Размещено на http://www.allbest.ru/
Уральский государственный медицинский университет
Кафедра Нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики
Реферат на тему:
Болезнь Фабри.
Выполнил: студент ОЛД-316
Федосеев П.В.
Преподаватель: Доцент, к. м. н.
Овсова Ольга Викторовна
Содержание
Введение 2
Эпидемиология 2
Патогенез 4
Клиническая картина 5
Центральная нервная система 7
Офтальмологические нарушения 8
Лабораторная диагностика 10
Лечение 12
Введение
Болезнь Фабри или болезнь Андерсона-Фабри - наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Болезнь впервые описана в 1898 г. английским дерматологом Андерсоном и немецким дерматологом Фабри. В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами, гипогидрозом, астенией; в более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Смерть пациентов, как правило, наступает на 4-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности. Код МКБ-10 E75.2 OMIM 301500.
болезнь фабри патогенетический диагностика
Эпидемиология
Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на 117000 до 1 на 476000 населения). У мужчин и женщин с ранним инсультом частота болезни Фабри составила 4,2% и 2,15, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения - 0,9-3,9% и 1,1 - 11,8%, с терминальной почечной недостаточностью - 0,33% и 0,10%. Частота новых случаев болезни Фабри, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, по снижению активности α-галактозидазы А составила на Тайване 1 на 2400, в Италии 1 на 3100. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа. Этиология Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А (GLA; EC 3.2.1.22). Ген α - галактозидазы А картирован на длинном плече хромосомы Хq 22.1, имеет размер 12 kb и состоит из 7 экзонов, протяженностью от 92 до 291 пар оснований. Кодирующий регион гена содержит 1290 пар оснований, определяющий полипептидную струкруру фермента (429 аминокислотных остатков). К настоящему времени идентифицировано 599 мутаций и полиморфизмов в гене GLA, в том числе 435 патогенетических "точковых" мутаций, изменяющих кинетические свойства и стабильность галактозидазы А. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. Наиболее частыми причинными мутациями являются миссенс (76,4%) и нонсенс (16,4%) мутации; на долю фреймшифт и мутаций сайтов сплайсинга приходится примерно по 3,6%. Болезнь Фабри наследуется по рецессивному X-сцепленному типу. Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. Они передают мутантную хромосому только своим дочерям, но не сыновьям. Таким образом дочери больных болезнью Фабри отцов имеют одну нормальную и одну мутантную хромосому, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своим потомкам. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. Вместе с тем было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена α-галактозидазы А развиваются тяжелые проявления болезни Фабри, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, неизвестен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток. Таким образом, гетерозиготных женщин не следует называть носителями, поскольку носительство подразумевает отсутствие клинических проявлений болезни Фабри. Гликосфинголипиды, такие, как глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид, имеют терминальный остаток α-галактозила, который отщепляется ферментом α-галактозидазой А. Таким образом, недостаточность или отсутствие фермента приводит к накоплению различных гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком.
Патогенез
Первичным патогенетическим звеном болезнь Фабри является дефицит α-галактозидазы А, которая в норме отщепляет терминальный остаток α - галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах церамидтригексозида (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные и перителиальные клетки большинства органов) и дигалактозилцерамида (почки, камеры сердца, центральной нервной системе). Большинство гликосфинголипидов синтезируется в печени или костном мозге. Глоботриаозилцерамид транспортируется из гепатоцитов липопротеидами низкой и высокой плотности и захватывается другими клетками через схожие липопротеиновые рецепторы. Глобозид, основной предшественник глоботриаозилцерамида, продуцируется в большей степени из состарившихся мембран эритроцитов. Полагают, что нарушение обмена мембранных гликосфинголипидов является основным источником субстрата при болезни Фабри. Считают, что во многих органах, таких, как сосудистый эндотелий, мышцы и почки, депонирование гликосфинголипидов вызывается повышенным уровнем циркулирующих липидов, которые накапливаются путем активного всасывания и диффузии. В нервной системе также происходит накопление глоботриаозилцерамида через проницаемый гематоэнцефалический барьер.
Выделяют две формы болезни - классическую и атипичную (позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек).
