Хімія гормонів

Реферат

з біології

"Хімія гормонів"

2009

_{1. Гонадотропіни}

Гонадотропіни, ФСГ (фолікулостимулюючий гормон, фоллітропін) і ЛГ (лютеїнізуючий гормон, лютропін) є гликопротеидами, секретується ціанофільнимі клітинами аденогіпофіза (передньою часткою гіпофіза), під дією гіпоталамічного релізинг-фактора. Органами-мішенями є гонади.

Молекулярна маса ФСГ становить 33000 дальтон, а ЛГ - 28000 дальтон. Обидва гормону мають димерную структуру, тобто складаються з гормонально неспецифічної альфа-ланцюга (дана ланцюг взаємозамінна з ФСГ і ЛГ) і бета-ланцюга визначальною гормональну специфічність. Ланцюга пов'язані нековалентно зв'язком. Високий вміст сахаридов до 16%, також відіграє важливу роль у визначенні біологічної активності. Коли сахароїдними оболонка віддаляється з поверхні гормону, останній частково втрачає свою біологічну активність, у той час як імунологічна активність зберігається в незмінному вигляді (визначення імунологічними методами можливо). Структура альфа-ланцюга у цих гормонів дуже схожа з такою у ХГЛ і ТТГ. Ізольована альфа - або бета-ланцюг практично не має біологічної активності.

Молекулярна структура обох гормонів гетерогенна, що обумовлюється віком і підлогою і можливо індукується статевими стероїдами. До теперішнього часу не встановлення "чи має ця гетерогенність будь-яку клінічну значимість.

Малюнок 1. Механізм ефекту протеогормонов (на прикладі ЛГ) на плазматичну мембрану клітини-мішені. Р = мембранний рецептор; Б = білок-передавач; А = аденилатциклаза; АТФ = аденозинтрифосфат; Циклічний АМФ = Циклічний 3,5-аденозинмонофосфат

ФСГ і ЛГ здійснюють свою гормональну активність за допомогою рецепторів на поверхні гонадальной клітини-мішені, у даному процесі відповідний гормон виступає в ролі месенджера першого порядку. Потім, в процесі каскаду послідовних реакцій, гормональний імпульс поширюється в клітині-мішені за допомогою циклічного АМФ - мессенджера другого порядку (див. рис.1). У взаємодії з естрадіолом ФСГ індукує його рецептори; рецептори ЛГ також індукуються ФСГ.

У жінок, ЛГ і ФСГ надають синергічний ефект на біосинтез стероїдних гормонів яєчників. Мішенями ЛГ є клітини оболонки яєчника і жовте тіло. Крім того ЛГ викликає овуляцію і лютеїнізуючого гранулезних клітини. ФСГ контролює зростання фолікулів до настання їх зрілості та готовності до овуляції, а починаючи від ранніх стадій біосинтезу стероїдів синергическим взаємодією ФСГ і ЛГ стимулюється також біосинтез гранулезних клітинами естрадіолу.

У чоловіків ЛГ стимулює біосинтез тестостерону в клітинах Лейдіга семменіков. ФСГ контролює ріст і функцію сім'яних канальців, особливо сперматогенез в клітинах Сертолі.

_{2. Пролактин}

На відміну від гонадотропінів пролактин складається з єдиної пептидного ланцюга, що включає 198 амінокислотних залишків. Крім іншого просторова структура гормону стабілізується трьома дисульфідними містками. Пролактин не містить залишків сахаридов, тобто не є гликопротеидом. Молекулярна маса гормону складає 22000 дольтон. Є певні структурально аналогією з гормоном росту (соматотропіну, соматотропного гормону, СТГ), так само як і з людським плацентарних лактогенное (Чпл).

Циркулює в крові, пролактин відрізняється молекулярною поліморфізмом, тобто він може бути "малим", "великим" і "дуже великим", при цьому імуногенність цих форм однакова. Передбачається, що "малий" пролактин представляє собою мономерної форми, а "великий" і "дуже великий", відповідно, чи то - і тетрамерную. "Малий" пролактин становить приблизно 80% від усієї кількості гормону, імунологічно визначається в крові, "великий" - 5-20%, а "дуже великий" - 0,5-5%. Більш того, сироватка містить розщеплений пролактин, який імунологічно активний і має молекулярну масу від 8000 до 16000 дальтон. В експериментах на тваринах показано сильний мітогенний ефект даного пролактину на тканину молочних залоз.

