ХРОНІЧНА НИРКОВА НЕДОСТАТНІСТЬ
(«Медична газета», № 52, 08.07.2005 р.)
Автор: М. Томіліна (завідуюча відділенням нефрології НДІ трансплантології і штучних органів, завідуюча кафедрою нефрології Московського державного медико-стоматологічного університету, професор).
Хронічна ниркова недостатність (ХНН) - синдром, обумовлений необоротним зниженням функції нирок внаслідок значного (не менше ніж на 30%) зменшення маси діючих нефронів, який проявляється зрушеннями регульованих нирками параметрів гомеостазу з супутніми порушеннями метаболізму та розвитком патології ряду органів і систем.
Наслідком пошкодження гомеостатичних функцій нирок є азотемія, діселектролітемія, гіперволемія і ацидоз / ацидемії. Порушення ендокринних функцій нирки призводять до артеріальної гіпертонії, анемії і вторинному гіперпаратиреозу, причому артеріальна гіпертонія (АГ), взагалі притаманна більшості захворювань нирок, найчастіше передує азотемії. З метаболічних зрушень особливе значення мають дисбаланс оксидантної і антиоксидантної систем організму з переважанням першої і пов'язане з цим розвиток оксидантного стресу. З перерахованими порушеннями неминуче пов'язане виникнення патології кісткової, серцево-судинної та деяких інших систем організму.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ
В даний час не викликає сумніву, що ХНН є неминучим і природним результатом практично всіх, за рідкісним винятком, нефропатій незалежно від їх природи. При цьому спектр хронічних хвороб нирок за останні десятиліття істотно розширився, що пояснюється насамперед загальним старінням населення та зростанням захворюваності на артеріальну гіпертонію, цукровий діабет та атеросклероз з почастішанням судинних уражень нирок. Як наслідок, в останні роки повсюдно відзначається тенденція до неухильного зростання кількості хворих, що страждають хронічною нирковою недостатністю. Іншим фактором, що визначає цю ж тенденцію, є значний прогрес в області замісної ниркової терапії (ЗПТ) та збільшення її доступності. Розширення обсягів ЗПТ з метою повного задоволення існуючих потреб при значному подовженні тривалості життя хворих і зростаючої первинної обращаемости призводить до безперервного зростання числа хворих з термінальною ХНН (ТХПН). Так, за період з 1990 р. по 2000 р. їх кількість у світі зросла більш ніж в 2 рази - з 426 тис. до 1,065 млн. чоловік, а до 2010 р. прогнозується подальший двократне зростання - до 2,095 млн. чоловік. У 2001 р. в світі ЗПТ отримувало приблизно 1,479 млн. чоловік, з яких 1,015 млн. (68,6%) лікувалися гемодіалізом (ГД), 126 тис. (8,5%) - перитонеальним діалізом; життя 338 тис. чоловік ( 22,8%) забезпечувалася функціонуючої трансплантованою ниркою.
Заслуговує на увагу той факт, що близько 90% хворих від загального числа, які отримують ЗПТ, є жителями економічно високорозвинених регіонів (Північна Америка, Західна Європа, Японія і Австралія), що обумовлено високою вартістю лікування. Встановлено тісний зв'язок між числом хворих, які забезпечуються ЗПТ, і валовим національним доходом на душу населення. За даними S. Moeller і співавт. (2002) при значеннях останнього 10 тис. доларів і більше потреба населення у ЗПТ забезпечується повністю. Очевидно, що населення практично всіх країн, що розвиваються випробовує великий недолік у забезпеченні ЗПТ, та її розвиток у цих країнах у найближчі роки в значній мірі визначить подальше зростання числа хворих з ТХПН.
У Російській Федерації щорічний приріст числа хворих, що страждають ТХПН, відповідає загальносвітовим тенденціям (S. Moeller і співавт., 2002; P. Gioberge і співавт., 2002). За даними реєстру Російського діалізного суспільства, початок якому було покладено в 1998 р., за період з 1999 по 2003 р. число хворих, забезпечених в цілому ЗПТ, по відношенню до попереднього року збільшувалася в середньому на 9,9% щорічно. Таким чином, за вказаний 5-річний період кількість хворих, що отримує програмний гемодіаліз, зросла на 61% (з 5740 до 9270 чол.), Кількість хворих на перитонеальному діалізі - на 77,4% (з 424 до 752 осіб), а число реципієнтів алогенної нирки - на 53,7% (з 2064 до 3173 чол.). Загальне число хворих, які отримують ЗПТ в Росії, до кінця 2003 р. досягло 13175 чоловік, і показник забезпеченості ЗПТ підвищився в порівнянні з 1998 р. приблизно в 1,6 рази - з 55,9 у 1998 р. до 90,9 у перерахунку на 1 млн. населення в 2003 р.
Слід зазначити, однак, виражені відмінності між суб'єктами Російської Федерації як у забезпеченості ЗПТ, так і в темпах її зростання. До 2004 року за рівнем забезпеченості ЗПТ лідируюче положення займали Москва (267 хворих на 1 млн. населення) і С.-Петербург (182,8), на третьому місці знаходився Уральський федеральний округ (100,2). Далі йшли Північно-Західний федеральний округ (86,7 хворих на 1 млн. населення без обліку С.-Петербурга), Далекосхідний, Центральний (без обліку Москви) і Приволзький федеральний округу, показники по яких у 2003 р. становили відповідно 78,3 , 78,1 і 72,6 хворих на 1 млн. населення. У той же час Сибірський і Південний федеральні округи по забезпеченості ЗПТ значно поступалися всім регіонам країни (64,6 і 49,8 хворих на 1 млн. населення відповідно).
Результати епідеміологічних досліджень, виконаних Н. Томіліної і співавт. за матеріалами регістру ХНН Москви, тобто регіону, найбільш забезпеченого ЗПТ, ще більше підкреслюють той факт, що і для нашої країни, як і для всього світу, дуже характерна тенденція до неухильного збільшення числа хворих з хронічною нирковою недостатністю. Так, в Москві за 10 років (з 1995 по 2004 р.) їх кількість зросла у 4,7 рази і досягла на початок 2005 р. 6181 осіб. При цьому щорічна первинна обертаність з приводу ХНН протягом усього цього терміну залишалася стабільною і становила близько 1000 чоловік. З урахуванням летальності річний приріст хворих з хронічною нирковою недостатністю в Москві було стабілізовано в діапазоні 550-700 чоловік. Приблизно 36% із загального числа хворих з хронічною нирковою недостатністю мали ТХПН і потребували ЗПТ. Первинна обертаність хворих з ТХПН за останні 6 років в Москві становила приблизно 600 осіб щорічно, а їхній річний приріст перебував у діапазоні від 126 до 178 осіб на рік, що в середньому становило 12,9 3,3%.
СИНДРОМИ І ускладнена хронічною нирковою недостатністю
Як було зазначено вище, розвиток ЗПТ - одного з найбільш дорогих видів медичної допомоги - обмежене економічними можливостями держави (S. Moeller і співавт., 2002). З іншого боку, її прогрес ще не задовольняє нефрологічне співтовариство, в першу чергу у зв'язку з зберігається відносно високою летальністю. Річний показник останньої у різних країнах коливається в діапазоні від 10% до 20%. При цьому серед причин смерті хворих різко переважають серцево-судинні захворювання (ССЗ), формування і прогресування яких істотно прискорюється в умовах ХНН. За даними міжнародних регістрів, щорічна кардіоваскулярна смертність гемодіалізних хворих багаторазово перевищує таку в загальній популяції. Так, для хворих у віці від 18 до 24 років вона зростає в 120-500 разів, у віці 55-64 років - у 15 разів і навіть для старше вікової групи (старше 85 років) - у 5 разів. За даними Московського міського регістру, частка кардіоваскулярних захворювань в структурі смертності хворих, яких лікували як гемо-так і перитонеальним діалізом, становить близько 40%, що повністю відповідає даним провідних світових центрів (B. Charra, G. Laurent 1999, і ін.) Більше того, до теперішнього часу отримані переконливі дані, що демонструють, що багато хворих з хронічними захворюваннями нирок вмирають від ССЗ, не доживаючи до ТХПН, тобто терміну потреби у ЗПТ (Go et al., 2004).
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАХВОРЮВАННЯ та хронічна ниркова недостатність
За сучасними уявленнями прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) неминуче пов'язане з розвитком ССЗ. Закономірність цього феномена навіть знайшла відображення в уявленні про так званому кардіо-ренальної континуумі (G. Eknoyan, 2002). Постулюється, що одні й ті ж фактори ризику сприяють, з одного боку, виникнення та прогресування захворювання нирок, а з іншого боку, формування патології серцево-судинної системи. Далі, у міру перебігу ХХН дію початкових загальних патогенних механізмів доповнюється включенням нових, що сприяють подальшому пошкодження серцево-судинної системи. Прогресуюча ж патологія останньої, у свою чергу, може вносити додатковий внесок у ниркове пошкодження. У кінцевому рахунку, обидва процеси завершуються формуванням термінальної ХНН та серцевої недостатності.
Серед факторів, що визначають спряженість ураження нирок і серцево-судинної системи, можуть бути виділені так звані традиційні, тобто сприяють виникненню ССЗ, у загальній популяції і не пов'язані спеціально з ураженням нирок, і нетрадиційні, спеціально властиві ХНН. Традиційні фактори, у свою чергу, поділяють на коррігіруемие і некоррігіруемие.
Традиційними некоррігіруемимі факторами ризику, загальними для ХХН і ССЗ, поряд з генетичними є раса, стать і вік. Їх значення виступає особливо демонстративно при вивченні захворюваності на цукровий діабет і, відповідно, діабетичною нефропатією, яка істотно відрізняється в популяціях європейців, американських індіанців і афро-американців. Останні відрізняються також підвищеною схильністю до АГ і гіпертонічним поразок нирок (Bakris, 2001). Значення генетичних факторів стає також очевидним, якщо взяти до уваги генетичний поліморфізм компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка відіграє ключову роль у формуванні як нефросклерозу, так і багатьох захворювань серцево-судинної системи (Є. Камишова, І. Кутиріна і В. Носиков, 2003).
Значення віку як фактора ризику ССЗ очевидно. Важливо підкреслити, проте, що ураження нирок при цьому може виступати як наслідок і компонент системної судинної патології, що особливо яскраво демонструє приклад ішемічної хвороби нирок, яка виникає при поширеному атеросклерозі і нерідко поєднується з ішемічною хворобою серця (ІХС).
Зізнається, що схильність до формування ІХС в умовах ХНН підвищена у чоловіків.
До традиційних коррігіруемим факторів ризику, загальним для ССЗ і ХХН, відносять гіперліпідемію, АГ, цукровий діабет, малорухливий спосіб життя, куріння. Зокрема, добре відома їхня роль у прискореному розвитку атеросклерозу. Однак, при спеціальному аналізі кардіоваскулярної летальності діалізних хворих роль таких чинників, як АГ та високий рівень в крові ліпідів низької щільності, підтвердити не вдалося. Більш того, було доведено негативний прогностичне значення нормального або низького рівня артеріального тиску і згаданої атерогенной ліпідної фракції. Ці дані послужили підставою для затвердження так званої перевернутої, зворотної (reversed) епідеміології ССЗ при ХНН та пояснюються важливою роллю у формуванні ССЗ при ХНН нетрадиційних механізмів, безпосередньо пов'язаних з уремією.
До таких механізмів відносяться анемія, діселектролітемія, і перш за все порушення гомеостазу фосфору і кальцію, а також неминучі в більшості випадків ХНН вторинний гіперпаратиреоз, дефіцит Д-гормону (кальцитріолу), гіпергомоцистеїнемія і ряд інших метаболічних розладів. У виникненні останніх велике значення надається властивим уремії та, як правило, взаємопов'язаним з оксидантним стресом, синдрому хронічного системного запалення і білково-енергетичної недостатності. Ці три синдрому мають особливе значення в умовах тривалого лікування діалізом і грають важливу роль в патогенезі прискореного розвитку атеросклерозу.
