Московська Медична академія ім. І. М. Сеченова
Кафедра медичної генетики
Реферат
Виконала: студентка 4 курсу
лікувального факультету
33 групи Алієва С.М.
Москва
2004
Фенілкетонурія - важке спадкове захворювання, яке характеризується головним чином ураженням нервової системи.
Етіологія і патогенез. У результаті мутації гена, контролюючого синтез фенілаланінгідроксилази, розвивається метаболічний блок на етапі перетворення фенілаланіну в тирозин, внаслідок чого основним шляхом перетворення фенілаланіну стає дезамінування і синтез токсичних похідних - фенілпіровиноградна, феніл-молочної та фенілоцтової кислот. У крові і тканинах значно збільшується вміст фвнілаланіна (до 0,2 г / л і більше при нормі 0,01-0,02 г / л). Істотну роль у патогенезі хвороби відіграє недостатній синтез тирозину, який є попередником катехоламінів і меланіну. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
Фенілкетонурія (ФКУ) - важке спадкове захворювання, що виникає внаслідок вродженого дефекту ферменту, який відповідає в організмі людини за нормальний обмін фенілаланіну (однієї з незамінних амінокислот, що входять до складу білка).
При захворюванні порушуються обмінні процеси, особливо важливі для мозку, що розвивається дитини. У крові та інших рідинах організму накопичується у великій кількості фенілаланін і підвищено утворюються такі речовини як фенілпіровиноградна, фенілмолочная і фенілоцтової кислоти, які виділяються в підвищених кількостях з сечею. Наслідком порушеного обміну в мозку є важке психічне недорозвинення. Якщо не зроблено своєчасне лікування, то хворі на все життя залишаються глибокими інвалідами.
Який надходить в організм фенілаланін йде на побудову білкової ланцюга або перетворюється в тирозин. Відсутність в печінці ферменту фенілаланінгідроксідази перешкоджає нормальному перетворенню фенілаланіну їжі в тирозин. Тому фенілаланін використовується лише при синтезі білка, а надлишок накопичується в клітинах печінки і потрапляє в кровотік, де кількість фенілаланіну є токсичним для клітин мозку. Нирки не справляються з його реабсорбцией, в результаті чого він виводиться з сечею. Саме наявність цього фенілкетона в сечі дало підставу назвати відповідне патологічний стан фенілкетонурію.
Варіанти ФКУ
Фенілкетонурія 1.
Класична фенілкетонурія (ФКУ) описана А. Folling., 1934р.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно і викликане мутацією гена, що локалізується в довгому плечі 12 хромосоми.
В основі хвороби лежить дефіцит ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що забезпечує перетворення фенілаланіну в тирозин. У результаті метаболічного блоку відбувається значне накопичення в тканинах і рідинах хворого організму фенілаланіну і таких його похідних, як фенілпіровиноградна, фенілмолочная, фенілоцтової кислоти, фенілетиламін, фенілацетілглютамін, та ін
У патогенезі ФКУ мають значення наступні механізми:
Пряме токсичну дію на центральну нервову систему фенілаланіну і його похідних;
Порушення в обміні білків, ліпо-і глікопротеїдів;
Розлади транспорту амінокислот;
Порушення метаболізму гормонів;
Порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів та серотоніну);
Порушення функції печінки - диспротеїнемія, генералізована гіпераміноацідемія, підвищення ДФА, метаболічний ацидоз, порушення окисної і белковосінтезірующей функції клітинних органел.
Частота класичної ФКУ серед новонароджених за даними масового скринінгу в середньому коливається від 1:5000 до 1:10000 по різних регіонах Росії.
Фенілкетонурія 2.
Вперше атипова ФКУ описана I. Smith, 1974р. Захворювання пов'язане з дефіцитом дігідроптерідінредуктази.
Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Генний дефект локалізується в короткому плечі 4 хромосоми, ділянці 4р 15.3.