Як і гонадотропіни, пролактин чинить своє фізіологічний вплив на клітини-мішені за допомогою рецепторів, розташованих на мембрані. Спільно з естрадіолом, пролактин у жінок впливає на ріст і нормальний стан молочних залоз і викликає лактацію. На думку деяких дослідників, пролактин відіграє певну роль у формуванні та функції жовтого тіла.

У чоловіків специфічна функція пролактину не встановлена.

Пролактин синтезується в спеціалізованих лактогенний клітинах передньої долі гіпофіза; його синтез і звільнення знаходяться під (лімуляціонно-інгібіторного впливу гіпоталамуса. Крім гіпофіза, пролактин продукується децидуальної оболонкою (наявність пролактину в амніотичній рідини) і ендометрієм.

_{3. Люліберіна}

Люліберіна (рилізинг-фактор лютеїнізуючого гормону), званий також гонадолиберин (гонадотропін-рилізинг фактор) являє собою декапептид відомої структури. , ventromedialis , periventricularis anterior , area preoptica suprachismatica ), которые идентифицируются иммуногистохимически. Люліберіна синтезується в нервових клітинах (нейронах) певних областей вентрального і медіобазального гіпоталамуса (Nucleus arcuatus, ventromedialis, periventricularis anterior, area preoptica suprachismatica), які ідентифікуються імуногістохімічно. ), где освобождается в кровь специальной портальной системой, охватывающей гипоталамус, ножку гипофиза и аденогипофиз. Через аксони нервових клітин гормон транспортується до медіальної еміненції (Eminentiamediana), де звільняється в кров спеціальної портальної системою, яка охоплює гіпоталамус, ніжку гіпофіза і аденогіпофіз. У передній частці гіпофіза, люліберіна, стимулює синтез та звільнення ЛГ і ФСГ допомогою специфічного зв'язування з рецепторами на мембрані клітин аденогіпофіза. Варіації рівня гонадотропінів у жінок, як і відмінності в співвідношенні ФСГ і ЛГ в залежності від віку і фаз менструального циклу, ймовірно, пояснюються змінами функціонального стану гонадотропних клітин передньої долі гіпофіза (варіаціями числа рецепторів люліберіна, що визначає чутливість до нього гонадотропов). Ингибин також надає моделює вплив на цей механізм. Люліберіна Катаболізує і інактивується ендопептидаз аденогіпофіза.

_{4. Ингибин}

Ингибин є пептидом з молекулярною масою 23000 дальтон. У жінок гормон виявляється в фолікулярної рідини, а у чоловіків синтезується в насінних канальцях яєчок. Ингибин селективно інгібує звільнення ФСГ з передньої долі гіпофіза.

_{5. Статеві стероїди}

В основі всіх стероїдних гормонів лежить структура циклопентанпергидрофенантрена, звана також стерановой кільцевої системою, яка складається з чотирьох насичених воднем конденсованих кілець, три з яких є шестичленних, а одне п'ятичленних (див. рис.2). Шляхом заміщення атомів водню метальне групою або кислородсодержащими оксо-або гідроксильними групами досягається значна різноманітність фізіологічної дії гормонів.

У жіночому організмі місцем синтезу найбільш важливих статевих стероїдів (тобто естрогенів, гестагенів і андрогенів) є яєчники і кора надниркових залоз, а під час вагітності - плацента. Принциповими статевими стероїдами для чоловічого організму є андрогени, які синтезуються в яєчках і, в невеликих кількостях, в корі надниркових залоз. На додаток до сказаного слід зазначити, що постачальником холестерину, похідними якого є всі статеві стероїди і гормони кори надниркових залоз, є печінка.

