Ім'я файлу: Рак предстательной железы от 2020.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 1229кб.
Дата: 05.01.2022
скачати
Комбинация с #энзалутамидом**Розширення: pdf
Розмір: 1229кб.
Дата: 05.01.2022
скачати
В двух крупных рандомизированных исследованиях (ENZAMET, ARCHES)
изучали добавление к АДТ #энзалутамида** (160 мг в сутки) у
пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ
(мГЧРПЖ) [221, 222]. В рандомизированном исследовании 3 фазы
ENZAMET сравнивалась терапия #энзалутамидом** в комбинации с
АДТ с монотерапией АДТ у 1125 пациентов с мГЧРПЖ. Пациенты были
стратифицированы по объему метастатического поражения, раннему
применению доцетаксела, использованию остеомодифицирующих
агентов и по количеству баллов по шкале оценки сопутствующей
патологии. При первом промежуточном анализе с медианой
наблюдения 34 мес была достигнута первичная цель исследования
ENZAMET в виде увеличения ОВ пациентов с мГЧРПЖ в группе раннего
назначения #энзалутамида**в комбинации с АДТ (ОР = 0,67; 95 % ДИ:
0,52–0,86; р = 0,002). Все дополнительные цели, такие как ВБП с оценкой
по уровню ПСА и клиническому прогрессированию, имели
положительное значение с преимуществом в группе комбинированной
терапии с энзалутамидом**#. В рандомизированное исследование 3
фазы ARCHES включили 1150 пациентов с мГЧРПЖ вне зависимости от
факторов прогноза течения заболевания. Пациентов рандомизировали
в соотношении 1 : 1 в группу комбинации АДТ и энзалутамида**# и в
группу АДТ + плацебо. Пациентов стратифицировали по наличию или
отсутствию в анамнезе химиотерапии доцетакселом (не было, 1–5
циклов и 6 циклов) и по объему метастатического поражения (большой
и малый объем). При медиане наблюдения 14,4 мес была достигнута
первичная цель исследования ARCHES в виде увеличения рВБП у
пациентов с мГЧРПЖ в группе назначения #энзалутамида** в
комбинации с АДТ со снижением риска прогрессирования или смерти на
61% (ОР = 0,39; 95 % ДИ: 0,30–0,50; р <0,001). Профиль безопасности
#энзалутамида** соответствовал полученным ранее данным в
исследованиях с участием пациентов с мКРРПЖ. Нежелательные
явления, связанные с приемом #энзалутамида** в данных исследованиях,
включали усталость, судороги и гипертензию.
На основании этих данных #энзалутамид** (см. приложение А3) в
комбинации с АДТ следует рассматривать в качестве стандарта
терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-
чувствительным РПЖ.
У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, рекомендовано
АДТ в комбинации с
#энзалутамидом** [221, 222]. Лечение проводят с применением стандартной дозировки препарата 160 мг/сут до прогрессии или развития непереносимой токсичности.
Уровень убедительности рекомендаций –
А
(уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: в настоящее время данное показание к применению
#энзалутамида** находится в процессе регистрации в РФ.