Клиническая картина
Клинические фенотипы при болезни Фабри могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола даже у членов одной семьи. Гемизиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией - выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. У женщин чаще отмечаются атипичные формы и болезнь развивается более медленно. Кожные проявления. Ангиокератомы состоят из скоплений отдельных эктатических кровеносных сосудов, покрытых несколькими слоями кожи. Эти проявления плоские или слегка приподняты, от темно-красного до синего цвета и обычно расположены в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Могут возникнуть также ангиоэктазии в слизистой рта и конъюнктиве. Известны случаи болезни Фабри без ангиокератом. Периферическая нервная система. Болезнь Фабри относится к болезненным полиневропатиям. У пациентов с болезнью Фабри в 70-80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая невропатическая боль в конечностях. Для этой боли типичны такие жалобы, как жгучая боль, или сильная боль, возникающая при небольшом болевом раздражении, или боль, возникающая при повышении температуры окружающей среды. Эта боль сопровождается акропарестезиями - мучительным чувством покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах. Кроме постоянной невропатической боли и акропарестезий для болезни Фабри типичны болевые кризы, которые часто возникают при перемене погоды, лихорадке, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с двух лет. При болевом кризе Фабри боль приобретает более мучительный характер, может иррадиировать из дистальных отделов конечностей в проксимальные, длится от нескольких секунд до нескольких недель и не снимается наркотическими анальгетиками Точный механизм невропатической боли при болезни Фабри остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений тонких нервных волокон в результате накопления глоботриаозилцерамида в аксонах нервов, ганглиях задних корешков и в vasa nervorum (болезненная тонковолоконная полиневропатия, периферическая невропатическая боль). Также известно о кальцификации таламуса при болезни Фабри (центральная невропатическая боль при повреждении таламуса). У пациентов с болезнью Фабри часто встречается снижение или полное отсутствие потоотделения. Эти изменения связаны с накоплением глоботриаозилцерамида в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов, а также с поражением вегетативных нервных волокон.
Центральная нервная система
Болезнь Фабри можно отнести к болезни малых сосудов (малых артерий и артериол). У пациентов с болезнью Фабри высок риск развития транзиторных ишемических атак и ишемических/геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Частота инсульта составляет 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин. У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных до 30 лет. Геморрагический инсульт у мужчин встречается чаще, чем у женщин. У 2/3 больных инсульт является следствием атипичного течения болезни с изолированным поражением головного мозга. В 50% перенесенный инсульт является дебютом болезни Фабри. Вследствие этого болезнь Фабри следует подозревать у всех больных с ранним развитием инсульта даже при отсутствии очевидных причин и факторов риска. Результатом хронической ишемии головного мозга может быть сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и изменение поведения. При магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов обнаруживают ишемический инсульт, микрокровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии. Поражение почек. Первые симптомы - микроальбуминурия и протеинурия появляются в возрасте 20-30 лет. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. Позднее начинается постепенное снижение функции почек, которое приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Последняя остается одной из основных причин смерти пациентов с болезнью Фабри, хотя заместительная почечная терапия или трансплантация почек позволяют продлить жизнь таким больным. У некоторых больных отмечается изолированное поражение почек. В таких случаях диагноз может быть заподозрен на основании исследования почечного биоптата. Поражение сердца. Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений болезни Фабри. Именно заболевания сердца стоят на первом месте среди причин смерти у пациентов с болезнью Фабри (34% среди мужчин и 57% среди женщин). Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии. Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3% от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеют гипертрофия миоцитов и фиброз. Гипертрофия и фиброз миокарда часто сопровождаются диастолической дисфункцией левого желудочка. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию, результаты которой могут иметь важное значение в диагностике бессимптомного поражения сердца. Нарушения диастолической функции могут привести к развитию сердечной недостаточности. Признаки застойной сердечной недостаточности выявляются у 11% мужчин и 6% женщин с болезнью Фабри. Часто развиваются предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости. Инфаркт миокарда был диагностирован только у 2% пациентов. Тем не менее, стенокардия наблюдалась у 13-20% пациентов с болезнью Фабри и чаще при наличии гипертрофии левого желудочка. Изменения клапанов сердца при болезни Фабри встречаются часто, но обычно не имеют клинического значения. Возможно моносимптомное течение болезни Фабри с поражением только сердца или почек.