Малюнок 2. Класифікація стероїдних гормонів за підкласами та їх найважливіші представники

Стероїди ліпофільних, це означає їх низьку здатність розчинятися у воді. Тому в крові 95% стероїдних гормонів знаходяться у зв'язаному стані зі специфічними транспортними білками. Рівновага між пов'язаними і вільними стероїдами підкоряється закону діючих мас. За допомогою транспортних білків гормони переносяться до своїх органів-мішеней. Тільки вільні, не пов'язані з білком стероїди є біологічно активними. Секс-стероідсвязивающій глобулін (СССГ) специфічно зв'язує естрадіол і Андро-гени з низькою ємністю і високої афінністю, в той час як кортико-стероідосвязьшаюшій глобулін (КСГ) пов'язує прогестерон і глюко-кортикоїди. Крім своєї транспортної функції специфічні сироваткові гормон-зв'язуючі білки захищають стероїди від метаболічної інактивації по дорозі від секретирующий їх залози до органу-мішені. СССГ і КСГ є кислими гликопротеидами з молекулярною масою 45000 (СССГ) та 65000 (КСГ). Синтез стероїдних гормонів повністю відбувається в організмі людини (див. рис.3). Початкова субстанція - КоА, активує оцтову кислоту - вуглецеве з'єднання, з якого в результаті ряду перетворень, подальшої конденсації і циклізації формується холестерин. Холестерин складається з 27 вуглецевих атомів і крім інших складових є головним компонентом початкової стадії синтезу стероїдних гормонів.

Малюнок 3. Схема біосинтезу всіх субклассов стероїдних гормонів

Шляхом ферментативно-опосередкованого укорочення бічного ланцюга, з'єднаної зі стероїдної структурою в положенні 17р на 6 атомів вуглецю формується прегненолон. 5 к D 4 образуется прогестерон. Прогестерон является главным представителем гестагенов. В то же время прогестерон является предшественником всех глюко - и минералкортикоидов (см. рис.2), а также андрогенов, которые происходят от прогестерона в результате ферментативного отщепления боковой цепи в положении 17 (3. В данном процессе 17-гидроксипрогестерон выступает в роли промежуточного продукта. Это означает, что андрогены являются С 19 стероидами, главным представителем которых является тестостерон. Прегненолон є С21 стероїдом, з якого надалі шляхом окислення гідроксильної групи в положенні 3 (3 в оксогрупи з одночасним переміщенням подвійного зв'язку від D 5 до D 4 утворюється прогестерон. Прогестерон є головним представником гестагенів. У той же час прогестерон є попередником всіх глюко - і мінералкортікоіди (див. рис.2), а також андрогенів, які походять від прогестерону в результаті ферментативного відщеплення бічного ланцюга в положенні 17 (3. У даному процесі 17-гидроксипрогестерона виступає в ролі проміжного продукту. Це означає, що андрогени є З 19 стероїдами, головним представником яких є тестостерон.

На завершення складної синтетичної ланцюга, який складається з безлічі проміжних реакцій, відбувається синтез естрогенів, найбільш активним представником яких є естрадіол. Естрогени синтезуються з андрогенів шляхом видалення кутовий С19 метальне групи, локалізованої між кільцями А і Б з одночасною ароматизацией ("фенолізаціі") кільця А. Фенольна кільце А є найбільш характерною рисою всіх естрогенів.

Всі стероїдні гормони руйнуються в печінці шляхом відновлення, додавання гідроксильних груп, з наступним коньюгірованіем з глюкуроновою кислотою або сульфатами. У результаті утворюються водорозчинні сполуки, які можуть виводитися з сечею.

На відміну від гонадотропінів, стероїдні гормони проявляють свій біологічний ефект, проникаючи всередину клітини за градієнтом концентрації і зв'язуючись з розчинними рецепторними молекулами, присутніми у цитозолі, а не шляхом взаємодії з мембранними рецепторами (див. рис.4). Кожна група стероїдних гормонів має свої особливі рецептори. Зв'язок з відповідним рецептором оборотна і має високу афінність.

Утворився цитоплазматичний комплекс стероїд-рецептор поступово активується або трансформується і переміщається всередину клітинного ядра - місця локалізації генетичного апарату. Тут комплекс гормон-рецептор входить у взаємодію зі специфічним молекулярним відрізком на хроматині, так званою зоною ядерної взаємодії, яка відповідає молекулярної області на комплексі стероїд-рецептор.

Як наслідок зв'язки комплексу стероїдний гормон-рецептор з нуклеарні акцептором, подвійна спіраль ДНК розщеплюється, роблячи доступною генетичну інформацію.