3.5.4. Локальное лечение первичной опухоли при впервые выявленном метастатическом заболевании
Роль местного лечения, в частности применения ЛТ локально на предстательную железу у пациентов с метастатическим гормон- чувствительным заболеванием впервые продемонстрирована в исследовании HORRAD. В исследование включено 432 пациентов с метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на подгруппу терапии с применением только АДТ и подгруппу АДТ в комбинации с
ДЛТ на зону предстательной железы. ОВ в подгруппах значимо не различалась (ОР: 0,9 (0,7–1,14); медиана времени до биохимического прогрессирования (рост ПСА) была значимо большей в группе ЛТ +
АДТ (ОР: 0,78 (0,63–0,97) [223]. В исследование STAMPEDE включили
2061 пациентов с гормон-чувствительным РПЖ, которых рандомизировали в сравниваемые группы только АДТ и АДТ в комбинации с ДЛТ на зону предстательной железы. В данном исследовании было подтверждено, что проведение лучевой терапии не повлияло на улучшение ОВ у пациентов общей выборки. Однако
после получения результатов исследования CHAARTED, пациентов распределили по категориям в зависимости от объема поражения. В
подгруппу небольшого объема метастатического поражения вошли
819 пациентов, в подгруппе большого объема – 1120 пациентов. В
подгруппе малого объема поражения отмечено значимое преимущество комбинированного лечения (ГТ + ДЛТ предстательной железы) в виде увеличения показателей ОВ. В связи с этим,
применение ЛТ предстательной железы следует рассматривать у пациентов с небольшим объемом метастатического поражения. Пока остается неясным, могут ли эти данные быть экстраполированы на
РПЭ как метод местного лечения у больных с малым объемом метастатического поражения.
3.5.5. Метастаз-направленная терапия
У пациентов при рецидивах после местного лечения, чтобы отсрочить системное лечение, было предложено проведение таргетной терапии метастазов. Проведено одно рандомизированное исследование II фазы у пациентов с олиго-метастатическим РПЖ
(наличие ≤3 метастатических очагов). В исследование включено 62
пациентов; около половины из них имели метастазы только в лимфоузлах. Исследование показало, что выживаемость без АДТ
была большей в подгруппе пациентов, получавших местное лечение по поводу олиго-метастазов по сравнению с подгруппой наблюдения
[224
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_821)].
В
настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие улучшение
ОВ. В систематическом обзоре подчеркивается, что в настоящее время этот подход пока нужно рассматривать в качестве экспериментального
[225
(https://uroweb.org/guideline/prostate- cancer/#note_776)].
3.5.6. Рекомендации по терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ
У пациентов со стадией М1 с наличием симптомов рекомендована немедленная системная терапия, направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника) [207,
208].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).
В особенности у пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией рекомендовано
подгруппу небольшого объема метастатического поражения вошли
819 пациентов, в подгруппе большого объема – 1120 пациентов. В
подгруппе малого объема поражения отмечено значимое преимущество комбинированного лечения (ГТ + ДЛТ предстательной железы) в виде увеличения показателей ОВ. В связи с этим,
применение ЛТ предстательной железы следует рассматривать у пациентов с небольшим объемом метастатического поражения. Пока остается неясным, могут ли эти данные быть экстраполированы на
РПЭ как метод местного лечения у больных с малым объемом метастатического поражения.
3.5.5. Метастаз-направленная терапия
У пациентов при рецидивах после местного лечения, чтобы отсрочить системное лечение, было предложено проведение таргетной терапии метастазов. Проведено одно рандомизированное исследование II фазы у пациентов с олиго-метастатическим РПЖ
(наличие ≤3 метастатических очагов). В исследование включено 62
пациентов; около половины из них имели метастазы только в лимфоузлах. Исследование показало, что выживаемость без АДТ
была большей в подгруппе пациентов, получавших местное лечение по поводу олиго-метастазов по сравнению с подгруппой наблюдения
[224
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_821)].
В
настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие улучшение
ОВ. В систематическом обзоре подчеркивается, что в настоящее время этот подход пока нужно рассматривать в качестве экспериментального
[225
(https://uroweb.org/guideline/prostate- cancer/#note_776)].
3.5.6. Рекомендации по терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ
У пациентов со стадией М1 с наличием симптомов рекомендована немедленная системная терапия, направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника) [207,
208].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).
В особенности у пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией рекомендовано
применение антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг- гормона (ЛГРГ) [192-195].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам со стадией М1 и первыми признаками развивающихся осложнений, таких как сдавление спинного мозга или патологические переломы, рекомендуется проводить хирургическое вмешательство и/или местную лучевую терапию для устранения симптомов болезни [335].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
У пациентов стадии М1 с наличием симптомов заболевания рекомендована немедленная системная терапия, направленная на устранение симптомов, улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания.
У пациентов стадии М1 без симптомов опухоли рекомендована немедленная системная терапия, направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с
прогрессированием заболевания [207, 208]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: У хорошо информированных пациентов со стадией М1
при отсутствии симптомов опухоли возможно проведение отсроченной АДТ, поскольку она уменьшает побочные эффекты лечения, при условии, что пациент находится под тщательным наблюдением [196, 207, 208]
Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ,
для снижения риска возникновения эффекта «вспышки» предлагают начальную краткосрочную терапию антиандрогенами [209, 212,360-
363]
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
У пациентов со стадией заболевания М1 монотерапия антиандрогенами не рекомендуется [212]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 2).
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам со стадией М1 и первыми признаками развивающихся осложнений, таких как сдавление спинного мозга или патологические переломы, рекомендуется проводить хирургическое вмешательство и/или местную лучевую терапию для устранения симптомов болезни [335].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
У пациентов стадии М1 с наличием симптомов заболевания рекомендована немедленная системная терапия, направленная на устранение симптомов, улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания.
У пациентов стадии М1 без симптомов опухоли рекомендована немедленная системная терапия, направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с
прогрессированием заболевания [207, 208]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: У хорошо информированных пациентов со стадией М1
при отсутствии симптомов опухоли возможно проведение отсроченной АДТ, поскольку она уменьшает побочные эффекты лечения, при условии, что пациент находится под тщательным наблюдением [196, 207, 208]
Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ,
для снижения риска возникновения эффекта «вспышки» предлагают начальную краткосрочную терапию антиандрогенами [209, 212,360-
363]
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
У пациентов со стадией заболевания М1 монотерапия антиандрогенами не рекомендуется [212]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с РПЖ со стадиейМ1, у которых нет противопоказаний к терапии доцетакселом**, предлагают АДТ в комбинации с химиотерапией (доцетаксел** 75 мг/м2, 1 день в 21-дневный курс, до
6 курсов доцетаксела**) [186, 189, 215, 216].
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1)
Пациентам с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, предлагают АДТ в комбинации с одним из перечисленных препаратов: в алфавитном порядке: #абиратерон** в сочетании с преднизолоном, #апалутамидом или #энзалутамидом**
[220-222].
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1).
Пациентам с РПЖ со стадией М1, у которых имеется малый объем метастатического поражения, определенный по критериям
CHAARTED, рекомендуется предложить АДТ в сочетании с лучевой терапией предстательной железы [336]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
B
(уровень достоверности доказательств – 2).
Не рекомедовано применение АДТ в комбинации с каким-либо местным лечением (лучевая терапия/хирургическое вмешательство)
вне клинических исследований (за исключением контроля симптомов) пациентам со стадией М1 и большим объемом метастатического поражения [336,385]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
C
(уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам, не желающим рассматривать АДТ в сочетании с терапией доцетакселом**, абиратероном** в комбинации преднизолоном,
#апалутамидом, #энзалутамидом** или с лучевой терапией на зону предстательной железы или не подходящих для вышеуказанного лечения, следует предложить только АДТ, в сочетании с терапией антиандрогеном или без него [212,165,323]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
С
(уровень достоверности доказательств – 5).
У пациентов со стадией M1 при хорошем ответе на лечение необходимо проводить наблюдение каждые 3–6 месяцев. Оно должно включать как минимум сбор анамнеза заболевания, ПРИ,
определение уровня ПСА, часто с дополнительным определением уровня гемоглобина, креатинина и щелочной фосфатазы. Также
необходимо определять уровень тестостерона, особенно в течение первого года [212,165,323]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
С
(уровень достоверности доказательств – 5).
Интермиттирующее лечение следует предлагать только хорошо мотивированным пациентам со стадией М1 с выраженным ответом уровня ПСА после периода индукции [200, 201]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1).
3.5.7. Лечение кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ)
Определение кастрационно-резистентного РПЖ
Уровень тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в
сочетании с:
биохимическим прогрессированием: 3 последовательных повышения
уровня ПСА с разницей в 1 неделю, с увеличением на 50 % в двух
измерениях от надира, при уровне ПСА >2,0 нг/мл или
рентгенологическим прогрессированием: появление новых очагов: два и
более новых очагов в костной ткани или очаг в мягких тканях согласно
критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях)
[226]. Только симптоматическое прогрессирование должно быть
поставлено под сомнение и подвергнуто дальнейшему исследованию.
Этого
недостаточно
для
диагностики
КРРПЖ.
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_822)
Неметастатический кастрационно-резистентный РПЖ
Частое определение уровня ПСА у пациентов с РПЖ при проведении
лечения с применением АДТ привело к более раннему выявлению
биохимического прогрессирования. Приблизительно у одной трети из
этих пациентов в течение двух лет возникнут костные метастазы,
диагностируемые
при
сканировании
костей
[227
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_823)].
У пациентов с развитием КРРПЖ и не определяемыми с использованием
сканирования костей и КТ отдаленными метастазами, исходный
уровень значения ПСА, скорость нарастания ПСА и время удвоения (ВУ)
ПСА были связаны с показателями выживаемости до развития первого
костного метастаза и ОВ [227, 228]. Эти факторы могут быть
использованы при принятии решения о том, какие пациенты должны
получать терапию для предотвращения развития метастатического
заболевания.
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
С
(уровень достоверности доказательств – 5).
Интермиттирующее лечение следует предлагать только хорошо мотивированным пациентам со стадией М1 с выраженным ответом уровня ПСА после периода индукции [200, 201]
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
A
(уровень достоверности доказательств – 1).
3.5.7. Лечение кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ)
Определение кастрационно-резистентного РПЖ
Уровень тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в
сочетании с:
биохимическим прогрессированием: 3 последовательных повышения
уровня ПСА с разницей в 1 неделю, с увеличением на 50 % в двух
измерениях от надира, при уровне ПСА >2,0 нг/мл или
рентгенологическим прогрессированием: появление новых очагов: два и
более новых очагов в костной ткани или очаг в мягких тканях согласно
критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях)
[226]. Только симптоматическое прогрессирование должно быть
поставлено под сомнение и подвергнуто дальнейшему исследованию.
Этого
недостаточно
для
диагностики
КРРПЖ.
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_822)
Неметастатический кастрационно-резистентный РПЖ
Частое определение уровня ПСА у пациентов с РПЖ при проведении
лечения с применением АДТ привело к более раннему выявлению
биохимического прогрессирования. Приблизительно у одной трети из
этих пациентов в течение двух лет возникнут костные метастазы,
диагностируемые
при
сканировании
костей
[227
(https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#note_823)].
У пациентов с развитием КРРПЖ и не определяемыми с использованием
сканирования костей и КТ отдаленными метастазами, исходный
уровень значения ПСА, скорость нарастания ПСА и время удвоения (ВУ)
ПСА были связаны с показателями выживаемости до развития первого
костного метастаза и ОВ [227, 228]. Эти факторы могут быть
использованы при принятии решения о том, какие пациенты должны
получать терапию для предотвращения развития метастатического
заболевания.
В двух крупных рандомизированных исследованиях фазы III: PROSPER
[229]
и
SPARTAN
[230
(https://uroweb.org/guideline/prostate- cancer/#note_827)] – оценивалась безметастатическая выживаемость
(ВБМ – выживаемость до появления отдаленных метастазов) как
первичная конечная точка у пациентов с неметастатическим
кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ, M0), которые получали
лечение энзалутамидом** (PROSPER) по сравнению с плацебо или
апалутамидом (SPARTAN) по сравнению с плацебо соответственно.
