр пептидних антигенів. Однак через поліморфізм в основних локусах HLA у популяції в цілому існують практично незліченні комбінації молекул, і кожен індивідуум виражає унікальний антигенний профіль МНС на своїй клітинній поверхні. Значення цього поліморфізму очевидне у контексті трансплантації, тому що фактично, молекули HLA були відкриті під час ранніх спроб трансплантації тканин. HLA молекули трансплантата викликають гуморальну і клітинно-опосередковану відповідь, яка в
кінцевому результаті призводить до руйнування трансплантата. Оскільки серйозність реакції відторгнення значною мірою пов’язана зі ступенем невідповідності між HLA донора й реципієнта, типування HLA має клінічне значення при виборі придатних комбінацій пари донор-реципієнт.
Роль МНС у стимуляції Т-клітин також має важливе значення для генетичної регуляції імунної відповіді. Теоретично, здатність будь-якого даного алеля MHC зв’язувати пептидні антигени, генеровані конкретним патогеном, може регулювати репертуар Т-клітин індивідуума і в такий спосіб реагувати на цей патоген. Іншими словами, індивідуум буде розпізнавати і підсилювати імунну відповідь проти даного антигену, тільки якщо він або вона успадкує ті молекули МНС, які можуть зв’язувати антигенний пептид і представляти його Т-клітинам. Наслідки спадкування специфічних генів також залежать від природи антигену й типу генерованої імунної відповіді. Наприклад, якщо антигеном є пилок амброзії, а відповіддю є продукція специфічного IgE, то індивідуум буде генетично схильний до розвитку гіперчутливості I негайного типу (алергії) на цей антиген. З іншого боку, гарна сильна реакція на вірусний антиген може бути корисною для хазяїна.
Роль МНС у стимуляції Т-клітин також має важливе значення для генетичної регуляції імунної відповіді. Теоретично, здатність будь-якого даного алеля MHC зв’язувати пептидні антигени, генеровані конкретним патогеном, може регулювати репертуар Т-клітин індивідуума і в такий спосіб реагувати на цей патоген. Іншими словами, індивідуум буде розпізнавати і підсилювати імунну відповідь проти даного антигену, тільки якщо він або вона успадкує ті молекули МНС, які можуть зв’язувати антигенний пептид і представляти його Т-клітинам. Наслідки спадкування специфічних генів також залежать від природи антигену й типу генерованої імунної відповіді. Наприклад, якщо антигеном є пилок амброзії, а відповіддю є продукція специфічного IgE, то індивідуум буде генетично схильний до розвитку гіперчутливості I негайного типу (алергії) на цей антиген. З іншого боку, гарна сильна реакція на вірусний антиген може бути корисною для хазяїна.