Малюнок 4. Механізм молекулярного дії стероїдних гормонів у клітині-мішені

Даний сегмент ДНК транскрибується в мРНК. Далі, відокремившись, мРНК виходить у цитоплазматичне простір. На заключному етапі, в процесі взаємодії мРНК (як матриксу) з рибосомальних белоксинтезирующий апаратом, відбувається неосінтез білка.

_{6. Естрогени}

Головним представником естрогенів є естрадіол (див. рис.5), який має найвищу біологічну активність. Естрон формується з естрадіолу шляхом ферментативно опосередкованої дегідрогенераціі у С17 і не володіє вираженою біологічною активністю (зважаючи на низьку здатність зв'язуватися з рецептором і недостатнього накопичення в ядрі клітини). Протягом вагітності естрон може визначатися в сироватці в наростаючих концентраціях. ), образующегося в коре надпочечников плода. У цьому випадку, гормон синтезується з дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА - S), що утворюється в корі надниркових залоз плода. Таким чином естрон є одним з показників, що характеризують стан плоду.

Малюнок 5. Структура біологічно найбільш значущих естрогенів

Іншою цікавою групою естрогенів є катехолестрогени, тобто стероїди, похідні естрадіолу та естрону і мають додаткову групу у другій позиції кільця А. Це робить їх схожими з катехоламинами: адреналіном і норадреналіном. Катехолестрогени, крім інших місць, синтезуються в гіпоталамусі, де вони, на думку багатьох дослідників, виконують роль нейротрансмітерів, як і катехоламіни.

У жіночому організмі естрадіол синтезується в яєчниках, в оболонці і гранулезних клітинах фолікулів. У лютеїнову фазу менструального циклу, естрадіол синтезується виключно клітинами оболонки фолікула, в той час як гранулезних клітини лютеїнізуючого і переключаються на синтез прогестерону. У разі настання вагітності масована продукція естрогену здійснюється плацентою. До інших місць синтезу естрогенів, перш за все естрону в постменопаузі, відноситься кора наднирників і периферична жирова тканина зважаючи на їх здатності ароматизувати андрогени.

Клінічно достовірних підтверджень наявності секреції естрогенів у чоловічому організмі не виявлено.

Органами-мішенями естрогенів є матка, піхва, вульва, фаллопієві труби і молочні залози. Гормони даної групи відповідають за розвиток вторинних статевих ознак і визначають характерні фізичні і психічні особливості жінок. Естрогени також викликають закриття епіфізарних точок зростання і таким чином беруть участь у регуляції лінійного росту. Крім того, естрогени надають індукуюча вплив на ряд білків плазми, синтезованих в печінці (наприклад СССГ, КСГ, ТСГ-ТЗГ, - ліпопротеїди, фактори згортання крові). У клітинах-мішенях естрадіол індукує як свої рецептори, так і рецептори прогестерону.

_{7. Гестагени}

Головним представником цієї групи гормонів є прогестерон (див. рис. 2). У жінок прогестерон секретується жовтим тілом і, під час вагітності плацентою.

Клінічно достовірних підтверджень наявності синтезу прогестерону у чоловіків не існує.

Для прояву прогестероном свого фізіологічного ефекту в жіночому організмі потрібно попередній вплив естрогенів. Як і у випадку з естрадіолом, активність прогестерону в клітинах-мішенях опосередковується специфічними рецепторами. Активація даної групи рецепторів відбувається аналогічно механізму активації естрогенних рецепторів.

Головним органом-мішенню прогестерону є матка. Гормон викликає секреторну трансформацію пролиферативно потовщеного ендометрію, тим самим забезпечуючи його готовність до імплантації заплідненої яйцеклітини. Більш того, прогестерон несе на собі важливу контрольну функцію в системі гонадотропіни-гонадний стероїди і викликає стимуляцію теплового центру. Це викликає підвищення температури тіла на 0,5 градусів у лютеїнову фазу менструального циклу після овуляції.