Офтальмологические нарушения
Типичным симптомом болезни Фабри является помутнение роговицы в виде завитков (70-90% больных). Наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что иногда вызывает тяжелую потерю зрения. Изменения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. У большинства пациентов с болезнью Фабри отмечается прогрессирующее снижение слуха, шум в ушах, головокружение. Дифференциальная диагностика Заподозрить болезнь Фабри проще при наличии классического варианта - системного заболевания с поражением почек, сердца, кожи, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, органа зрения, начинающегося в детском возрасте. Однако, поражение сердца или почек может быть единственным проявлением болезни Фабри. У таких пациентов отсутствуют какие-либо симптомы заболевания в детском возрасте. Диагностировать атипичные варианты болезни Фабри можно только путем скрининга. Предполагать болезнь Фабри следует у всех пациентов с гипертрофией миокарда неясного происхождения и инсультом, развивающимся в молодом возрасте. У больных с изолированным поражением почек диагноз может быть заподозрен на основании результатов исследования биоптата почки, в том числе методом электронной микроскопии. Учитывая наследственный характер болезни Фабри, важное значение в диагностике имеет изучение семейного анамнеза. Однако, необходимо учитывать, что у родственников пациента заболевание может быть нераспознанным. Соответственно, при опросе следует обращать внимание на возможные проявления болезни Фабри, например, случаи смерти от почечной недостаточности или инсульта в молодом возрасте. Дифференциальная диагностика ангиокератом.
Выявление ангиокератом является важным диагностическим "ключом" при болезни Фабри. Во время кризов, сопровождающихся лихорадкой и болями, ангиокератомы могут быть спутаны с петехиальной сыпью, что приводит к установлению ошибочного диагноза менингита. Дифференциальный диагноз следует также проводить с наследственной геморрагической телангиэктазией Рендю-Ослера-Вебера, с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища. Ангиокератомы также встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе.
Болевой синдром. Болевой синдром при БФ часто сопровождается субфебрильной лихорадкой и повышенной реакцией оседания эритроцитов, что часто приводит к установлению "ложных" диагнозов: ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, артритов, эритромиалгии, синдрома Рейно или "болезни роста".
Почечная патология. При изолированном поражении почек мочевой синдром может ошибочно интерпретироваться как хронический латентный гломерулонефрит или интерстициальный нефрит.
Сердечно-сосудистая система. Симптомы сходны с кардиомегалией или аритмией неясного генеза. Офтальмологические нарушения. С помощью щелевой лампы выявляют помутнение роговицы в виде завитков. Сходные изменения роговицы наблюдаются при употреблении лекарств из группы хлороквинов или амиодарона. Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечные симптомы при болезни Фабри имеют сходство с синдромом раздражённого кишечника, болезнью Крона.
Лабораторная диагностика
С целью диагностики болезни Фабри определяют активность альфа - галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена альфа-галактозидазы А. В клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии используют уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3). Потенциальным биомаркером заболевания считают также экскрецию лизо-Gb3 с мочой. Определение активности лизосомных ферментов Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на фильтровальной бумаге (образцы могут храниться в течение нескольких месяцев) с помощью флюориметрического метода. У мужчин сниженная активность α-галактозидазы А является достаточно информативным признаком болезни Фабри и может использоваться в качестве скринингового теста. Однако у трети женщин с болезнью Фабри активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест. ДНК-диагностика В случае неоднозначных результатов биохимических исследований у больных, а также с целью проведения пренатальной диагностики на ранних сроках беременности или преимплантационной диагностики рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований образца ДНК пациента. ДНК может быть выделена из любого биологического материала, содержащего клетки (кровь, клетки слизистого эпителия щеки, волосяные фолликулы, другие ткани, а также слюна, моча), но наиболее часто используют кровь. При проведении дородовой диагностики используют клетки хориона или клетки амниотической жидкости. Большинство мутаций у пациентов с болезнью Фабри могут быть выявлены с помощью стандартного секвенирования (после выделения ДНК используют полимеразную цепную реакцию для того, чтобы амплифицировать кодирующую область гена; полученный ПЦР-продукт затем подвергается секвенированию (определению нуклеотидной последовательности полученного фрагмента ДНК); последовательность ДНК гена α - галактозидазы А пациента сравнивают с референсной). Молекулярно - генетические исследования гена α-галактозидазы А позволяют выявлять замены нуклеотидов, делеции, инсерции (вставки), частичные дупликации, сложные мутации, вовлекающие более чем одно молекулярное изменение. Установление связи между клиническими особенностями заболевания и специфичностью мутации (фенотип-генотип корреляции) требует больших выборок пробандов, несущих одну и ту же мутацию. Вместе с тем значительное число больных болезнью Фабри развивают "олигосимптоматический" фенотип или атипические варианты течения - так называемые кардиальные или ренальные формы. Подобные маловыраженные фенотипы характеризуются поздним началом, медленным прогрессированием болезни, в более позднем возрастном периоде у них развивается выраженные органные поражения. Результаты последних исследований позволяют предположить, что определенная часть подобных атипичных фенотипов связана с миссенс-мутациями. Лабораторный контроль лечения. В качестве основного биохимического теста для лабораторного контроля лечения болезни Фабри применяется количественное определение глоботриаозилцерамида (церамидтригексозида, Gb3) в плазме крови и моче. На фоне проводимой ферментной заместительной терапии концентрация глоботриаозилцерамида снижается. В некоторых клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии был использован уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3).