Дія всіх перерахованих факторів при ХНН взаємопов'язане і нерідко навіть взаємозумовлено. Наприклад, уремічна інтоксикація пов'язана, з одного боку, з різким обмеженням фізичної активності, а з іншого боку, з оксидантним стресом і білково-енергетичної недостатністю. Остання, у свою чергу, навіть якщо вона і виникає внаслідок зайвих дієтичних обмежень та / або неадекватного діалізу, може ускладнюватися різними інфекціями, ще більше збільшують оксидантний стрес і білково-енергетичну недостатність. Так виникає порочне коло з множенням ефектів, кінцевим результатом яких є прискорений розвиток ССЗ.
Таким чином, в основі закономірного і прискореного формування серцево-судинної патології при ХНН лежить її багатофакторна природа з одночасним впливом у одного і того ж хворого декількох факторів, ступінь вираженості яких значною мірою залежить від стадії ХНН. Якщо на ранніх стадіях, при лише помірної дисфункції нирок основну роль у формуванні ССЗ грають АГ, анемія, гіперліпідемія і, можливо порушення фосфорно-кальцієвого гомеостазу, то в термінальній стадії, і особливо в умовах ЗПТ, на перший план виходить значення таких факторів, як гіперволемія, гемодинамічна перевантаження у зв'язку з наявністю артеріо-венозної фістули і / або активацією симпато-адреналової системи, порушення гомеостазу кальцію і, особливо, фосфору, оксидантний стрес, синдром хронічного системного запалення і білково-енергетична недостатність. Безперечним предиктором кардіо-васкулярної смерті хворих, які отримують лікування діалізом, є гіперфосфатемія, яка, як вважають в даний час, грає центральну роль у розвитку судинної кальцифікації.
Притаманне ХНН прискорене формування артеріо-і атеросклерозу відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Остання є найбільш поширеним варіантом патології серця при ХНН. Її формування починається відносно рано, ще при досить помірному зниженні кліренсу креатиніну. Вона виявляється приблизно у 1 / 3 хворих при рівні останнього в межах 40-50 мл / хв. У міру прогресування ХНН, при зниженні кліренсу креатиніну до 30 мл / хв і нижче ГЛШ діагностується у 2 / 3 хворих. До початку ЗПТ, коли кліренс креатиніну становить близько 10 мл / хв, вона має місце у переважній більшості випадків (Г. Волгіна, 2003). Лише 15% хворих мають до початку лікування діалізом нормальну ЕХО-кардіограму.
До теперішнього часу не викликає сумніву, що саме ГЛШ є основною причиною кардіоваскулярної летальності хворих, які отримують лікування діалізом. Встановлено значуща зв'язок між його віддаленими результатами і вихідним стан міокарда. За даними літератури, 6-річна виживаність гемодіалізних хворих з нормальною вихідної ЕХО-кардіограмою становить 70%, але вона знижується до 40% при ГЛШ, до 25% при дилатації лівого шлуночка і до 10% при його систолічної дисфункції (RNFoley, PSParfrey, 1999 ). ГЛШ, як показують літературні дані, відповідальна за формування de novo серцевої недостатності у 24% гемодіалізних хворих (RNFoley, PSParfrey, 1999).
Інший варіант захворювання серця при хронічній нирковій недостатності - ІХС до початку лікування діалізом виявляється приблизно у 40% хворих (RNFoley, PSParfrey, 1999). В умовах гемодіалізу вона формується de novo ще у 12% пацієнтів. Цікаво, що у приблизно 13% хворих формування ІХС de novo продовжується і після трансплантації нирки, коли уремічна інтоксикація практично відсутня. Значимим фактором ризику ІХС на цьому етапі є дисфункція трансплантованої нирки (Н. Томіліна, М. Кім, 2001).
Обидва варіант патології серця при хронічній нирковій недостатності нерідко співіснують, причому не можна виключити їх взаємодії. Зокрема є підстави вважати, що ІХС може сприяти прогресуванню ГЛШ.
АНЕМІЯ
Одним з найбільш характерних синдромів ХНН, безперечно генетично пов'язаних, як зазначено вище, з формуванням ССЗ, є гіпохромна нормоцитарна анемія. Помірне зниження гемоглобіну крові нерідко виявляється вже на ранніх стадіях ХНН і посилюється в міру прогресуючого падіння функції нирок. Проведене обстеження 504 хворих з консервативно-курабельной ХНН показало, що гемоглобін крові нижче 120 г / л визначається приблизно в половині випадків при зниженні клубочкової фільтрації (КФ) до 50-60 мл / хв. При прогресуванні ХНН та рівні КФ близько 30 мл / хв медіана гемоглобіну крові знижується до 100 г / л, а при більш низьких значеннях КФ - до 90 г / л.
Протягом останніх півтора десятиліть були уточнені багато аспектів патогенезу нефрогенной анемії. Завдяки впровадженню в клінічну практику рекомбінантного людського еритропоетину (рчЕПО) з'явилася можливість її корекції, що дозволило поліпшити якість життя хворих з хронічною нирковою недостатністю. В організмі людини ЕПО синтезується, головним чином, в нирках. Він контролює утворення і багато стадії дозрівання еритроцитів, і його недостатня освіта внаслідок склерозованих ниркової паренхіми неминуче призводить до розвитку анемії. Хоча в її походження при ХНН беруть участь і багато інших чинників (крововтрата, підвищений гемоліз, дефіцит заліза, накопичення в сироватці крові фізіологічних інгібіторів еритропоезу, дефіцит фолієвої кислоти та інші впливають на кровотворення водорозчинних вітамінів), тим не менш, ключове значення в патогенезі нефрогенной анемії належить дефіциту ЕПО.
(«Медична газета», № 52, 08.07.2005 р.)
Автор: М. Томіліна (завідуюча відділенням нефрології НДІ трансплантології і штучних органів, завідуюча кафедрою нефрології Московського державного медико-стоматологічного університету, професор).
Хронічна ниркова недостатність (ХНН) - синдром, обумовлений необоротним зниженням функції нирок внаслідок значного (не менше ніж на 30%) зменшення маси діючих нефронів, який проявляється зрушеннями регульованих нирками параметрів гомеостазу з супутніми порушеннями метаболізму та розвитком патології ряду органів і систем.
Наслідком пошкодження гомеостатичних функцій нирок є азотемія, діселектролітемія, гіперволемія і ацидоз / ацидемії. Порушення ендокринних функцій нирки призводять до артеріальної гіпертонії, анемії і вторинному гіперпаратиреозу, причому артеріальна гіпертонія (АГ), взагалі притаманна більшості захворювань нирок, найчастіше передує азотемії. З метаболічних зрушень особливе значення мають дисбаланс оксидантної і антиоксидантної систем організму з переважанням першої і пов'язане з цим розвиток оксидантного стресу. З перерахованими порушеннями неминуче пов'язане виникнення патології кісткової, серцево-судинної та деяких інших систем організму.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ
В даний час не викликає сумніву, що ХНН є неминучим і природним результатом практично всіх, за рідкісним винятком, нефропатій незалежно від їх природи. При цьому спектр хронічних хвороб нирок за останні десятиліття істотно розширився, що пояснюється насамперед загальним старінням населення та зростанням захворюваності на артеріальну гіпертонію, цукровий діабет та атеросклероз з почастішанням судинних уражень нирок. Як наслідок, в останні роки повсюдно відзначається тенденція до неухильного зростання кількості хворих, що страждають хронічною нирковою недостатністю. Іншим фактором, що визначає цю ж тенденцію, є значний прогрес в області замісної ниркової терапії (ЗПТ) та збільшення її доступності. Розширення обсягів ЗПТ з метою повного задоволення існуючих потреб при значному подовженні тривалості життя хворих і зростаючої первинної обращаемости призводить до безперервного зростання числа хворих з термінальною ХНН (ТХПН). Так, за період з 1990 р. по 2000 р. їх кількість у світі зросла більш ніж в 2 рази - з 426 тис. до 1,065 млн. чоловік, а до 2010 р. прогнозується подальший двократне зростання - до 2,095 млн. чоловік. У 2001 р. в світі ЗПТ отримувало приблизно 1,479 млн. чоловік, з яких 1,015 млн. (68,6%) лікувалися гемодіалізом (ГД), 126 тис. (8,5%) - перитонеальним діалізом; життя 338 тис. чоловік ( 22,8%) забезпечувалася функціонуючої трансплантованою ниркою.
Заслуговує на увагу той факт, що близько 90% хворих від загального числа, які отримують ЗПТ, є жителями економічно високорозвинених регіонів (Північна Америка, Західна Європа, Японія і Австралія), що обумовлено високою вартістю лікування. Встановлено тісний зв'язок між числом хворих, які забезпечуються ЗПТ, і валовим національним доходом на душу населення. За даними S. Moeller і співавт. (2002) при значеннях останнього 10 тис. доларів і більше потреба населення у ЗПТ забезпечується повністю. Очевидно, що населення практично всіх країн, що розвиваються випробовує великий недолік у забезпеченні ЗПТ, та її розвиток у цих країнах у найближчі роки в значній мірі визначить подальше зростання числа хворих з ТХПН.
У Російській Федерації щорічний приріст числа хворих, що страждають ТХПН, відповідає загальносвітовим тенденціям (S. Moeller і співавт., 2002; P. Gioberge і співавт., 2002). За даними реєстру Російського діалізного суспільства, початок якому було покладено в 1998 р., за період з 1999 по 2003 р. число хворих, забезпечених в цілому ЗПТ, по відношенню до попереднього року збільшувалася в середньому на 9,9% щорічно. Таким чином, за вказаний 5-річний період кількість хворих, що отримує програмний гемодіаліз, зросла на 61% (з 5740 до 9270 чол.), Кількість хворих на перитонеальному діалізі - на 77,4% (з 424 до 752 осіб), а число реципієнтів алогенної нирки - на 53,7% (з 2064 до 3173 чол.). Загальне число хворих, які отримують ЗПТ в Росії, до кінця 2003 р. досягло 13175 чоловік, і показник забезпеченості ЗПТ підвищився в порівнянні з 1998 р. приблизно в 1,6 рази - з 55,9 у 1998 р. до 90,9 у перерахунку на 1 млн. населення в 2003 р.
Слід зазначити, однак, виражені відмінності між суб'єктами Російської Федерації як у забезпеченості ЗПТ, так і в темпах її зростання. До 2004 року за рівнем забезпеченості ЗПТ лідируюче положення займали Москва (267 хворих на 1 млн. населення) і С.-Петербург (182,8), на третьому місці знаходився Уральський федеральний округ (100,2). Далі йшли Північно-Західний федеральний округ (86,7 хворих на 1 млн. населення без обліку С.-Петербурга), Далекосхідний, Центральний (без обліку Москви) і Приволзький федеральний округу, показники по яких у 2003 р. становили відповідно 78,3 , 78,1 і 72,6 хворих на 1 млн. населення. У той же час Сибірський і Південний федеральні округи по забезпеченості ЗПТ значно поступалися всім регіонам країни (64,6 і 49,8 хворих на 1 млн. населення відповідно).
Результати епідеміологічних досліджень, виконаних Н. Томіліної і співавт. за матеріалами регістру ХНН Москви, тобто регіону, найбільш забезпеченого ЗПТ, ще більше підкреслюють той факт, що і для нашої країни, як і для всього світу, дуже характерна тенденція до неухильного збільшення числа хворих з хронічною нирковою недостатністю. Так, в Москві за 10 років (з 1995 по 2004 р.) їх кількість зросла у 4,7 рази і досягла на початок 2005 р. 6181 осіб. При цьому щорічна первинна обертаність з приводу ХНН протягом усього цього терміну залишалася стабільною і становила близько 1000 чоловік. З урахуванням летальності річний приріст хворих з хронічною нирковою недостатністю в Москві було стабілізовано в діапазоні 550-700 чоловік. Приблизно 36% із загального числа хворих з хронічною нирковою недостатністю мали ТХПН і потребували ЗПТ. Первинна обертаність хворих з ТХПН за останні 6 років в Москві становила приблизно 600 осіб щорічно, а їхній річний приріст перебував у діапазоні від 126 до 178 осіб на рік, що в середньому становило 12,9 3,3%.
СИНДРОМИ І ускладнена хронічною нирковою недостатністю
Як було зазначено вище, розвиток ЗПТ - одного з найбільш дорогих видів медичної допомоги - обмежене економічними можливостями держави (S. Moeller і співавт., 2002). З іншого боку, її прогрес ще не задовольняє нефрологічне співтовариство, в першу чергу у зв'язку з зберігається відносно високою летальністю. Річний показник останньої у різних країнах коливається в діапазоні від 10% до 20%. При цьому серед причин смерті хворих різко переважають серцево-судинні захворювання (ССЗ), формування і прогресування яких істотно прискорюється в умовах ХНН. За даними міжнародних регістрів, щорічна кардіоваскулярна смертність гемодіалізних хворих багаторазово перевищує таку в загальній популяції. Так, для хворих у віці від 18 до 24 років вона зростає в 120-500 разів, у віці 55-64 років - у 15 разів і навіть для старше вікової групи (старше 85 років) - у 5 разів. За даними Московського міського регістру, частка кардіоваскулярних захворювань в структурі смертності хворих, яких лікували як гемо-так і перитонеальним діалізом, становить близько 40%, що повністю відповідає даним провідних світових центрів (B. Charra, G. Laurent 1999, і ін.) Більше того, до теперішнього часу отримані переконливі дані, що демонструють, що багато хворих з хронічними захворюваннями нирок вмирають від ССЗ, не доживаючи до ТХПН, тобто терміну потреби у ЗПТ (Go et al., 2004).
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАХВОРЮВАННЯ та хронічна ниркова недостатність
За сучасними уявленнями прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) неминуче пов'язане з розвитком ССЗ. Закономірність цього феномена навіть знайшла відображення в уявленні про так званому кардіо-ренальної континуумі (G. Eknoyan, 2002). Постулюється, що одні й ті ж фактори ризику сприяють, з одного боку, виникнення та прогресування захворювання нирок, а з іншого боку, формування патології серцево-судинної системи. Далі, у міру перебігу ХХН дію початкових загальних патогенних механізмів доповнюється включенням нових, що сприяють подальшому пошкодження серцево-судинної системи. Прогресуюча ж патологія останньої, у свою чергу, може вносити додатковий внесок у ниркове пошкодження. У кінцевому рахунку, обидва процеси завершуються формуванням термінальної ХНН та серцевої недостатності.
Серед факторів, що визначають спряженість ураження нирок і серцево-судинної системи, можуть бути виділені так звані традиційні, тобто сприяють виникненню ССЗ, у загальній популяції і не пов'язані спеціально з ураженням нирок, і нетрадиційні, спеціально властиві ХНН. Традиційні фактори, у свою чергу, поділяють на коррігіруемие і некоррігіруемие.
Традиційними некоррігіруемимі факторами ризику, загальними для ХХН і ССЗ, поряд з генетичними є раса, стать і вік. Їх значення виступає особливо демонстративно при вивченні захворюваності на цукровий діабет і, відповідно, діабетичною нефропатією, яка істотно відрізняється в популяціях європейців, американських індіанців і афро-американців. Останні відрізняються також підвищеною схильністю до АГ і гіпертонічним поразок нирок (Bakris, 2001). Значення генетичних факторів стає також очевидним, якщо взяти до уваги генетичний поліморфізм компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка відіграє ключову роль у формуванні як нефросклерозу, так і багатьох захворювань серцево-судинної системи (Є. Камишова, І. Кутиріна і В. Носиков, 2003).
Значення віку як фактора ризику ССЗ очевидно. Важливо підкреслити, проте, що ураження нирок при цьому може виступати як наслідок і компонент системної судинної патології, що особливо яскраво демонструє приклад ішемічної хвороби нирок, яка виникає при поширеному атеросклерозі і нерідко поєднується з ішемічною хворобою серця (ІХС).
Зізнається, що схильність до формування ІХС в умовах ХНН підвищена у чоловіків.
До традиційних коррігіруемим факторів ризику, загальним для ССЗ і ХХН, відносять гіперліпідемію, АГ, цукровий діабет, малорухливий спосіб життя, куріння. Зокрема, добре відома їхня роль у прискореному розвитку атеросклерозу. Однак, при спеціальному аналізі кардіоваскулярної летальності діалізних хворих роль таких чинників, як АГ та високий рівень в крові ліпідів низької щільності, підтвердити не вдалося. Більш того, було доведено негативний прогностичне значення нормального або низького рівня артеріального тиску і згаданої атерогенной ліпідної фракції. Ці дані послужили підставою для затвердження так званої перевернутої, зворотної (reversed) епідеміології ССЗ при ХНН та пояснюються важливою роллю у формуванні ССЗ при ХНН нетрадиційних механізмів, безпосередньо пов'язаних з уремією.
До таких механізмів відносяться анемія, діселектролітемія, і перш за все порушення гомеостазу фосфору і кальцію, а також неминучі в більшості випадків ХНН вторинний гіперпаратиреоз, дефіцит Д-гормону (кальцитріолу), гіпергомоцистеїнемія і ряд інших метаболічних розладів. У виникненні останніх велике значення надається властивим уремії та, як правило, взаємопов'язаним з оксидантним стресом, синдрому хронічного системного запалення і білково-енергетичної недостатності. Ці три синдрому мають особливе значення в умовах тривалого лікування діалізом і грають важливу роль в патогенезі прискореного розвитку атеросклерозу.
Дія всіх перерахованих факторів при ХНН взаємопов'язане і нерідко навіть взаємозумовлено. Наприклад, уремічна інтоксикація пов'язана, з одного боку, з різким обмеженням фізичної активності, а з іншого боку, з оксидантним стресом і білково-енергетичної недостатністю. Остання, у свою чергу, навіть якщо вона і виникає внаслідок зайвих дієтичних обмежень та / або неадекватного діалізу, може ускладнюватися різними інфекціями, ще більше збільшують оксидантний стрес і білково-енергетичну недостатність. Так виникає порочне коло з множенням ефектів, кінцевим результатом яких є прискорений розвиток ССЗ.
Таким чином, в основі закономірного і прискореного формування серцево-судинної патології при ХНН лежить її багатофакторна природа з одночасним впливом у одного і того ж хворого декількох факторів, ступінь вираженості яких значною мірою залежить від стадії ХНН. Якщо на ранніх стадіях, при лише помірної дисфункції нирок основну роль у формуванні ССЗ грають АГ, анемія, гіперліпідемія і, можливо порушення фосфорно-кальцієвого гомеостазу, то в термінальній стадії, і особливо в умовах ЗПТ, на перший план виходить значення таких факторів, як гіперволемія, гемодинамічна перевантаження у зв'язку з наявністю артеріо-венозної фістули і / або активацією симпато-адреналової системи, порушення гомеостазу кальцію і, особливо, фосфору, оксидантний стрес, синдром хронічного системного запалення і білково-енергетична недостатність. Безперечним предиктором кардіо-васкулярної смерті хворих, які отримують лікування діалізом, є гіперфосфатемія, яка, як вважають в даний час, грає центральну роль у розвитку судинної кальцифікації.
Притаманне ХНН прискорене формування артеріо-і атеросклерозу відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Остання є найбільш поширеним варіантом патології серця при ХНН. Її формування починається відносно рано, ще при досить помірному зниженні кліренсу креатиніну. Вона виявляється приблизно у 1 / 3 хворих при рівні останнього в межах 40-50 мл / хв. У міру прогресування ХНН, при зниженні кліренсу креатиніну до 30 мл / хв і нижче ГЛШ діагностується у 2 / 3 хворих. До початку ЗПТ, коли кліренс креатиніну становить близько 10 мл / хв, вона має місце у переважній більшості випадків (Г. Волгіна, 2003). Лише 15% хворих мають до початку лікування діалізом нормальну ЕХО-кардіограму.
До теперішнього часу не викликає сумніву, що саме ГЛШ є основною причиною кардіоваскулярної летальності хворих, які отримують лікування діалізом. Встановлено значуща зв'язок між його віддаленими результатами і вихідним стан міокарда. За даними літератури, 6-річна виживаність гемодіалізних хворих з нормальною вихідної ЕХО-кардіограмою становить 70%, але вона знижується до 40% при ГЛШ, до 25% при дилатації лівого шлуночка і до 10% при його систолічної дисфункції (RNFoley, PSParfrey, 1999 ). ГЛШ, як показують літературні дані, відповідальна за формування de novo серцевої недостатності у 24% гемодіалізних хворих (RNFoley, PSParfrey, 1999).
Інший варіант захворювання серця при хронічній нирковій недостатності - ІХС до початку лікування діалізом виявляється приблизно у 40% хворих (RNFoley, PSParfrey, 1999). В умовах гемодіалізу вона формується de novo ще у 12% пацієнтів. Цікаво, що у приблизно 13% хворих формування ІХС de novo продовжується і після трансплантації нирки, коли уремічна інтоксикація практично відсутня. Значимим фактором ризику ІХС на цьому етапі є дисфункція трансплантованої нирки (Н. Томіліна, М. Кім, 2001).
Обидва варіант патології серця при хронічній нирковій недостатності нерідко співіснують, причому не можна виключити їх взаємодії. Зокрема є підстави вважати, що ІХС може сприяти прогресуванню ГЛШ.
АНЕМІЯ
Одним з найбільш характерних синдромів ХНН, безперечно генетично пов'язаних, як зазначено вище, з формуванням ССЗ, є гіпохромна нормоцитарна анемія. Помірне зниження гемоглобіну крові нерідко виявляється вже на ранніх стадіях ХНН і посилюється в міру прогресуючого падіння функції нирок. Проведене обстеження 504 хворих з консервативно-курабельной ХНН показало, що гемоглобін крові нижче 120 г / л визначається приблизно в половині випадків при зниженні клубочкової фільтрації (КФ) до 50-60 мл / хв. При прогресуванні ХНН та рівні КФ близько 30 мл / хв медіана гемоглобіну крові знижується до 100 г / л, а при більш низьких значеннях КФ - до 90 г / л.
Протягом останніх півтора десятиліть були уточнені багато аспектів патогенезу нефрогенной анемії. Завдяки впровадженню в клінічну практику рекомбінантного людського еритропоетину (рчЕПО) з'явилася можливість її корекції, що дозволило поліпшити якість життя хворих з хронічною нирковою недостатністю. В організмі людини ЕПО синтезується, головним чином, в нирках. Він контролює утворення і багато стадії дозрівання еритроцитів, і його недостатня освіта внаслідок склерозованих ниркової паренхіми неминуче призводить до розвитку анемії. Хоча в її походження при ХНН беруть участь і багато інших чинників (крововтрата, підвищений гемоліз, дефіцит заліза, накопичення в сироватці крові фізіологічних інгібіторів еритропоезу, дефіцит фолієвої кислоти та інші впливають на кровотворення водорозчинних вітамінів), тим не менш, ключове значення в патогенезі нефрогенной анемії належить дефіциту ЕПО.
Терапія препаратами ЕПО дозволяє у відносно короткі терміни (до 8-12 тижнів) домогтися корекції анемії у більшості хворих з хронічною нирковою недостатністю. При цьому слід прагнути до так званих цільовим значенням гемоглобіну крові: 110-120 г / л. Важливо підкреслити, що ефективна ЕПО-терапія трудноосуществіма без застосування препаратів заліза, потреба в яких обумовлена посиленим споживання останнього у зв'язку з його включенням в знову утворюються еритроцити. Препарати заліза тим більше необхідні, що у багатьох хворих з хронічною нирковою недостатністю має місце дефіцит заліза. При цьому в умовах лікування діалізом ефективно використання тільки парентеральних препаратів заліза.
Ренальная остеодистрофії і Вторинний гіперпаратиреоз
Інший вельми значущий синдром ХНН - ренальная остеодистрофія - виникає у зв'язку з порушеннями фосфорно-кальцієвого обміну і розділяється, за сучасними уявленнями, в залежності від стану метаболізму на 3 форми: високообменное або нізкообменное захворювання скелета і змішану форму. Якщо клінічне значення нізкообменной хвороби скелета та її механізми в даний час ще вивчаються, то загальновизнано, що дистрофії, що переважають у хворих з хронічною нирковою недостатністю та додіалізному виявляється не менш ніж у половини пацієнтів в умовах лікування гемодіалізом, безпосередньо пов'язаний з вторинним гіперпаратиреоз. Останній значною мірою визначає і розвиток змішаної форми ренальної остеодистрофії.
Вторинний гіперпаратиреоз закономірно виникає при зниженні функції нирок. Гіперсекреція паратиреоїдного гормону (ПТГ) при цьому стимулюється низкою факторів, найважливішими з яких є підвищення рівня фосфатів крові внаслідок падіння КФ і пов'язана з цим, а також з порушенням всмоктування кальцію в кишечнику гіпокальціємія. Остання, у свою чергу, обумовлено дефіцитом активного метаболіту вітаміну D3 (кальцитріолу) внаслідок порушення його синтезу в нирках. Зниження освіти в нирках кальцитріолу і саме по собі, шляхом безпосередньої дії на паращитовидної залози, може стимулювати гіперпродукцію паратгормону. У цьому ж напрямку діють і які під час ХНН резистентність тканин до паратгормону і відхилення у стані рецепторного апарату клітин паращитовидних залоз.
Поряд з визначальним участю в розвитку остеодистрофії гіперпаратиреоз є також одним з важливих факторів кальцифікації серця і судин. Обговорюється також його роль у патогенезі та іншої кардіоваскулярної патології. При відсутності адекватного лікування він може стати причиною повної інвалідизації і смерті хворого. Корекція вторинного гіперпаратиреозу при ХНН спрямована на виключення його головних патогенетичних механізмів - усунення гіперфосфатемії і заповнення дефіциту кальцитріолу, для чого в клінічній практиці найчастіше використовуються препарати альфа-кальцідола. Терапія при цьому має проводитися під контролем рівня ПТГ та кальцію крові. Враховуючи властиву ХНН резистентність тканин до ПТГ, її рекомендується починати тільки за 3-4-кратному підвищенні рівня гормону в крові, і при цьому слід мати на увазі, що надмірне його зниження загрожує розвитком адінаміческой кісткової хвороби, при якій зростає небезпека метастатичної кальцифікації м'яких тканин , в першу чергу кальцинозу середньої оболонки артерій.
НОВИЙ ПОГЛЯД НА ОЦІНКУ ТЯЖКОСТІ І СТРАТЕГІЮ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК
Безперервне зростання числа хворих з хронічною нирковою недостатністю при високій вартості ЗПТ і незадоволеності її результатами, її роль в серцево-судинної захворюваності та смертності населення поставили перед нефрологічним співтовариством питання про розробку нових ефективних підходів до профілактики і гальмування прогресування хронічних хвороб нирок. Для вирішення цього питання на рубежі століть за ініціативою Національного ниркового фонду США була створена група, названа Ініціативою якості результатів хвороб нирок (Kidney Disease Outcome Quality Initiative - KDOQI), до складу якої увійшли найбільш авторитетні нефрологи. Підсумком їх роботи з'явилися Практичні клінічні рекомендації по хронічних хвороб нирок, опубліковані в 2002 році в «American Journal of Kidney Diseases» («Американський журнал хвороб нирок») і отримали далі загальносвітове визнання. Своєчасність, актуальність і значення для клінічної практики цих рекомендацій визначаються насамперед тим, що до теперішнього часу багато в чому вивчені механізми прогресування хронічних захворювань нирок та розроблено стратегію нефропротекціі. Очевидно, що ефективне практичне застосування останньої має спиратися на єдиний, уніфікований підхід до оцінки тяжкості ниркового ураження. Не менш важливо при цьому домовитися і про те, в яких випадках слід стверджувати, що пацієнт дійсно страждає хронічною хворобою нирок (ХХН).
Відповіді на ці, здавалося б, очевидні, але насправді зовсім не прості запитання представлені в рекомендаціях KDOQI. На думку авторів, захворювання нирок слід вважати хронічним, якщо його ознаки простежуються протягом 3 і більше місяців. В якості ознак ХХН при цьому пропонується розглядати патологію в аналізах сечі та / або біохімічних аналізах крові, зміни структури та / або функції нирок. При цьому важливо, що виявлення візуалізують методами структурних змін нирок достатньо для затвердження ХХН, навіть при нормальних аналізах сечі і крові. Прикладами таких захворювань є полікістоз або дисплазії нирок, на ранніх стадіях яких єдиними проявами хвороби можуть бути тільки зміни будови нирок, тоді як інші ознаки з'являються пізніше. Важливо також, що зниження показника клубочкової фільтрації нижче 60 мл / хв повинно розглядатися як безперечний ознака ХХН, навіть якщо при цьому аналізи сечі нормальні і структура нирок здається незміненою. Такі ситуації дуже ймовірні в літньому віці, при розвитку ішемічної хвороби нирок. Таким чином, мінімальний комплекс досліджень, необхідний для того, щоб встановити, чи страждає пацієнт ХХН, повинен включати аналіз сечі, оцінку стану функції нирок за величиною КФ і УЗД.
Як уніфікованого підходу до оцінки тяжкості ниркового ураження відповідно до ступеня зниження функції нирок автори пропонують виділити 5 стадій хвороби. При цьому функціональний стан нирок рекомендується оцінювати за інтегральним показником, що відображає ступінь збереження / втрати маси діючої ниркової паренхіми (маса діючих нефронів). Добре відомо, що при хронічних захворюваннях нирок таким показником є величина клубочкової фільтрації (КФ), тобто процес, який при ХХН не страждає вибірково і зниження якого залежить тільки від зменшення числа фільтруючих нефронів (М. Ратнер, 1977). Тому в Рекомендаціях KDOQI підкреслюється, що саме показник величини КФ є найбільш надійним інтегральним мірилом функціонального стану нирок. Сучасний підхід, однак, відрізняється від традиційного відмовою від безпосереднього вимірювання КФ і заміною його розрахунками за спеціально розробленим формулами, що, з одного боку, істотно спрощує оцінку величини КФ, а з іншого боку, підвищує її точність.
Ця рекомендація мотивується наступними міркуваннями. Золотим стандартом оцінки величини КФ є її вимір по кліренсу інуліну, тобто по речовині, екскретіруемому тільки за допомогою клубочкової фільтрації і не подвергающемуся далі канальцевої реабсорбції і / або секреції. Проте методика вимірювання кліренсу інуліну вельми трудомістка й обтяжлива для хворого, у зв'язку з чим вона малопріемліма для клінічної практики. Практично недоступне у даний час і визначення не менш надійно оцінюють величину КФ кліренсом радіофармпрепаратів 125 I-іоталамата і 99 m Tc-DTPA. Ряд інших запропонованих для цієї мети методів також не отримав належного поширення в клініці.
До недавнього часу в повсякденній клінічній роботі КФ зазвичай оцінювалася за результатами вимірювання кліренсу креатиніну або рівня креатиніну в сироватці крові. Проте в даний час з'явилися сумніви в надійності цих показників. Ще в 60-і роки минулого століття М. Ратнер показала, що кліренс креатиніну тісно корелює з кліренсом інуліну, тобто надійно характеризує швидкість КФ тільки в умовах діурезу 1,5-2,5 мл / хв, що забезпечується його виміром в ранкові години після помірної водного навантаження, але важко виконати при ХНН. Показники ж добового кліренсу креатиніну, переважно визначається в таких випадках, менш надійно відображають величину КФ. Останнє значною мірою пов'язане зі зростаючим в умовах низького діурезу значенням для результатів проби об'єму сечі, що залишається в сечових шляхах, а також з деякими іншими методичними похибками (М. Ратнер, 1977).
До теперішнього часу з'явилися нові дані, ще більше знижують надійність вимірювання кліренсу креатиніну при оцінці величини КФ. По-перше, встановлено, що креатинін не тільки фільтрується в ниркових клубочках, але і секретується канальцями, причому не тільки при важкому ушкодженні нирок, як передбачалося раніше, але і в нормі. Таким чином, величина кліренсу креатиніну перевищує швидкість клубочкової фільтрації на об'єм крові, «очищається» від креатиніну за допомогою канальцевої секреції. Показано, що у здорових осіб кліренс креатиніну може перевищувати, таким чином, справжню величину КФ на 10-40%, а при ураженнях нирок і при ХНН це завищення ще значніше, і до того ж воно важко передбачувано.
Наступне міркування полягає в тому, що, як відомо, на рівень креатиніну в сироватці крові і, відповідно, на його кліренс впливають його генерація в організмі і внепочечного елімінація. Креатинін утворюються, головним чином, в м'язах у процесі метаболізму креатину. Відповідно, його генерація пропорційна м'язової маси, і у чоловіків вона в середньому вище, ніж у жінок. Точно також утворення креатиніну в молодих вищі, ніж у літніх. Саме це, головним чином, є причиною того, що при однаковому рівні КФ концентрація креатиніну в плазмі крові може бути різною в залежності від статі, віку та раси.
При м'язової гіпотрофії генерація креатиніну знижена, і, як наслідок, його рівень у плазмі крові нижче, ніж при тій же величині КФ і збереженій м'язової маси. Тому у хворих з білково-енергетичної недостатністю низька концентрація креатиніну в плазмі крові не відображає дійсного зниження КФ. ТО ж саме, тобто неадекватне величиною КФ зниження рівня креатиніну крові спостерігається і при тривалому дотриманні малобелковой дієти, бо певна кількість креатину утворюється з креатину, що міститься в м'ясних продуктах.
Говорячи про внепочечного елімінації креатиніну, слід зазначити, що при нормальній функції нирок вона мінімальна, але при ХНН значимо зростає внаслідок деградації креатиніну в кишечнику, зумовленої надмірним зростанням бактерій у тонкій кишці. При вираженій ХНН частка креатиніну, екскретіруемого з кишечником, може достігать2 / 3 від загального обсягу його екскреції. У таких випадках концентрація креатиніну в плазмі крові не відбиває його виділення з сечею, а виміряний кліренс креатиніну завищує справжню величину КФ, що робить неправомірним його використання.
Таким чином, в даний час стає все більш очевидним, що при ХХН показники як рівня креатиніну в плазмі крові, так і виміряного кліренсу креатиніну можуть лише обмежено використовуватися для характеристики величини КФ. У зв'язку з цим в останні роки запропоновані альтернативні методи оцінки КФ шляхом розрахунку за спеціально розробленим для цього формулами, що враховують не тільки креатинін плазми крові, а й вік, вагу і стать пацієнта. За однією з них, запропонованої в 1976 році Кокрофт і Голта і рекомендованої групою KDOQI, КФ розраховується як:
КФ = (140 - вік) (вага тіла (кг) / креатинін крові (мкмоль / л) х 1,23 (для чоловіків)
Інша формула, рекомендована KDOQI, позначається як MDRD, відповідно першими літерами назви дослідження, в якому вона була запропонована (Modification of Diet in Renal Disease Study; Levey et al., 1999). Група KDOQI рекомендує для клінічних цілей наступний варіант цієї формули:
КФ (мл/хв/1, 73 м 2) = 186 х (Scr) -1,154 х (вік) -0,203 г (0,742 для жінок) = exp (5,228 - 1,154 х ln (вік) - (0,299 для жінок) + (0,192 для афро-американців), де Scr - креатинін сироватки.
Розрахунок цієї формули, проте, вимагає спеціальних калькуляторів, і в нашій країні найчастіше використовується формула Кокрофта-Голта.
У дітей рекомендується використовувати формулу Шварца (1976):
КФ (мл / хв) = 0,55 х зростання / креатинін сироватки крові
або формулу Counahan-Barrat (1976):
КФ (мл/хв/1, 73 м 2) = 0,43 х зростання / креатинін сироватки
Проте у ряді ситуацій ці формули малопріемліми. Це відноситься до гострої ниркової недостатності, бо в її основі завжди лежить зниження самого процесу КФ у діючих нефронах. Крім того, при розробці індексів, які використовуються у формулах, не враховувався цілий ряд особливих станів. Вони включають крайнє збільшення (зменшення) м'язової маси, незвичайне (надлишкове / недостатнє) споживання креатиніну з їжею, крайні значення віку і розмірів тіла, важку білково-енергетичну недостатність або ожиріння, захворювання скелетних м'язів, пара-або тетраплегія, нестабільну функцію нирок. Звідси випливає, що в осіб з нетрадиційним харчуванням, наприклад у вегетаріанців або у отримуючих в якості харчової добавки креатинін, як і при пониженій м'язової маси, зокрема при гіпотрофії м'язів, а також у хворих з ампутованими кінцівками або у страждаючих білково-енергетичної недостатністю рекомендується як і раніше вимірювати добовий кліренс креатиніну, враховуючи при цьому його відносність.
Відповідно до рекомендацій KDOQI лікування ХХН пропонується розділити на 5 стадій, виділених відповідно розрахункової величини КФ. Тим самим пропонується класифікація стадій ХХН, незалежно від її характеру, але не класифікація хвороб нирок по їх нозології і не класифікація ХНН. На відміну від останньої пропонована класифікація охоплює всі стадії ХХН, починаючи з початкової, коли функція нирок повністю збережена, і закінчуючи фінальною, коли хворому повинна проводитися ЗПТ. Навіть при відомій умовності цієї класифікації її безперечною гідністю є уніфікація, причому абсолютно обгрунтована, базується на сучасних уявленнях про фізіологію і патофізіології, підходах до оцінки тяжкості ураження нирок. Це дозволяє уніфікувати і стратегію і тактику лікування ХХН, що, у свою чергу, є необхідною передумовою для ефективного використання методів нефропротекціі і, таким чином, попередження та / або віддалення строків розвитку термінальної ХНН.
Відповідно до запропонованої класифікації до 1 стадії відносяться всі випадки, коли ХХН не супроводжується зниженням КФ, про що свідчить її рівень 90 мл/хв/1, 73 м 2 і вище, 2-я стадія діагностується при легкому зниженні КФ - до 60 - 89 мл/хв/1, 73 м 2. Третя стадії ХХН відповідає помірне зниження КФ - до 30-59 мл/хв/1, 73 м 2. 4-я стадія констатується при важкому зниженні КФ - до 15-29 мл/хв/1, 73 м 2, а 5-а стадія - при термінальній ХНН, коли рівень КФ нижче 15 мл/хв/1, 73 м 2, і потрібне лікування діалізом. Ілюструючи конкретне застосування запропонованої класифікації, автори підкреслюють, що при діагностиці ХХН слід брати до уваги також і АГ, яку, виходячи з уявлень про її складною патогенетичної взаємозв'язку з ураженням нирок, вони не розглядали як надійний діагностичний критерій нефропатій. Проте автори вважають, що якщо АГ супроводжує зниження КФ до 59 мл/хв/1, 73 м 2 і нижче, це свідчить про ХХН, навіть якщо інші ознаки ураження нирок при цьому не виявляються. З іншого боку, АГ при рівні КФ у діапазоні від 60 мл/хв/1, 73 м 2 і вище не дозволяє стверджувати ХХН, якщо його інші ознаки відсутні.
Величина КФ 90 мл / хв позначена в рекомендаціях як нижня межа норми (див. нижче). Відповідно до цього випадки, коли КФ знаходиться діапазоні від 60 до 89 мл / хв, а ознаки пошкодження нирок відсутні, класифікуються просто як зниження КФ, частіше вікове. ПО думку авторів, в даний час відсутні дані, які давали б підстави розглядати такі випадки як ХХН. Показано, зокрема, що ізольоване помірне зниження КФ характерно для немовлят і літніх осіб і розцінюється звичайно як вікова норма. При цьому, однак, слід мати на увазі, що зниження КФ у літніх морфологічно відповідає картина гломерулосклероз і кортикальної атрофії, наслідки яких і зокрема їх зв'язок з віковим згасанням функції нирок і почастішанням в цьому віці термінальної ХНН, спеціально не вивчені. Необхідно враховувати також, що легка ізольована дисфункція нирок у дорослих (КФ 60-89 мл / хв) при відсутності інших ознак їх пошкодження можлива у вегетаріанців, у осіб після односторонньої нефректомії, а також при зниженні об'єму позаклітинної рідини і захворюваннях, асоційованих зі зниженням ниркової перфузії (серцева недостатність, цироз печінки). Хоча, на думку авторів рекомендацій, в таких випадках і не слід говорити про ХХН, тим не менше слід мати на увазі підвищення при цьому ризику гострої ниркової недостатності при дії факторів, її ініціюють. З іншого боку, як зазначено вище, у випадках, коли протягом 3 і більше місяців КФ знижена до 60 мл / хв і нижче, що відображає не менш ніж 50-процентне зниження КФ, ХХН слід констатувати незалежно від того, чи є при цьому інші ознаки нефропатії.
Якщо в першій, другій і, з відомими обмеженнями, в третій стадіях ХХН важливу роль в терапії грає спеціальна активна патогенетична терапія, то четверта стадія - це час цілеспрямованої підготовки до ЗПТ, а на п'яту стадію доводиться її початок. Нефропротективное терапія може використовуватися вже в 1-й стадії ХХН, як це і пропонує група KDOQI, але вона набуває особливого значення в другій і третій стадіях хвороби.
Механізми прогресування ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК І СУЧАСНА нефропротективное ТЕРАПІЯ
Як зазначено вище, хронічні хвороби нирок, незалежно від їх природи, неминуче призводять до ХНН внаслідок поступового прогресування склерозу ниркової тканини. Більш того, давно відомо, що нефросклероз розвивається неминуче навіть в інтактній нирці після видалення 5 / 6 маси ниркової паренхіми. Саме ці факти стимулювали в 70-х роках минулого століття серію спеціальних досліджень, підсумком яких стала концепція BMBrenner про гломерулосклерозі як про слідство гемодинамічної адаптації органу до зменшення маси діючих нефронів. Подальше поглиблене вивчення цього питання показало, що в основі формування і прогресування гломерулосклероз і в цілому нефросклерозу лежить дію сукупності загальних для всіх нефропатій клітинних і молекулярних механізмів, які з біологічної точки зору являють собою комплекс процесів, спрямованих на репарацію тканин організму у відповідь на їх пошкодження . За сучасними уявленнями ключову роль в ініціації цих процесів відіграє ангіотензин II (Ang II).
Ang II - основний ефектор ренін-ангіотензин системи (РАС) організму - продукується системно і локально в різних тканинах, включаючи нирки, серце і стінки кровоносних судин. У нирках представлені всі компоненти РАС, і внутрішньониркова концентрація Ang II в тисячі разів більше, ніж його рівень у циркулюючої крові. Своє дію Ang II надає через рецептори АТ1 і АТ2, і більшість з його ушкоджуючих ефектів опосередковано через рецептори АТ1.
Встановлено, що при захворюваннях нирок і ХНН посилюється внутрішньониркова продукція Ang II, що призводить, з одного боку, до зміни внутрішньониркової динаміки, а з іншого боку, до безпосередньої ініціації процесів нефросклерозу. У нормі Ang II модулює тонус приносить і виносить артеріол, викликаючи констрикцію переважно виносить артеріоли і сприяючи тим самим підтримання клубочкової фільтрації в нефроне. Гіперпродукція Ang II призводить до підвищення внутриклубочкового тиску і посилення фільтрації в нефроне, тобто до гіперфільтрації. Ці гемодинамічні зрушення супроводжуються утворенням клітинами клубочка факторів росту і цитокінів, які індукують формування гломерулосклероз. Поряд з цим давно відомим гемодинамічним ефектом, протягом останніх 15-20 років були відкриті й інші, негемодінаміческіе ефекти Ang II. Встановлено, зокрема, що він безпосередньо індукує утворення клітинами нирки профіброзірующіх факторів росту, таких як трансформується фактор росту (TGF- 1), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), основний фактор росту фібробластів. Нарешті, він відіграє важливу роль у механізмі тубулоінтерстиційного запалення, результатом якого, як відомо, є тубулоінтерстіціальний фіброз. Саме цей механізм визнається в даний час як один з головних шляхів розвитку нефрофіброза при вираженій протеїнурії. Встановлено, що підвищений проходження білків крові через клубочковий фільтр, неминуче пов'язане з їх посиленою канальцевої реабсорбцией, активує РАС проксимального канальцевого епітелію. Це, у свою чергу, ініціює каскад процесів, і зокрема гіперпродукцію хемокінів, підвищену експресію молекул адгезії та освіта ряду інших медіаторів, індукують запалення і подальший фіброз тубулоінтерстіція.
На молекулярному рівні Ang II реалізує свою дію через посилену продукцію ядерного фактора транскрипції kB (NF-kB), який, у свою чергу, з одного боку, безпосередньо стимулює процеси фіброгенеза, а з іншого боку, індукує продукцію клітинами канальців хемокінів (хемоаттрактантов) і білків адгезії, що і викликає тубулоінтерстиціальні запалення.
В даний час не викликає сумніву, що фіброз - це патологічний процес, що призводить до дисфункції і недостатності органу. Його біологічна причина - дисбаланс між надмірним накопиченням позаклітинного матриксу і недостатньою його деградацією. Накопичення позаклітинного матриксу пов'язано з продукцією профібротіческіх цитокінів. Ключову роль серед них, за сучасними уявленнями, грає TGF- 1 - потужний фіброгенну фактор, що підсилює синтез і пригнічує деградацію ниркового сполучнотканинного матриксу, що, як вважають, в значній мірі здійснюється через індукцію інгібітора активатора плазміногену (PAI-1). Гіперпродукція TGF- 1 і його активація стимулюється, як вже було зазначено вище, Ang II і NF-kB.
Уявлення про ключову роль Ang II в патогенезі прогресування хронічних нефропатій стало відправною точкою для створення принципово нових терапевтичних підходів, націлених на віддалення строків розвитку термінальної ХНН. Підсумком плідного розвитку цього напрямку стала розробка ефективної сучасної нефропротективное терапії, заснованої на фармакологічної інгібіції РАС за допомогою інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) або блокаторів рецепторів до Ang II (БРА). Дієвість цієї терапії була обгрунтована і підтверджена експериментально і далі доведена в клінічних багатоцентрових контрольованих дослідженнях, що включали хворих як з діабетичними, так і з недіабетичних ураженнями нирок. У результаті багаторічних спостережень над великими групами пацієнтів було встановлено, що застосування іАПФ віддаляє термін початку діалізу приблизно на 3-4 роки (дослідження REIN і AIPRY; F. Locatelli і співавт., 1997; P. Rugenenti і співавт., 1997-1999) . При діабетичній нефропатії внаслідок цукрового діабету 2-го типу блокатор рецепторів до Ang II лозартан, застосований більш ніж у 700 хворих, простежена протягом 4 років, знизив ризик термінальної ХНН на 28% в порівнянні з таким у контрольній групі приблизно такої ж чисельності (дослідження RENAAL: BMBrenner і співавт., 2001). Таким чином, фармакологічна інгібіція внутрішньониркової РАС, яка досягається застосуванням іАПФ або БРА, визнана в даний час золотим стандартом нефропротективное стратегії. Застосування БРА в цій зв'язку з їх високою вартістю прийнято обмежувати лише випадками нестерпності іАПФ, хоча останнім часом і з'явилися дані про посилення нефропротективное ефекту при спільному застосуванні обох груп препаратів.
Як вже зазначено вище, нефропротективное терапія може призначатися вже в 1-йстадіі ХХН, але вона обов'язкова в 2-й і 3-й стадіях захворювання. При цьому слід мати на увазі, що інгібіція внутрішньониркової РАС може приводити до гострого, але оборотного підвищення креатиніну крові, що обумовлено зниженням КФ внаслідок очікуваного послаблення констрікторного впливу Ang II на виносять артериолу. Цей ефект і є однією з головних складових нефропротективное дії іАПФ, а отже, зниження КФ (приблизно на 30%) не тільки припустиме, але і бажано, бо відбиває інгібіцію гіперпродукції Ang II. Такі випадки не вимагають відміни препаратів і після закінчення 30 днів лікування, у зв'язку зі стабілізацією внутрішньониркової гемодинаміки на новому рівні, КФ зазвичай відновлюється до початкової або близькою до неї величини. При більш різкому падінні КФ (більш ніж на 30%), що можливо при одночасному недостатньому припливі крові по приносять артеріоли, зокрема внаслідок стенозу магістральних ниркових артерій, терапію слід припинити. Саме тому іАПФ не слід призначати при поширеному атеросклерозі, коли можливий двосторонній стеноз ниркових артерій з розвитком ішемічної хвороби нирок. Те ж саме відноситься і до літніх пацієнтам, що страждають на цукровий діабет.
Одним із серйозних побічних ефектів іАПФ є гіперкаліємія. Вона особливо вірогідна у хворих з вираженим порушенням функції нирок, тобто при зниженні КФ до 30 мл / хв і нижче. Тому в таких випадках терапія повинна проводитися під постійним наглядом нефролога і з частим (не рідше 1 разу на 2 тижні) контролем рівня креатиніну та калію в плазмі крові.
Слід спеціально підкреслити, що іАПФ або БРА призначаються при ХНН не в якості гіпотензивної терапії, а з метою гальмування прогресування нефрофіброза. Тому вони повинні застосовуватися у всіх хворих з прогресуючою ХХН, незалежно від рівня артеріального тиску. При цьому, зважаючи на схожість патогенетичних механізмів, одночасно здійснюється і їх кардіопротективну ефект.
Артеріальна гіпертонія, яка, як відомо, може бути як причиною, так і наслідком ХХН, є додатковим чинником прогресування гломеруло-і нефросклерозу. Відомо, що на відміну від есенціальною АГ, підвищення артеріального тиску при ХХН супроводжується порушенням ауторегуляції внутрипочечного кровотоку, яке полягає в зниженні тонусу приносять артеріол наслідком чого є трансмісія системної АГ на клубочок. Пов'язане з цим додаткове підвищення внутриклубочкового тиску ще більше стимулює продукцію Ang II, і нормалізація АТ сприяє усуненню цього ефекту. Тому сучасна нефропротективное терапія повинна включати ретельний контроль АГ. При цьому цільовими визнаються значення АТ не вище 130/80 мм рт.ст. (За винятком літніх пацієнтів). Для досягнення цієї мети у хворих з хронічною нирковою недостатністю частіше за все необхідна комбінація гіпотензивних препаратів, причому пролонгованої дії, які нерідко слід поєднувати з діуретиками. При цьому можуть бути використані будь-які групи гіпотензивних препаратів, хоча при призначенні антагоністів кальцієвих каналів перевагу слід віддати недігідропірідінових. Механізм дії останніх на внутріниркову динаміку має риси подібності з таким іАПФ. Зокрема, вони знижують тонус переважно еферентної артеріоли, сприяючи тим самим зниженню внутриклубочкового тиску, тобто ослаблення механізму, стимулюючого гіперпродукцію Ang II. Тому при поганій переносимості іАПФ і небезпеки гіперкаліємії можуть використовуватися їх половинні дози в комбінації з недігідропірідінових антагоністом кальцію (верапамілом). У той же час слід мати на увазі, що дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів розширюють переважно приносить артериолу, збільшуючи тим самим передачу системної АГ на клубочкової капіляри, що, навпаки, сприяє процесам гломерулосклероз. Цей ефект, однак, може нівелюватися забезпечуваною цими препаратами нормалізацією або істотним зниженням артеріального тиску, що вносить суттєві внесок у остаточний нефропротективное ефект і виправдовує їх використання при ХНН в комбінації з іАПФ.
В останні роки увагу дослідників притягнуто до ролі гіпердісліпедеміі у механізмі прогресування ХХН (А. Смирнов). Порушення ліпідного метаболізму дуже характерні для багатьох нефропатій та хронічної ниркової недостатності. У зв'язку з цим обговорюється питання про нефропротективное ефекті статинів (інгібіторів гідроксіметіглутаріл-КоА-редуктази). В даний час встановлено, що поряд з антігиперліпідемічеськіх ці препарати мають також і безсумнівним протизапальною і антіфіброзірующім ефектом. Крім того, вони сприяють зниженню протеїнурії і стабілізації КФ. Таким чином, складова нефропротективное ефекту статинів вельми суттєва і їх призначення може бути рекомендовано і при відсутності вираженої гіперліпідемії.
Все сказане вище стосується до всіх хронічних захворювань нирок, незалежно від їх природи. Проте слід мати на увазі, що при діабетичній нефропатії додаткову найважливішу роль у прогресуванні відіграє порушення метаболізму глюкози. Дія гіперглікемії на формування гломерулосклероз опосередковується різними механізмами і не є предметом цієї статті. Важливо лише підкреслити, що гіперглікемія сама по собі стимулює внутріниркову РАС і, таким чином, гіперпродукцію Ang II. Тому для попередження розвитку та гальмування прогресування діабетичної нефропатії, особливо на стадії мікроальбумінурії, першорядну роль відіграє контроль рівня глікемії. Останній повинен здійснюватися за рівнем глікозильованого гемоглобіну, значення якого не повинні перевищувати 7%.
Хоча інгібіція освіти або блокада рецепторів Ang II з метою гальмування прогресування ХНН вже на практиці довела свою беззаперечну високу ефективність, що зробило її основою сучасної нефропротективное терапії, тим не менш інтенсивне вивчення механізмів прогресування ХХН безперервно триває. У зв'язку з цим у літературі обговорюються і нові підходи, які дозволили б не тільки загальмувати, але і зупинити процеси нефрофіброза. Вони включають пошуки на молекулярному рівні шляхів, здатних ще ефективніше впливати на процеси запалення та фіброзу. У цьому аспекті, зокрема, розглядається створення препаратів, що впливають на NF-kB та / або ключовий фактор фіброгенеза трансформуючий фактор росту , а також підходів до ослаблення / вимикання дії хемокінів, що ініціюють тубуло-інтерстиціальний запалення. Практичне впровадження результатів цих досліджень, проте, справа майбутнього.
У той же час завданням сучасної клініки внутрішніх хвороб та нефрології є широке і повсюдне впровадження вже довели свою ефективність підходів до нефропротекціі. Не викликає сумніву, що саме це, поряд із збільшенням забезпеченості ЗПТ дозволить вже сьогодні ефективно вирішувати одну з найбільш значущих медико-соціальних проблем сучасності - проблему лікування хронічної ниркової недостатності.
Ренальная остеодистрофії і Вторинний гіперпаратиреоз
Інший вельми значущий синдром ХНН - ренальная остеодистрофія - виникає у зв'язку з порушеннями фосфорно-кальцієвого обміну і розділяється, за сучасними уявленнями, в залежності від стану метаболізму на 3 форми: високообменное або нізкообменное захворювання скелета і змішану форму. Якщо клінічне значення нізкообменной хвороби скелета та її механізми в даний час ще вивчаються, то загальновизнано, що дистрофії, що переважають у хворих з хронічною нирковою недостатністю та додіалізному виявляється не менш ніж у половини пацієнтів в умовах лікування гемодіалізом, безпосередньо пов'язаний з вторинним гіперпаратиреоз. Останній значною мірою визначає і розвиток змішаної форми ренальної остеодистрофії.
Вторинний гіперпаратиреоз закономірно виникає при зниженні функції нирок. Гіперсекреція паратиреоїдного гормону (ПТГ) при цьому стимулюється низкою факторів, найважливішими з яких є підвищення рівня фосфатів крові внаслідок падіння КФ і пов'язана з цим, а також з порушенням всмоктування кальцію в кишечнику гіпокальціємія. Остання, у свою чергу, обумовлено дефіцитом активного метаболіту вітаміну D3 (кальцитріолу) внаслідок порушення його синтезу в нирках. Зниження освіти в нирках кальцитріолу і саме по собі, шляхом безпосередньої дії на паращитовидної залози, може стимулювати гіперпродукцію паратгормону. У цьому ж напрямку діють і які під час ХНН резистентність тканин до паратгормону і відхилення у стані рецепторного апарату клітин паращитовидних залоз.
Поряд з визначальним участю в розвитку остеодистрофії гіперпаратиреоз є також одним з важливих факторів кальцифікації серця і судин. Обговорюється також його роль у патогенезі та іншої кардіоваскулярної патології. При відсутності адекватного лікування він може стати причиною повної інвалідизації і смерті хворого. Корекція вторинного гіперпаратиреозу при ХНН спрямована на виключення його головних патогенетичних механізмів - усунення гіперфосфатемії і заповнення дефіциту кальцитріолу, для чого в клінічній практиці найчастіше використовуються препарати альфа-кальцідола. Терапія при цьому має проводитися під контролем рівня ПТГ та кальцію крові. Враховуючи властиву ХНН резистентність тканин до ПТГ, її рекомендується починати тільки за 3-4-кратному підвищенні рівня гормону в крові, і при цьому слід мати на увазі, що надмірне його зниження загрожує розвитком адінаміческой кісткової хвороби, при якій зростає небезпека метастатичної кальцифікації м'яких тканин , в першу чергу кальцинозу середньої оболонки артерій.
НОВИЙ ПОГЛЯД НА ОЦІНКУ ТЯЖКОСТІ І СТРАТЕГІЮ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК
Безперервне зростання числа хворих з хронічною нирковою недостатністю при високій вартості ЗПТ і незадоволеності її результатами, її роль в серцево-судинної захворюваності та смертності населення поставили перед нефрологічним співтовариством питання про розробку нових ефективних підходів до профілактики і гальмування прогресування хронічних хвороб нирок. Для вирішення цього питання на рубежі століть за ініціативою Національного ниркового фонду США була створена група, названа Ініціативою якості результатів хвороб нирок (Kidney Disease Outcome Quality Initiative - KDOQI), до складу якої увійшли найбільш авторитетні нефрологи. Підсумком їх роботи з'явилися Практичні клінічні рекомендації по хронічних хвороб нирок, опубліковані в 2002 році в «American Journal of Kidney Diseases» («Американський журнал хвороб нирок») і отримали далі загальносвітове визнання. Своєчасність, актуальність і значення для клінічної практики цих рекомендацій визначаються насамперед тим, що до теперішнього часу багато в чому вивчені механізми прогресування хронічних захворювань нирок та розроблено стратегію нефропротекціі. Очевидно, що ефективне практичне застосування останньої має спиратися на єдиний, уніфікований підхід до оцінки тяжкості ниркового ураження. Не менш важливо при цьому домовитися і про те, в яких випадках слід стверджувати, що пацієнт дійсно страждає хронічною хворобою нирок (ХХН).
Відповіді на ці, здавалося б, очевидні, але насправді зовсім не прості запитання представлені в рекомендаціях KDOQI. На думку авторів, захворювання нирок слід вважати хронічним, якщо його ознаки простежуються протягом 3 і більше місяців. В якості ознак ХХН при цьому пропонується розглядати патологію в аналізах сечі та / або біохімічних аналізах крові, зміни структури та / або функції нирок. При цьому важливо, що виявлення візуалізують методами структурних змін нирок достатньо для затвердження ХХН, навіть при нормальних аналізах сечі і крові. Прикладами таких захворювань є полікістоз або дисплазії нирок, на ранніх стадіях яких єдиними проявами хвороби можуть бути тільки зміни будови нирок, тоді як інші ознаки з'являються пізніше. Важливо також, що зниження показника клубочкової фільтрації нижче 60 мл / хв повинно розглядатися як безперечний ознака ХХН, навіть якщо при цьому аналізи сечі нормальні і структура нирок здається незміненою. Такі ситуації дуже ймовірні в літньому віці, при розвитку ішемічної хвороби нирок. Таким чином, мінімальний комплекс досліджень, необхідний для того, щоб встановити, чи страждає пацієнт ХХН, повинен включати аналіз сечі, оцінку стану функції нирок за величиною КФ і УЗД.
Як уніфікованого підходу до оцінки тяжкості ниркового ураження відповідно до ступеня зниження функції нирок автори пропонують виділити 5 стадій хвороби. При цьому функціональний стан нирок рекомендується оцінювати за інтегральним показником, що відображає ступінь збереження / втрати маси діючої ниркової паренхіми (маса діючих нефронів). Добре відомо, що при хронічних захворюваннях нирок таким показником є величина клубочкової фільтрації (КФ), тобто процес, який при ХХН не страждає вибірково і зниження якого залежить тільки від зменшення числа фільтруючих нефронів (М. Ратнер, 1977). Тому в Рекомендаціях KDOQI підкреслюється, що саме показник величини КФ є найбільш надійним інтегральним мірилом функціонального стану нирок. Сучасний підхід, однак, відрізняється від традиційного відмовою від безпосереднього вимірювання КФ і заміною його розрахунками за спеціально розробленим формулами, що, з одного боку, істотно спрощує оцінку величини КФ, а з іншого боку, підвищує її точність.
Ця рекомендація мотивується наступними міркуваннями. Золотим стандартом оцінки величини КФ є її вимір по кліренсу інуліну, тобто по речовині, екскретіруемому тільки за допомогою клубочкової фільтрації і не подвергающемуся далі канальцевої реабсорбції і / або секреції. Проте методика вимірювання кліренсу інуліну вельми трудомістка й обтяжлива для хворого, у зв'язку з чим вона малопріемліма для клінічної практики. Практично недоступне у даний час і визначення не менш надійно оцінюють величину КФ кліренсом радіофармпрепаратів 125 I-іоталамата і 99 m Tc-DTPA. Ряд інших запропонованих для цієї мети методів також не отримав належного поширення в клініці.
До недавнього часу в повсякденній клінічній роботі КФ зазвичай оцінювалася за результатами вимірювання кліренсу креатиніну або рівня креатиніну в сироватці крові. Проте в даний час з'явилися сумніви в надійності цих показників. Ще в 60-і роки минулого століття М. Ратнер показала, що кліренс креатиніну тісно корелює з кліренсом інуліну, тобто надійно характеризує швидкість КФ тільки в умовах діурезу 1,5-2,5 мл / хв, що забезпечується його виміром в ранкові години після помірної водного навантаження, але важко виконати при ХНН. Показники ж добового кліренсу креатиніну, переважно визначається в таких випадках, менш надійно відображають величину КФ. Останнє значною мірою пов'язане зі зростаючим в умовах низького діурезу значенням для результатів проби об'єму сечі, що залишається в сечових шляхах, а також з деякими іншими методичними похибками (М. Ратнер, 1977).
До теперішнього часу з'явилися нові дані, ще більше знижують надійність вимірювання кліренсу креатиніну при оцінці величини КФ. По-перше, встановлено, що креатинін не тільки фільтрується в ниркових клубочках, але і секретується канальцями, причому не тільки при важкому ушкодженні нирок, як передбачалося раніше, але і в нормі. Таким чином, величина кліренсу креатиніну перевищує швидкість клубочкової фільтрації на об'єм крові, «очищається» від креатиніну за допомогою канальцевої секреції. Показано, що у здорових осіб кліренс креатиніну може перевищувати, таким чином, справжню величину КФ на 10-40%, а при ураженнях нирок і при ХНН це завищення ще значніше, і до того ж воно важко передбачувано.
Наступне міркування полягає в тому, що, як відомо, на рівень креатиніну в сироватці крові і, відповідно, на його кліренс впливають його генерація в організмі і внепочечного елімінація. Креатинін утворюються, головним чином, в м'язах у процесі метаболізму креатину. Відповідно, його генерація пропорційна м'язової маси, і у чоловіків вона в середньому вище, ніж у жінок. Точно також утворення креатиніну в молодих вищі, ніж у літніх. Саме це, головним чином, є причиною того, що при однаковому рівні КФ концентрація креатиніну в плазмі крові може бути різною в залежності від статі, віку та раси.
При м'язової гіпотрофії генерація креатиніну знижена, і, як наслідок, його рівень у плазмі крові нижче, ніж при тій же величині КФ і збереженій м'язової маси. Тому у хворих з білково-енергетичної недостатністю низька концентрація креатиніну в плазмі крові не відображає дійсного зниження КФ. ТО ж саме, тобто неадекватне величиною КФ зниження рівня креатиніну крові спостерігається і при тривалому дотриманні малобелковой дієти, бо певна кількість креатину утворюється з креатину, що міститься в м'ясних продуктах.
Говорячи про внепочечного елімінації креатиніну, слід зазначити, що при нормальній функції нирок вона мінімальна, але при ХНН значимо зростає внаслідок деградації креатиніну в кишечнику, зумовленої надмірним зростанням бактерій у тонкій кишці. При вираженій ХНН частка креатиніну, екскретіруемого з кишечником, може достігать2 / 3 від загального обсягу його екскреції. У таких випадках концентрація креатиніну в плазмі крові не відбиває його виділення з сечею, а виміряний кліренс креатиніну завищує справжню величину КФ, що робить неправомірним його використання.
Таким чином, в даний час стає все більш очевидним, що при ХХН показники як рівня креатиніну в плазмі крові, так і виміряного кліренсу креатиніну можуть лише обмежено використовуватися для характеристики величини КФ. У зв'язку з цим в останні роки запропоновані альтернативні методи оцінки КФ шляхом розрахунку за спеціально розробленим для цього формулами, що враховують не тільки креатинін плазми крові, а й вік, вагу і стать пацієнта. За однією з них, запропонованої в 1976 році Кокрофт і Голта і рекомендованої групою KDOQI, КФ розраховується як:
КФ = (140 - вік) (вага тіла (кг) / креатинін крові (мкмоль / л) х 1,23 (для чоловіків)
Інша формула, рекомендована KDOQI, позначається як MDRD, відповідно першими літерами назви дослідження, в якому вона була запропонована (Modification of Diet in Renal Disease Study; Levey et al., 1999). Група KDOQI рекомендує для клінічних цілей наступний варіант цієї формули:
КФ (мл/хв/1, 73 м 2) = 186 х (Scr) -1,154 х (вік) -0,203 г (0,742 для жінок) = exp (5,228 - 1,154 х ln (вік) - (0,299 для жінок) + (0,192 для афро-американців), де Scr - креатинін сироватки.
Розрахунок цієї формули, проте, вимагає спеціальних калькуляторів, і в нашій країні найчастіше використовується формула Кокрофта-Голта.
У дітей рекомендується використовувати формулу Шварца (1976):
КФ (мл / хв) = 0,55 х зростання / креатинін сироватки крові
або формулу Counahan-Barrat (1976):
КФ (мл/хв/1, 73 м 2) = 0,43 х зростання / креатинін сироватки
Проте у ряді ситуацій ці формули малопріемліми. Це відноситься до гострої ниркової недостатності, бо в її основі завжди лежить зниження самого процесу КФ у діючих нефронах. Крім того, при розробці індексів, які використовуються у формулах, не враховувався цілий ряд особливих станів. Вони включають крайнє збільшення (зменшення) м'язової маси, незвичайне (надлишкове / недостатнє) споживання креатиніну з їжею, крайні значення віку і розмірів тіла, важку білково-енергетичну недостатність або ожиріння, захворювання скелетних м'язів, пара-або тетраплегія, нестабільну функцію нирок. Звідси випливає, що в осіб з нетрадиційним харчуванням, наприклад у вегетаріанців або у отримуючих в якості харчової добавки креатинін, як і при пониженій м'язової маси, зокрема при гіпотрофії м'язів, а також у хворих з ампутованими кінцівками або у страждаючих білково-енергетичної недостатністю рекомендується як і раніше вимірювати добовий кліренс креатиніну, враховуючи при цьому його відносність.
Відповідно до рекомендацій KDOQI лікування ХХН пропонується розділити на 5 стадій, виділених відповідно розрахункової величини КФ. Тим самим пропонується класифікація стадій ХХН, незалежно від її характеру, але не класифікація хвороб нирок по їх нозології і не класифікація ХНН. На відміну від останньої пропонована класифікація охоплює всі стадії ХХН, починаючи з початкової, коли функція нирок повністю збережена, і закінчуючи фінальною, коли хворому повинна проводитися ЗПТ. Навіть при відомій умовності цієї класифікації її безперечною гідністю є уніфікація, причому абсолютно обгрунтована, базується на сучасних уявленнях про фізіологію і патофізіології, підходах до оцінки тяжкості ураження нирок. Це дозволяє уніфікувати і стратегію і тактику лікування ХХН, що, у свою чергу, є необхідною передумовою для ефективного використання методів нефропротекціі і, таким чином, попередження та / або віддалення строків розвитку термінальної ХНН.
Відповідно до запропонованої класифікації до 1 стадії відносяться всі випадки, коли ХХН не супроводжується зниженням КФ, про що свідчить її рівень 90 мл/хв/1, 73 м 2 і вище, 2-я стадія діагностується при легкому зниженні КФ - до 60 - 89 мл/хв/1, 73 м 2. Третя стадії ХХН відповідає помірне зниження КФ - до 30-59 мл/хв/1, 73 м 2. 4-я стадія констатується при важкому зниженні КФ - до 15-29 мл/хв/1, 73 м 2, а 5-а стадія - при термінальній ХНН, коли рівень КФ нижче 15 мл/хв/1, 73 м 2, і потрібне лікування діалізом. Ілюструючи конкретне застосування запропонованої класифікації, автори підкреслюють, що при діагностиці ХХН слід брати до уваги також і АГ, яку, виходячи з уявлень про її складною патогенетичної взаємозв'язку з ураженням нирок, вони не розглядали як надійний діагностичний критерій нефропатій. Проте автори вважають, що якщо АГ супроводжує зниження КФ до 59 мл/хв/1, 73 м 2 і нижче, це свідчить про ХХН, навіть якщо інші ознаки ураження нирок при цьому не виявляються. З іншого боку, АГ при рівні КФ у діапазоні від 60 мл/хв/1, 73 м 2 і вище не дозволяє стверджувати ХХН, якщо його інші ознаки відсутні.
Величина КФ 90 мл / хв позначена в рекомендаціях як нижня межа норми (див. нижче). Відповідно до цього випадки, коли КФ знаходиться діапазоні від 60 до 89 мл / хв, а ознаки пошкодження нирок відсутні, класифікуються просто як зниження КФ, частіше вікове. ПО думку авторів, в даний час відсутні дані, які давали б підстави розглядати такі випадки як ХХН. Показано, зокрема, що ізольоване помірне зниження КФ характерно для немовлят і літніх осіб і розцінюється звичайно як вікова норма. При цьому, однак, слід мати на увазі, що зниження КФ у літніх морфологічно відповідає картина гломерулосклероз і кортикальної атрофії, наслідки яких і зокрема їх зв'язок з віковим згасанням функції нирок і почастішанням в цьому віці термінальної ХНН, спеціально не вивчені. Необхідно враховувати також, що легка ізольована дисфункція нирок у дорослих (КФ 60-89 мл / хв) при відсутності інших ознак їх пошкодження можлива у вегетаріанців, у осіб після односторонньої нефректомії, а також при зниженні об'єму позаклітинної рідини і захворюваннях, асоційованих зі зниженням ниркової перфузії (серцева недостатність, цироз печінки). Хоча, на думку авторів рекомендацій, в таких випадках і не слід говорити про ХХН, тим не менше слід мати на увазі підвищення при цьому ризику гострої ниркової недостатності при дії факторів, її ініціюють. З іншого боку, як зазначено вище, у випадках, коли протягом 3 і більше місяців КФ знижена до 60 мл / хв і нижче, що відображає не менш ніж 50-процентне зниження КФ, ХХН слід констатувати незалежно від того, чи є при цьому інші ознаки нефропатії.
Якщо в першій, другій і, з відомими обмеженнями, в третій стадіях ХХН важливу роль в терапії грає спеціальна активна патогенетична терапія, то четверта стадія - це час цілеспрямованої підготовки до ЗПТ, а на п'яту стадію доводиться її початок. Нефропротективное терапія може використовуватися вже в 1-й стадії ХХН, як це і пропонує група KDOQI, але вона набуває особливого значення в другій і третій стадіях хвороби.
Механізми прогресування ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК І СУЧАСНА нефропротективное ТЕРАПІЯ
Як зазначено вище, хронічні хвороби нирок, незалежно від їх природи, неминуче призводять до ХНН внаслідок поступового прогресування склерозу ниркової тканини. Більш того, давно відомо, що нефросклероз розвивається неминуче навіть в інтактній нирці після видалення 5 / 6 маси ниркової паренхіми. Саме ці факти стимулювали в 70-х роках минулого століття серію спеціальних досліджень, підсумком яких стала концепція BMBrenner про гломерулосклерозі як про слідство гемодинамічної адаптації органу до зменшення маси діючих нефронів. Подальше поглиблене вивчення цього питання показало, що в основі формування і прогресування гломерулосклероз і в цілому нефросклерозу лежить дію сукупності загальних для всіх нефропатій клітинних і молекулярних механізмів, які з біологічної точки зору являють собою комплекс процесів, спрямованих на репарацію тканин організму у відповідь на їх пошкодження . За сучасними уявленнями ключову роль в ініціації цих процесів відіграє ангіотензин II (Ang II).
Ang II - основний ефектор ренін-ангіотензин системи (РАС) організму - продукується системно і локально в різних тканинах, включаючи нирки, серце і стінки кровоносних судин. У нирках представлені всі компоненти РАС, і внутрішньониркова концентрація Ang II в тисячі разів більше, ніж його рівень у циркулюючої крові. Своє дію Ang II надає через рецептори АТ1 і АТ2, і більшість з його ушкоджуючих ефектів опосередковано через рецептори АТ1.
Встановлено, що при захворюваннях нирок і ХНН посилюється внутрішньониркова продукція Ang II, що призводить, з одного боку, до зміни внутрішньониркової динаміки, а з іншого боку, до безпосередньої ініціації процесів нефросклерозу. У нормі Ang II модулює тонус приносить і виносить артеріол, викликаючи констрикцію переважно виносить артеріоли і сприяючи тим самим підтримання клубочкової фільтрації в нефроне. Гіперпродукція Ang II призводить до підвищення внутриклубочкового тиску і посилення фільтрації в нефроне, тобто до гіперфільтрації. Ці гемодинамічні зрушення супроводжуються утворенням клітинами клубочка факторів росту і цитокінів, які індукують формування гломерулосклероз. Поряд з цим давно відомим гемодинамічним ефектом, протягом останніх 15-20 років були відкриті й інші, негемодінаміческіе ефекти Ang II. Встановлено, зокрема, що він безпосередньо індукує утворення клітинами нирки профіброзірующіх факторів росту, таких як трансформується фактор росту (TGF- 1), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), основний фактор росту фібробластів. Нарешті, він відіграє важливу роль у механізмі тубулоінтерстиційного запалення, результатом якого, як відомо, є тубулоінтерстіціальний фіброз. Саме цей механізм визнається в даний час як один з головних шляхів розвитку нефрофіброза при вираженій протеїнурії. Встановлено, що підвищений проходження білків крові через клубочковий фільтр, неминуче пов'язане з їх посиленою канальцевої реабсорбцией, активує РАС проксимального канальцевого епітелію. Це, у свою чергу, ініціює каскад процесів, і зокрема гіперпродукцію хемокінів, підвищену експресію молекул адгезії та освіта ряду інших медіаторів, індукують запалення і подальший фіброз тубулоінтерстіція.
На молекулярному рівні Ang II реалізує свою дію через посилену продукцію ядерного фактора транскрипції kB (NF-kB), який, у свою чергу, з одного боку, безпосередньо стимулює процеси фіброгенеза, а з іншого боку, індукує продукцію клітинами канальців хемокінів (хемоаттрактантов) і білків адгезії, що і викликає тубулоінтерстиціальні запалення.
В даний час не викликає сумніву, що фіброз - це патологічний процес, що призводить до дисфункції і недостатності органу. Його біологічна причина - дисбаланс між надмірним накопиченням позаклітинного матриксу і недостатньою його деградацією. Накопичення позаклітинного матриксу пов'язано з продукцією профібротіческіх цитокінів. Ключову роль серед них, за сучасними уявленнями, грає TGF- 1 - потужний фіброгенну фактор, що підсилює синтез і пригнічує деградацію ниркового сполучнотканинного матриксу, що, як вважають, в значній мірі здійснюється через індукцію інгібітора активатора плазміногену (PAI-1). Гіперпродукція TGF- 1 і його активація стимулюється, як вже було зазначено вище, Ang II і NF-kB.
Уявлення про ключову роль Ang II в патогенезі прогресування хронічних нефропатій стало відправною точкою для створення принципово нових терапевтичних підходів, націлених на віддалення строків розвитку термінальної ХНН. Підсумком плідного розвитку цього напрямку стала розробка ефективної сучасної нефропротективное терапії, заснованої на фармакологічної інгібіції РАС за допомогою інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) або блокаторів рецепторів до Ang II (БРА). Дієвість цієї терапії була обгрунтована і підтверджена експериментально і далі доведена в клінічних багатоцентрових контрольованих дослідженнях, що включали хворих як з діабетичними, так і з недіабетичних ураженнями нирок. У результаті багаторічних спостережень над великими групами пацієнтів було встановлено, що застосування іАПФ віддаляє термін початку діалізу приблизно на 3-4 роки (дослідження REIN і AIPRY; F. Locatelli і співавт., 1997; P. Rugenenti і співавт., 1997-1999) . При діабетичній нефропатії внаслідок цукрового діабету 2-го типу блокатор рецепторів до Ang II лозартан, застосований більш ніж у 700 хворих, простежена протягом 4 років, знизив ризик термінальної ХНН на 28% в порівнянні з таким у контрольній групі приблизно такої ж чисельності (дослідження RENAAL: BMBrenner і співавт., 2001). Таким чином, фармакологічна інгібіція внутрішньониркової РАС, яка досягається застосуванням іАПФ або БРА, визнана в даний час золотим стандартом нефропротективное стратегії. Застосування БРА в цій зв'язку з їх високою вартістю прийнято обмежувати лише випадками нестерпності іАПФ, хоча останнім часом і з'явилися дані про посилення нефропротективное ефекту при спільному застосуванні обох груп препаратів.
Як вже зазначено вище, нефропротективное терапія може призначатися вже в 1-йстадіі ХХН, але вона обов'язкова в 2-й і 3-й стадіях захворювання. При цьому слід мати на увазі, що інгібіція внутрішньониркової РАС може приводити до гострого, але оборотного підвищення креатиніну крові, що обумовлено зниженням КФ внаслідок очікуваного послаблення констрікторного впливу Ang II на виносять артериолу. Цей ефект і є однією з головних складових нефропротективное дії іАПФ, а отже, зниження КФ (приблизно на 30%) не тільки припустиме, але і бажано, бо відбиває інгібіцію гіперпродукції Ang II. Такі випадки не вимагають відміни препаратів і після закінчення 30 днів лікування, у зв'язку зі стабілізацією внутрішньониркової гемодинаміки на новому рівні, КФ зазвичай відновлюється до початкової або близькою до неї величини. При більш різкому падінні КФ (більш ніж на 30%), що можливо при одночасному недостатньому припливі крові по приносять артеріоли, зокрема внаслідок стенозу магістральних ниркових артерій, терапію слід припинити. Саме тому іАПФ не слід призначати при поширеному атеросклерозі, коли можливий двосторонній стеноз ниркових артерій з розвитком ішемічної хвороби нирок. Те ж саме відноситься і до літніх пацієнтам, що страждають на цукровий діабет.
Одним із серйозних побічних ефектів іАПФ є гіперкаліємія. Вона особливо вірогідна у хворих з вираженим порушенням функції нирок, тобто при зниженні КФ до 30 мл / хв і нижче. Тому в таких випадках терапія повинна проводитися під постійним наглядом нефролога і з частим (не рідше 1 разу на 2 тижні) контролем рівня креатиніну та калію в плазмі крові.
Слід спеціально підкреслити, що іАПФ або БРА призначаються при ХНН не в якості гіпотензивної терапії, а з метою гальмування прогресування нефрофіброза. Тому вони повинні застосовуватися у всіх хворих з прогресуючою ХХН, незалежно від рівня артеріального тиску. При цьому, зважаючи на схожість патогенетичних механізмів, одночасно здійснюється і їх кардіопротективну ефект.
Артеріальна гіпертонія, яка, як відомо, може бути як причиною, так і наслідком ХХН, є додатковим чинником прогресування гломеруло-і нефросклерозу. Відомо, що на відміну від есенціальною АГ, підвищення артеріального тиску при ХХН супроводжується порушенням ауторегуляції внутрипочечного кровотоку, яке полягає в зниженні тонусу приносять артеріол наслідком чого є трансмісія системної АГ на клубочок. Пов'язане з цим додаткове підвищення внутриклубочкового тиску ще більше стимулює продукцію Ang II, і нормалізація АТ сприяє усуненню цього ефекту. Тому сучасна нефропротективное терапія повинна включати ретельний контроль АГ. При цьому цільовими визнаються значення АТ не вище 130/80 мм рт.ст. (За винятком літніх пацієнтів). Для досягнення цієї мети у хворих з хронічною нирковою недостатністю частіше за все необхідна комбінація гіпотензивних препаратів, причому пролонгованої дії, які нерідко слід поєднувати з діуретиками. При цьому можуть бути використані будь-які групи гіпотензивних препаратів, хоча при призначенні антагоністів кальцієвих каналів перевагу слід віддати недігідропірідінових. Механізм дії останніх на внутріниркову динаміку має риси подібності з таким іАПФ. Зокрема, вони знижують тонус переважно еферентної артеріоли, сприяючи тим самим зниженню внутриклубочкового тиску, тобто ослаблення механізму, стимулюючого гіперпродукцію Ang II. Тому при поганій переносимості іАПФ і небезпеки гіперкаліємії можуть використовуватися їх половинні дози в комбінації з недігідропірідінових антагоністом кальцію (верапамілом). У той же час слід мати на увазі, що дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів розширюють переважно приносить артериолу, збільшуючи тим самим передачу системної АГ на клубочкової капіляри, що, навпаки, сприяє процесам гломерулосклероз. Цей ефект, однак, може нівелюватися забезпечуваною цими препаратами нормалізацією або істотним зниженням артеріального тиску, що вносить суттєві внесок у остаточний нефропротективное ефект і виправдовує їх використання при ХНН в комбінації з іАПФ.
В останні роки увагу дослідників притягнуто до ролі гіпердісліпедеміі у механізмі прогресування ХХН (А. Смирнов). Порушення ліпідного метаболізму дуже характерні для багатьох нефропатій та хронічної ниркової недостатності. У зв'язку з цим обговорюється питання про нефропротективное ефекті статинів (інгібіторів гідроксіметіглутаріл-КоА-редуктази). В даний час встановлено, що поряд з антігиперліпідемічеськіх ці препарати мають також і безсумнівним протизапальною і антіфіброзірующім ефектом. Крім того, вони сприяють зниженню протеїнурії і стабілізації КФ. Таким чином, складова нефропротективное ефекту статинів вельми суттєва і їх призначення може бути рекомендовано і при відсутності вираженої гіперліпідемії.
Все сказане вище стосується до всіх хронічних захворювань нирок, незалежно від їх природи. Проте слід мати на увазі, що при діабетичній нефропатії додаткову найважливішу роль у прогресуванні відіграє порушення метаболізму глюкози. Дія гіперглікемії на формування гломерулосклероз опосередковується різними механізмами і не є предметом цієї статті. Важливо лише підкреслити, що гіперглікемія сама по собі стимулює внутріниркову РАС і, таким чином, гіперпродукцію Ang II. Тому для попередження розвитку та гальмування прогресування діабетичної нефропатії, особливо на стадії мікроальбумінурії, першорядну роль відіграє контроль рівня глікемії. Останній повинен здійснюватися за рівнем глікозильованого гемоглобіну, значення якого не повинні перевищувати 7%.
Хоча інгібіція освіти або блокада рецепторів Ang II з метою гальмування прогресування ХНН вже на практиці довела свою беззаперечну високу ефективність, що зробило її основою сучасної нефропротективное терапії, тим не менш інтенсивне вивчення механізмів прогресування ХХН безперервно триває. У зв'язку з цим у літературі обговорюються і нові підходи, які дозволили б не тільки загальмувати, але і зупинити процеси нефрофіброза. Вони включають пошуки на молекулярному рівні шляхів, здатних ще ефективніше впливати на процеси запалення та фіброзу. У цьому аспекті, зокрема, розглядається створення препаратів, що впливають на NF-kB та / або ключовий фактор фіброгенеза трансформуючий фактор росту , а також підходів до ослаблення / вимикання дії хемокінів, що ініціюють тубуло-інтерстиціальний запалення. Практичне впровадження результатів цих досліджень, проте, справа майбутнього.
У той же час завданням сучасної клініки внутрішніх хвороб та нефрології є широке і повсюдне впровадження вже довели свою ефективність підходів до нефропротекціі. Не викликає сумніву, що саме це, поряд із збільшенням забезпеченості ЗПТ дозволить вже сьогодні ефективно вирішувати одну з найбільш значущих медико-соціальних проблем сучасності - проблему лікування хронічної ниркової недостатності.