Прогестерон блокує синтез своїх власних рецепторів, а також блокатора естрадіолу. У ендометріальною клітці прогестерон індукує 17 (5-гадроксістероід дегідрогеназу, яка є ключовим ферментом метаболізму естрадіола і переводить естрадіол в практично неактивний естрон. Таким чином, за допомогою свого рецепторного механізму, прогестерон запобігає надмірне утворення ендогенного естрадіолу в клітині-мішені. Даний ефект прогестерону в сукупності з його негативним впливом на рецептори естрадіолу, здійснюється за допомогою рецепторного механізму, може бути визначений як антиестрогенної ефект прогестерону.

_{8. Андрогени у жінок}

) (см. Рис.6). Головними представниками андрогенів в жіночому організмі є тестостерон, Андростендіола і дигідроепіандростерону - сульфат (ДГЕА-S) (див. Рис.6).

У яєчниках андрогени секретуються в клітинах внутрішньої частини оболонки фолікула, його зовнішньої стінки; андростерон і тестостерон синтезуються з холестерину під впливом ЛГ.

Андрогени стимулюють ріст волосся на лобку і пахвових западинах, підвищують лібідо і впливають на розмір клітора і великих статевих губ. Андрогени модулюють продукцію гонадотропінів у передній долі гіпофіза. Гіперандрогенемії у жінок веде до вірилізації і порушень фертильності. Це обумовлює важливість визначення андрогенів в діагностиці жіночого безпліддя.

Малюнок 6. Структура біологічно найбільш важливих представників андрогенів

Як у всіх стероїдних гормонів, активність андрогенів опосередковується внутрішньоклітинними рецепторами. 4 двойной связи (за счет активности 5а-редуктазы). Проте в контакт з рецептором вступає не тестостерон, а 5оС-дигідротестостерон (ДГТ), який утворюється у клітині-мішені шляхом ферментативної редукції D 4 подвійного зв'язку (за рахунок активності 5а-редуктази).

_{9. Андрогени у чоловіків}

В організмі чоловіків головними представниками андрогенів є тестостерон і дегидротестостерон (ДГТ). В органах-мішенях (простаті, сім'яних пухирцях і шкірі) тестостерон виконує роль прегормона; це означає, що тестостерон, досягнувши органу-мішені, за допомогою 5а-редуктази, перетворюється в дегидротестостерон, і тільки після цього дегидротестостерон надає свій біологічний ефект через рецепторний механізм , описаний вище. В інших органах-мішенях, таких як м'язи і нирки, ефект андрогенів опосередковується безпосередньо, тобто без ферментативного перетворення. В даний час у наукових колах розглядається питання наявності на рівні гіпоталамуса і в інших чутливих до ендокринних впливів областях головного мозку третій причинно-наслідкового механізму; тестостерон як такої не має власної гормональної активністю, однак зазнавши ароматизації, трасформіруется в естрадіол, набуваючи в цьому випадку біологічну активність, взаємодіючи з рецепторами.

У порівнянні з тестостероном, біологічна активність інших андрогенів, таких як андростендіон, дигідроепіандростерону, дегидроэпиандростеронсульфат, андростерон, епіандростерон і етіохоланолон нижче в 5-20 разів. У таблиці 2 представлені нормальні показники концентрацій найбільш важливих андрогенів в організмі чоловіка.

Нормальні значення концентрацій клінічно найбільш значущих андрогенів у чоловіків.

Цей андроген представлений в найбільшій кількості, але так само, як і тестостерон, по суті андрогенної активності не має. Найбільш важливим джерелом тестостерону є клітини Лейдіга сім'яників, що було встановлено при обстеженні чоловіків, підданих кастрації. Тільки невеликі кількості тестостерону синтезуються на периферії шляхом трансформації попередників. Тестостерон підтримує сперматогенез, стимулює ріст і функціонування додаткових статевих залоз, а також розвиток статевого члена і мошонки. Гормон має анаболічну ефектом, головним чином у відношенні кісток і м'язів. Протягом пубертатного періоду, наявність тестостерону обумовлює лінійний ріст гортані, що веде до зниження голосу. Під дією тестостерону формується чоловічий тип оволосненія ("трикутник" у верхній частині лобка, борода, волосся на грудях, випадання волосся на лобі і тім'ї). За рахунок безпосереднього впливу на кістковий мозок, а також шляхом активації синтезу еритропоетину в нирках тестостерон стимулює еритропоез. Гормон також необхідний для підтримання лібідо і потенції.