Лечение
Использование ферментозаместительной терапии (ФЗТ). Заместительная терапия рекомбинантными препаратами альфа - галактозидазы А используется с 2001 года. С этой целью применяют агалсидазу альфа (Реплагал, Shire Human Genetic Therapies) и агалсидазу бета (Фабразим, Genzyme Corporation), которые получают с помощью линий фибробластов кожи человека и яичников китайских хомяков, соответственно. Агалсидаза альфа и агалсидаза бета были зарегистрированы в мире на основании результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность невропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек, задерживала развитие почечной и сердечно - сосудистой недостаточности заболеваний по сравнению с плацебо. По данным систематизированного обзора литературы, эффективность заместительной терапии изучалась по крайней мере в 48 проспективных исследованиях (контролируемых или наблюдательных). В 22 из них применяли агалсидазу альфа, в 22 - агалсидазу бета, а в 4 исследованиях были обобщены результаты применения обоих препаратов. В целом результаты этих исследований подтвердили благоприятный эффект заместительной терапии на функцию сердца и почек, невропатическую боль и качество жизни больных, улучшение слуха и вестибулярной функции. Эффект был более выраженный у больных с ранними проявлениями заболевания. Судить о сравнительной эффективности двух рекомбинантных препаратов α-галактозидазы А сложно; по-видимому, она сопоставимая. Необходимы дополнительные исследования для изучения эффективности заместительной терапии у женщин, а также для определения оптимальных сроков ее назначения. После постановки диагноза БФ требуется точная оценка тяжести клинических проявлений болезни. Это позволит затем оценить клиническую эффективность ФЗТ у данной категории больных, при необходимости - скорригировать терапию. Клиническая оценка БФ может быть проведена с помощью индекса оценки тяжести Майнц (MSSI), который следует использовать для мониторинга течения заболевания. Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, агалсидазу бета - внутривенно в дозе 1,0 мг/кг два раза в месяц. Подробно приготовление растворов для введения описано в инструкции к препарату. Оба препарата не содержат консервантов и подлежат немедленному ведению. Первые введения препаратов должны быть сделаны в условиях палаты интенсивной терапии. Лечение побочных реакций симптоматическое. Если пациент переносит терапию хорошо, то в дальнейшем ему можно рекомендовать проводить инфузии в амбулаторных условиях. Форма выпуска Реплагала: раствор по 3,5 мл агалсидазы альфа во флаконах по 5 мл; Фабразима: лиофилизат, эквивалентный 35 мг агалзидазы бета, в прозрачном стеклянном флаконе объемом 20 мл. В России препарат Реплагал зарегистрирован 29.01.2009 года (регистрационный номер: ЛСР 000551/09), Фабразим - находится на стадии перерегистрации. На фоне ФЗТ у больных могут вырабатываться антитела класса IgG к агалсидазе. Примерно у 24% пациентов-мужчин спустя 3-12 месяцев после начала лечения Реплагалом был обнаружен низкий титр антител класса IgG. Через 12-54 месяца терапии Реплагалом у 17% больных, по-прежнему, обнаруживались антитела, в то время как у 7% пациентов отмечались признаки развития иммунологической толерантности, что подтверждалось исчезновением антител класса IgG с течением времени. У остальных 76% пациентов антитела не были обнаружены. Побочные эффекты. Переносимость длительной ФЗТ хорошая. Основными нежелательными эффектами могут быть реакции на введение препарата (озноб, лихорадка, тошнота, тахикардия, зуд, миалгия, боли в конечностях, головная боль, боль в груди), в основном легкие или умеренно выраженные. В случае анафилактической реакции должна осуществляться неотложная медицинская помощь, инфузии ФЗТ должны быть приостановлены, срочно должен быть взят анализ на IgE. Когда начинать заместительную терапию. Оптимальные сроки назначения заместительной терапии не определены, а рекомендации по назначению пациентов с болезнью Фабри отличаются в разных странах. Мужчинам с болезнью Фабри заместительная терапия показана сразу после установления диагноза. У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10-13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует. У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническая невропатическая боль в кистях и стопах, резистентная к стандартной терапии, персистирующая протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации.