Це один з небагатьох візантійських майстрів-іконописців, чиє ім'я залишилося в історії, можливо, завдяки тому, що, перебуваючи у розквіті творчих сил, він покинув батьківщину і до самої смерті працював на Русі, де вміли цінувати індивідуальність живописця. Цьому геніальному "візантійці", або "гречини", судилося зіграти вирішальну роль у пробудженні російського художнього генія.
Вихований на строгих канонах, він вже в молодості багато в чому перевершив їх. Його мистецтво виявилося останнім квіткою на висохлою грунті візантійської культури. Якби він залишився працювати в Константинополі, він перетворився б на одного з безликих візантійських іконописців, від робіт яких віє холодом і нудьгою. Але він не залишився. Чим далі він віддалявся від столиці, тим ширшим робився його кругозір, тим більш незалежною переконання.
У Галаті (генуезької колонії) він стикнувся із західною культурою. Він бачив її палаццо і церкви, спостерігав незвичайні для візантійця вільні західні звичаї. Діловитість жителів Галати різко відрізнялася від устрою візантійського суспільства, яке нікуди не поспішав, жило по-старому, загрузло в теологічних суперечках. Він міг би емігрувати до Італії, як це робили багато його обдарований одноплемінники. Але, мабуть, розлучитися з православною вірою виявилося не під силу. Він направив свої стопи не на захід, а на схід.
Зрілим, сформованим майстром Феофан Грек приїхав на Русь. Завдяки йому російські живописці отримали можливість познайомитися з візантійським мистецтвом у виконанні не рядового майстра-ремісника, а генія.
Його творча місія почалася в 1370-х роках у Новгороді, де він розписав церкву Спаса Преображення на вулиці Ільїна (1378 р.). Князь Дмитро Донський переманив його до Москви. Тут Феофан керував розписами Благовіщенського собору в Кремлі (1405 р.). Його пензлем написано ряд чудових ікон, серед яких (приблизно) знаменита Богоматір Донська, що стала національною святинею Росії (Спочатку "Богоматір Донська" знаходилася в Успенському соборі міста Коломни, зведеного в пам'ять перемоги російського воїнства на Куликовому полі. Перед нею молився Іван Грозний, відправляючись в похід на Казань).
Російських вражали його глибокий розум і освіченість, що здобули йому славу мудреця і філософа. "Преславний мудрець, філософ зело хитрий ... і серед живописців - перший живописець", - писав про нього Єпіфаній. Вражало і те, що працюючи, він ніколи не звірявся з зразками ("прописами"). Феофан дав русичам приклад незвичайного творчого дерзання. Творив невимушено, вільно, не заглядаючи в оригінали. Писав не в чернечому самоті, а на публіці, як блискучий артист-імпровізатор. Він збирав навколо себе юрби шанувальників, із захопленням дивився на його скоропис. Одночасно з цим він обіймав глядачів вигадливими розповідями про чудеса Константинополя. Так визначався у свідомості русичів новий ідеал художника - ізографа, творця нових канонів.