Протигрибкові препарати – це лікарські засоби, що застосовуються для лікування грибкових захворювань і мають фунгіцидну та фунгістатичну дію.
Класифікація та препарати
| Протигрибкові антибіотики | Протигрибкові препарати синтетичного походження | |||
| Препарати полієнового ряду* та інші | Азоли | Аліл аміни, піримідини*, нітрофеноли** | Похідні ундециленової кислоти | Похідні інших хімічних груп |
| Амфотерицин В* Амфоглюкамін Ністатин* Леворин* Натаміцин* Гризеофульвін Мікогептин* | Флуконазол (Дифлюкан) Клотримазол Ітраконазол Кетоконазол Тенонітрозол Міконазол Тіоконазол Еконазол Флутримазол Ізоконазол Біфоназол | Тербінафін Нафтифін Флуцитозин* Хлоронітрофенол ** | Ундешін Цинкундан Мікосегпин Комбіновані препарати Пімафукорт Кліон Д Уіікозолон | Циклопірок соламін Аморолфін Толциклат Толнафтат |
Механізм дії
Протигрибкові препарати інгібують ключові ферменти синтезу ергостеролу (основного структурного компоненту клітинної стінки грибків):
- скваленепоксидазу (тербінафін, нафтифін, толциклат, толнафтат);
- 14-редуктазу та 7-8-ізомеразу (аморолфін);
- цитохром Р-450 залежні ензими тільки грибків (атоми азоту в положенні 3 імідазольного циклу та в положенні 4 триазольного циклу азолів зв'язуються з залізом гемової частини цитохрому Р-450 та інгібують його активність, що призводить до порушення синтезу холестерину та ергостеролу в плазматичній мембрані грибка) (азоли, комбіновані препарати).
Усі протигрибкові антибіотики, крім гризеофульвіну, похідні ундециленової кислоти зв'язуються зі стеролами клітинних мембран, що призводить до підвищення їх проникності та до загибелі клітини грибків.
Гризсофульвін, флуцитозин, хлорнітрофепал інгібують синтез нуклеїнових кислот та порушують розмноження грибкових клітин.
Циклопіроксоламін блокує транспорт амінокислот, фосфатів, іонів кальцію через клітинні мембрани грибків.
Флуконазап (дифлюкап) – протигрибковий засіб для системного застосування, похідне триазолу, високоактивний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.
Фармакодинаміка
Фунгіцидний ефект викликають усі протигрибкові антибіотики (крім гризеофульвіну), усі протигрибкові препарати синтетичного походження (крім хлорнітрофенолу, топнафтату, похідних ундециленової кислоти).
Фунгістатичний ефект (пригнічення поділу грибків)– гризсофульвін, усі протигрибкові препарати синтетичного походження.
Флуконазол (дифлюкап) володіє активністю при опортуністичних мікозах, у тому числі спричинених Candida spp., включаючи генералізований кандидоз із пригніченим імунітетом; Cryptococcus neoformans, включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місгірошш spp., Trychophyton spp. Виявлена також активність препарату при ендемічних мікозах, включаючи інфекції, спричинені Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції, та Histoplasma capsulatum.
Фармакокінетика
Особливість фармакокінетики деяких протигрибкових препаратів, що застосовуються при локалізованих і системних мікозах, наведено в таблиці.
Таблиця 41
Фармакокінетика протигрибкових препаратів
| Препарат | Всмоктування в ШКТ | Проникнення в тканини | |
| Поверхневі (локалізовані) мікози | |||
| Дифлюкан | Добре | Добре | |
| Ністатин | Погано | Погано | |
| Леворин | Погано | Погано | |
| Кетоконазол | Добре | Добре | |
| Глибокі (системні мікози) | |||
| Амфотерицин В | Погано | Проникає в перитонеальну, плевральну, синовіальну рідини | |
| Амфоглюкамін | Добре | Погано | |
| Мікогептин | Частково | Погано | |
| Міконазол | Погано | Проникає в сполучну тканину і синовіальну рідину | |
| Кетоконазол | добре | Проникає в спинномозкову рідину | |
| Ітраконазол | добре | Проникає в спинномозкову рідину, сполучну тканину | |
Показання до застосування та взаємозамінність
Системні мікози:
Кандидоз – азоли, усі протигрибкові антибіотики, крім гризеофульвіну.
Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз, грибкові інфекції черевної порожнини, ендокарду, дихальних та сечовивідних шляхів, профілактика грибкових інфекцій у хворих зі злоякісними пухлинами – флуконазол (дифлюкан).
Фавус – натаміцин (пімафуцин), гризеофульвін, кетоконазеш, тербінафін, нафтифін.
Криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт) – флуконазол (дифлюкан), амфотерицин В, амфоглюкамін, мікогептин, ітраконазол, флуцитозин. Дифлюкан можна застосовувати як підгримувальну терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНЩ.
Гістоплазмоз – флуконазол (дифлюкан), амфотерицин В, амфоглюкамін, мікогептин, кетоконазол, ітраконазол, тербінафін, циклопіроксоламін.
Глибокі ендемічні мікози у пацієнтів з нормальним імунним статусом, кокццдіодомікоз, паракокцидіодомікоз, споротрихоз та гістоплазмоз – флуконазол (дифлюкан).
Бластомікоз – флуконазол (дифлюкан), амфотерицин В, амфоглюкамін, кетоконазол, ітраконазол, тербінафін, циклопіроксопамін.
Аспергільоз – амфотерицин В, амфоглюкамін, мікогептин, ітраконазол, циклопіроксоламін.
Паракокцидіомікоз – мікогептин, кетоконазол, ітраконазол, нафтифін, циклопіроксоламін, аморолфін.
Трихомоніаз – леворин, кліон Д.
Локалізовані мікози:
Кандидоз – усі протигрибкові антибіотики, азоли, комбіновані препарати.
Кандидоз слизових оболонок, у тому числі ротової порожнини і глотки, стравоходу, неінвазійні бронхолегеневі інфекції, канднцурія, шкірно-слизовий і хронічний орапьний атрофічний кандидоз (зумовлений носінням зубних протезів) – флуконазол (дифлюкан).
Трихофітія, мікроспорія, епідермофітія – гризеофульвін, усі протигрибкові препарати синтетичного походження, крім флушггозину.
Оніхомікози – флуконазол (дифлюкан), натаміцин (пімафуцин), гризеофульвін, кетоконазол, біфоназол (біфонал-гель), ітраконазол, тенонітрозол, тіоконазол, флутримазол, тербінафін, нафтифін, циклопіроксоламін, аморалфін.
Трихомікози – гризеофульвін, кетоконазол, еконазол, тербінафін, кліонД.
Дерматози – пімафукорт.
Мікози очей – кетоконазол, ітраконазол.
Мікози порожнини рота – кетоконазол, флуконазол (дифлюкан).
Огомікози – натаміцин (пімафуцин), пімафукорт, еконазол.
Еритразма – еконазол.
Генітальний кандидоз, гострий або рецидивуючий кандидоз піхви – флуконазол (дифлюкан).
Мікози шкіри, включаючи мікози подошов, тіла, пахвинної ділянки, Pityiasis versicolor, оніхомікоз та шкірні кандидозні інфекції – флуконазол (дифлюкан).
Побічна дія
1. При оральному вживанні – нудота, блювання, діарея, підвищення температури тіла, дискомфорт в епігастральнін ділянці, запаморочення, слабкість (гризеофульвін, кетоконазол, міконазол, ітраконазол, кетоконазол, флуцитозин).
2. Агранулоцитопенія, лейкопенія, фотосенсибілізація (гризеофульвін, флуцитозин).
3. Фотофобія, тромбоцитопенія, парестезії, екзантема, рідко – випадання волосся, гінекомастія, зниження лібідо, олігоспермія, артралгії (кетоконазол).
4. При зовнішньому та інтравагінальному застосуванні в окремих випадках спостерігаються реакції підвищеної чутливості (клотримазол, еконазол, ізоконазол, флуконазол, нафтифін, ундсцин, циклопіроксоламін, аморолфін, толциклат, толнафтат).
5. Головний біль, порушення роботи серця, пригнічення гемопоезу (амфотерицин В).
6. При внутріїиньому вживанні мікогептину – спостерігається порушення функції нирок і ШКТ.
7. При системному застосуванні азолів – підвищення актівності печінкових ферментів – (траисаміназ і лужної фосфатази).
8. При застосуванні флуконазолу (дифлюкан): головний біль, висипка, біль у животі, нудота, метеоризм, діарея, токсичні ураження печінки, підвищення лужної фосфатази, білірубіну, АлАт, АсАТ. У деяких хворих, особливо з тяжкими захворюваннями (СНІД, рак) спостерігаються зміни показників крові, функції нирок та печінки.
Протипоказання
Гризеофульвін, клотримазол, кетоконазол, циклопіроксоламін, тенонітрозол – вагітність, лактація, печінкова та ниркова недостатності.
Гризеофульвін – порфирія, системний червоний вовчак, системне захворювання крові, злоякісні новоутворення.
Клотримазол – застосування в офтальмології.
Флуконазол – при підвищеній чутливості до флуконазолу.
Фармакобезпека
Клотримазол застосовується лише місцево, активний проти стрептококів, стафілококів, бактероїоів, трихомонад,
Кетоконазол несумісний з противиразковими препаратами (Нг-блокаторами гістамінових рецепторів, антацидами, холінолітикамп). тому шо вони знижують кислотність та зменшують його всмоктування.
Еконазол можливо використовувати під час вагітності, менструальних кровотеч.
Батрафеп проникає крізь рогівку.
Ністатин несумісний з глюкозою.
Флуконазал (дифлюкан), ітраконазол, кетоконазол хворим з порушеною функцією печінки треба застосовувати обережно.
Ітраконазол не можна вживати одночасно з непрямими антикоагулянтами, антагоністами кальцію; хінідином, вінкристином, рифампіцином, фенітоїном, мідазоламом, триазоламом, асгемізолом, терфенадином, цизапридом.
Амфотерицин В повинен застосовуватися за суворіти показаннями і під лікарським наглядом.
Одночасне вживання їжі не впливає на абсорбцію флуконазалу (дифлюкану). Препарат повністю виводиться з сечею, приблизно 80% – в незміненому вигляді. Тривалий період напіввиведення дає змогу застосовувати флуконазал 1 раз на добу або 1 раз на тиждень у разі певних показань.
Недостатній термін лікування протигрибковими препаратами може призвести до реінфекції.
Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висипка, зумовлена прийомом флуконазалу, препарат слід відмінити. У разі появи висипки у хворих з інвазійними/системними грибковими інфекціями за ними погрібно пильно спостерігати і відмінити флуконазал при розвитку бульозних уражень або поліморфної еритеми.
Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які одночасно отримують флуконазал та антикоагулянти кумаринового ряду.
Якщо пацієнту, який приймає флуконазол, необхідно призначити препарат бензодіазепінового ряду, дозу останнього необхідно знизити, а пацієнт має перебувати під спостереженням лікаря.
Пацієнтам, що отримують флуконазал, протикозанане призначення цизаприду.
Хворі, які отримують одночасно рифабутин та флуконазол, потребують ретельного спостереження; у тих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, доцільно розглянути необхідність підвищення дози останнього.
Флуконазол і похідні сульфонілсечовини можна призначати одночасно хворим на цукровий діабет, але при цьому можливий розвиток гіпоглікемії.
Лікування флуконазолом у дозах нижче ніж 400 мг/добу у поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.
Після вживання їди застосовують амфоглюкамін, ітраконазол; під час споживання їди – гризеофульвін, кетоконазол.
Порівняльна характеристика препаратів
Протигрибкові антибіотики
Натаміцин (пімафуцин) – новий високоефективний антибіотик з групи макролідів, мас фунгістатичну дію. Володіє тільки місцевою дією. До препарату не виникає резистентності. Натаміцин (пімафуцин) можливо використовувати під час вагітності, лактації, новонародженим.
Амфотерицин В застосовують внутрішньовенно, інгаляційно та місцево у вигляді мазі. Останнім часом з'явилася нова форма амфотсрнцшіу В, інкапсульоваиого в ліпосоми. Потрапляючи в тканини, де є вогнища грибкової інфекції, ліпосоми зв'язуються з зовнішньою поверхнею клітинної стінки грибка, а потім відбувається вивільнення антибіотика, тобто ця форма ліків підвищує селективність амфотерицину В.
Амфогтокамін. Препарат сприймається краще, ніж амфотерицин В. Може призначатися дітям до 2-х років. Відзначається ефективність препарату при лікуванні пневмомікозів та кандидозів носоглотки.
Ністатин погано всмоктується, малотоксичний. Основна маса препарату виводиться з калом. З метою профілактики призначають для попередження розвитку кандидозу, при тривалому застосуванні антибіотиків, особливо тетрациклінового ряду.
Леворин – полієновий антибіотик, більш токсичний, ніж ністатин, активний і проти трихомонад. Препарат застосовують місцево та внутрішньо. Інколи діє при клінічній неефективності ністатину. Леворину натрієву сіль застосовують у вигляді інгаляцій, аерозолю, розчинів.
Гризеофульвін після внутрішнього вживання надходить з кишечника в кров і накопичується клітинами епідермісу, придатками шкіри – волоссям, нігтями, внаслідок чого вони стають невразливими для грибів. Стійкість до препарату не розвивається.
Мікогептин – полієновий антибіотик, близький за структурою до амфотерицину В. При внутрішньому вживанні частково всмоктується, виводиться з сечею. Бажане одночасне місцеве застосування у вигляді мазі.
Похідні толів (імідазолу та триазолу)
Флуконазол (дифлюкан) – протигрибковий препарат нової хімічної групи триазолу. Дифлюкан має виражену протигрибкову дію, високоспецифічно діє на грибкові ферменти, які залежать від цитохрому P450. При внутрішньому застосуванні швидко всмоктується і довго зберігається в плазмі, має високу біодоступність (понад 90%), великий об'єм розподілення, низьку токсичність. Флуконазол добре проникає у всі біологічні рідини організму: у слину та мокротиння, шкіру та потову рідину; накопичується у роговому шарі шкіри. Тривалий період напіввиведення дозволяє використовувати препарат один раз на добу.
Показання: криптококоз, який включає криптококовий менінгіт (у хворих на СНІД), кандидоз, профілактика грибкових інфекцій при хіміотерапії цитостатиками, а також грибкова патологія будь-якої локалізації. Дифлюкан – антимікотик, що найширше застосовується в світі. Препарат добре сприймається. Висока безпечність дозволяє застосовувати його навіть у новонароджених.
Еконазол – препарат широкого спектра дії для місцевого застосування при мікозах волосяної частини голови, шкіри, слизової оболонки
мішаної етіології. Виявляє фунгіцидну та антибактеріальну дію. Також застосовується для лікування вагінального мікозу та кандидозу.
Біфоназол – препарат у вигляді гелю, крему й розчину застосовується для лікування локалізованих мікозів. Як мазь призначається для лікування оніхомікозів. Біфонал-гель завдяки добре підібраній основі дозволяє досягти максимального проникнення в ушкоджені ділянки шкіри і має зручний режим використання (І раз на добу).
Клотримазол є препаратом широкого спектра дії (антибактеріальний та протипротозойний). Застосовується місцево. Допомогає при мікозах шкіри, викликаних бластоміцетами, та при неефективності полієнових антибіотиків.
Кетоконазоп. Особливістю препарату є його ефективність як при місцевих, так і системних кандидозах. Діє фунгіцидно. Добре всмоктується в ШКТ, тому призначають внутрішньо.
Міконазол виявляє бактерицидну дію на деякі грампозитивні бактерії. Місцево застосовують при грибкових ураженнях шкіри та нігтів, виуїрішньо -для лікування та профілактики мікозів ШКТ. При застосуванні препарату можливі алергійні реакції.
Ізоконазол наноситься на уражені місця 1 раз на день.
Ітраконазол також належить до групи триазолів. Має широкий спектр протигрибкової дії. Відзначається висока ефективність при лікуванні офтальмікозів.
Тенонітрозол має антитрихомонадоцидну активність. Курс лікування – 4 дні.
Тіоконазол використовується для місцевого лікування вульвовагінальних кандидозів.
Флутримазол виробляється у вигляді гелю, спрею для місцевого лікування оніхомікозів.
Похідні N-метшшафталіну
Тербінафін і Нафтифін. Перший препарат застосовують внутрішньо і місцево, другий – тільки місцево. Тербінафін справляє фунгіцидну дію на дерматофіти, плісеневі грибки. Нафтифін фунгіцидно діє тількі на дерматофіти, а фунгістатично – на плісеневі та дріжджові грибки.
Похідні інших хімічних груп
Флуцитозин має фунгістатичну дію. Активний до збудників хромобластомікозу.
Хлоронітрофенол є препаратом для місцевого застосування, виявляє протигрибкову дію на дерматофіти та грибки роду Candida.
Препарати Ундецин, Цинкундан, Мікосептин містять у своєму складі ундециленову кислоту та її солі – мідну або цинкову. Мазь Цинкундан містить саліциланілід. Такий склад при місцевому застосуванні справляє фунгістатичну та фунгіцидну дію на дерматофіти.
Циклопіроксоламін – протигрибковий препарат місцевої дії. У формі пудри застосовується для профілактики трибкових інфекцій шкіри стіп. Ефективний при оніхомікозах.