Статус M0 устанавливали с помощью КТ и сканирования костей. В
исследования были включены только пациенты с высоким риском
развития метастазов с непродолжительным ВУ ПСА (≤10 месяцев). В
обоих исследованиях продемонстрировано значимое улучшение
показателей ВБМ (PROSPER: медиана ВБМ составила 36,6 месяца в
группе энзалутамида** по сравнению с 14,7 месяца в группе плацебо [ОР
для метастазов или смерти 0,29; 95 % ДИ: 0,24–0,35, p <0,001];
SPARTAN: медиана ВБМ составила 40,5 месяца в группе апалутамида по
сравнению с 16,2 месяца в группе плацебо [ОР для метастазов или
смерти 0,28, 95 % ДИ: 0,23–0,35, p <0,001]). Время до
симптоматического прогрессирования было достоверно выше при
применении энзалутамида** (ОР 0,58; 95 % ДИ: 0,46–0,72, p<0,0001) и
апалутамида по сравнению с плацебо (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,32–0,63, p
<0,001). Токсичность терапии с применением нового класса препаратов
была минимальной.
Мониторинг ПСА раз в 3 месяца у мужчин при проведении АДТ
рекомендуется для выявления биохимического прогрессирования до развития метастатической болезни [227, 228, 337].
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
С
(уровень достоверности доказательств – 4).
ВУ ПСА рекомендуется использовать при принятии решения о терапии пациентов с нмКРРПЖ [227, 228, 337].
Уровень
убедительности
рекомендаций
–
С
(уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: у пациентов с КРРПЖ и с отсутствием выявляемых метастазов ВУ ПСА является фактором, влияющим на риск появления отдаленных метастазов и общую выживаемость. ВУ ПСА ≤10 месяцев коррелирует с более высоким риском возникновения костных метастазов и смертностью.
Пациентам с нмКРРПЖ высокого риска (ВУ ПСА ≤10 месяцев)
рекомендуется назначение апалутамида или энзалутамида** в комбинации с АДТ [229, 230]
Уровень убедительности рекомендаций –
А
(уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: В двух крупных рандомизированных контролируемых
исследованиях III фазы с включением пациентов с нмКРРПЖ высокого
риска (ВУ ПСА ≤10 месяцев) продемонстрировано значимое снижение
риска развития метастазов при назначении апалутамида или
энзалутамида** в комбинации с АДТ по сравнению с плацебо и ГТ. В
обоих исследованиях было показано, что добавление ингибиторов
андрогеновых рецепторов к АДТ не приводит к усугублению
токсичности, частота НЯ 3–4 степени была низкой в обоих
исследованиях.
При ВУ ПСА ≤10 месяцев назначение в следующих дозировках:
апалутамид 240 мг раз в день перорально в комбинации с АДТ до
прогрессии или развития непереносимой токсичности
энзалутамид** 160 мг раз в день перорально в комбинации с АДТ до
прогрессии или развития непереносимой токсичности
или смена гормональной терапии. •
При ВУ ПСА >10 месяцев рекомнедуется продолжение АДТ и
динамическое наблюдение или смена гормонотерапии [227, 228, 337].
Метастатический кастрационно-резистентный РПЖ
Стандартная андрогендепривационная терапия у пациентов с
кастрационно-резистентным РПЖ
В конечном итоге, несмотря на кастрацию, у пациентов с РПЖ будут определяться признаки прогрессирования заболевания. В двух исследованиях показано только минимальное преимущество выживаемости у пациентов, продолжавших применение аналогов
ЛГРГ во время терапии второй и третьей линии [231,232]. Однако, в отсутствие проспективных данных, незначительное потенциальное преимущество продолжения АДТ превосходит минимальный риск лечения. Кроме того, во всех рандомизированных исследованиях продолжалось применение андрогенной супрессии во всех последующих курсах лечения, по этой причине, кастрационную терапию, направленную на снижение уровня эндогенного тестостерона, следует продолжить у всех пациентов с КРРПЖ.
Терапия первой линии метастатического кастрационно-
резистентного РПЖ
Абиратерон**