Аморолфін – препарат широкого спектра дії для місцевого застосування. Виробляється у вигляді крему й лаку для нігтів. Ефективний при висівковому лишаю.
Топцикпат виявляє фунгіцидну та фунгістатичну дію. Випускають у вигляді лосьйону, пасти, порошку для лікування грибкових уражень шкіри і висівкового лишаю.
Талнафтат активний до дерматофітів, виробляється у вигляді пудри для профілактики мікозів шкіри.
Комбіновані препарати
Пімафукорт – комбінований препарат, за рахунок кортикостероїду (гідрокортизону), антибіотиків неоміцину та натаміцину володіє протигрибковою, антимікробною, місцевою протизапальною дією. Застосовують при поверхневих дерматозах, що інфіковані бактеріями та трибками, які чутливі до неоміцину та натаміцину, гнійничкових дерматозах, грибкових дерматозах, отомікозах.
Кліон Д (міконазол + метронідазол) є ефективним засобом для лікування трихомонадозу, а також попередження піхвового мікозу, який часто з'являється після лікування метронідазолом.
Мікозолон (міконазол + деперзолон) поєднує в собі протигрибкову дію міконазолу та протизапальну і антиалергійну дії деперзолону, має антибактеріальний ефект. Дуже ефективний при трибкових ураженнях нігтів.
Таким чином, для боротьби з грибковими захворюваннями сьогодні застосовуються препарати різних хімічних груп. Вони, маючи високу активність до грибкової мікрофлори, виробляються у різноманітних лікарських формах, що зручно для хворого та дозволяє забезпечиш ефективну етіотропну мікотерапію.
Перелік препаратів
| INN,(Торговельна назва) | Форма випуску |
| Аморолфін (Лоцерил) | крем 0,25 % |
| Амфоглюкамін | табл. 100 000 ОД |
| Амфотерпцин В (Амфомонорал, Амфоцил Фунгізон) | табл. 10 мг, р-н д/ї 50 мг, пор. для сусп. 0,05 |
| Біфоназол (Біфонал-гель, Мікоспор) | гель, крем 1 % |
| Гризеофульвін (Фульцин) | табл. 0.5; 0,125, лінім. 25% -30,0 |
| Еконазол (Екодакс, Певарил, Гінорил) | мазь, лосьон 0,1 %; супоз. ваг. 0,05; 0,15 |
| Ізоконазол (Травоген) | крем 1 % |
| Ітраконазол (Каназол) | капс. 0,1 |
| Кетоконазол (Ороназол, Еберсепт) | табл. 0,2, крем 2%, шамп. 2 % |
| Клоіримазол (Антифунгол, Гіне-Лотримін, Канестен, Лотримін, Мікоспорин, Фунгінал) | крем 0,1; 1 %, табл. піхв. 0,1,зов.р-н 1% |
| Леворин (Леворииу натрієва сіль) | табл. 10 мг, р-н 200000 ОД |
| Мікосептин | мазь 25% |
| Мікогешин | табл. 100000 ОД |
| Міконазол (Цакіарин, КМП-Мікогсль, Гіно- Дактарин) | крем 2 %, табл. 0,25, р-н 1% |
| Натаміцин (Пімафуцин) | крем 2 %, суп. піхв. 0,1, табл. 0,1 |
| Нафтифін (Екзодерил) | крем 1% |
| Ністатин (Мазь нісгатинова, Мікостатин. Фунгідидин) | мазь 100000 ОД/г, табл. 500000 М0 |
| Пімафукорт | крем, мазь 15,0 |
| Генонітрозол (Атрикан) | капс. 0,25 |
| Гербінафін (Ламізип) | р-н 1 %, крем 1%, табл. 0.125:0,25 |
| Тіоконазол (Вагістат, Гіно-Трозид, Трозид) | мазь 6,5% |
| Толнафтат (Хінофунгін) | мазь 1% |
| Толциклат (Толміцен) | трем 1% |
| Ундецин | мазь 15,0 |
| Флуконазол (Дифлюкан) | капс. 0,1; 0,05; 0,15; р-н д/і 2 мг/мл |
| Флутримазол (Міцетал) | гель, спрей 1% |
| Флушггозин (Анкотил) | табл. 0,5; р-н д/інф. 1% |
| Хлоронітрофснол (Нітрофунгін) | р-н 25% |
| Циклопіроксоламін (Батрафен, Дафнеджин) | крем, лак 1 % |
| Цинкундан | мазь 30,0 |