У результаті недостатності дігідроптерідінредуктази порушується відновлення активної форми тетрагідробіоптеріна, що бере участь у як кофактор у гідроксилюванні фенілаланіну, тирозину, і триптофану.
Частота захворювання становить 1:100000 новонароджених.
Рано розпочате лікування сприяє нормалізації фенілаланіну в крові, проте не попереджає поява клінічної симптоматики, яка розвивається на початку другого півріччя життя. Фенілкетонурію 2 називають діеторезістентной ФКУ.
Фенілкетонурія 3.
Цей варіант хвороби описав S. Kaufman в 1978 р. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно і пов'язано з недостатністю 6-пірувоілтетрагідроптерін синтетази, що бере участь у процесі синтезу тетрагідробіоптеріна. Розвиваються при цьому, розлади подібні з порушеннями, які спостерігаються при ФКУ 2.
Частота хвороби становить 1:30000 новонароджених. Фенілкетонурія 3 також діеторезістентна.
Інші варіанти ФКУ:
Ці форми ФКУ пов'язані з порушенням альтернативних шляхів обміну фенілаланіну. Формується метілміндальная ацидурія і парагідроскіфенілуксусная ацидурія.
Материнська фенілкетонурія.
Захворювання розвивається у нащадків жінок, які страждають ФКУ і не одержують дієту в зрілому віці. Патогенез мало вивчений, передбачається, що він схожий з патогенезом інших форм ФКУ. Тяжкість ураження плоду корелює з рівнем фенілаланіну в плазмі матері. Так як ембріон особливо чутливий до тератогенним впливів, рекомендується починати дієту ще до настання вагітності. У добовому раціоні використовувати менше 15-20 мг / кг фенілаланіну. При це важливо уникати дефіциту незамінних амінокислот.
Клінічна фенілкетонурія.
При народженні хворі на фенілкетонурію не відрізняються від інших новонароджених. Маніфестація ФКУ відбувається зазвичай у віці 2-6 місяців.
Клінічні прояви
Діти з фенілкетонурією (ФКУ) народжуються без будь-яких ознак хвороби. Проте вже на другому місяці можна помітити деякі фізичні ознаки: посветленіе волосся, райдужок очей, що особливо помітно у дітей, народжених з темним волоссям. Багато дітей дуже швидко і надмірно додають у вазі, проте залишаються аморфними, млявими. У більшості з них рано заростає великий Роднічок. Найчастіше явні ознаки хвороби виявляються на 4-6 місяці життя, коли діти перестають реагувати радістю на звернення до них, перестають впізнавати матір, не фіксують погляд і не реагують на яскраві іграшки, не перевертаються на живіт, не сидять. Протягом багатьох років відповідним діагностичним тестом служить реакція між фенілпіровиноградна кислотою, яка виділяється з сечею дитини, та хлорним залізом. При позитивній реакції з'являється типове зелене забарвлення. Крім того, утворюються і виводяться із сечею інші аномальні метаболіти, такі як фенілмолочная і фенілоцтової кислоти. Останнє підключення «пахне мишами», так що хвороба легко діагностувати за запахом; саме так вона і була вперше виявлена.
У міру прогресування хвороби можуть спостерігатися епілептиформні напади - розгорнуті судомні та бессудорожного типу кивків, поклонів, здригувань, короткочасних відключень свідомості. Гіпертонія окремих груп м'язів виявляється своєрідною "позою кравця" (стиснуті ноги і зігнуті руки). Можуть спостерігатися гіперкінези, атаксія, тремор рук, іноді парези за центральним типом. Діти нерідко біляві зі світлою шкірою і блакитними очима, у них часто відзначаються екзема, дерматити. Виявляється схильність до артеріальної гіпотензії.
Першими проявами хвороби є:
- Млявість дитини, відсутність інтересу до навколишнього;
- Підвищена дратівливість, неспокій;
- Зригування, блювота;
- Судомні еквіваленти: спонтанний рефлекс Моро, спонтанний рефлекс Бабінського, смоктальні автоматизми, пріапізм у хлопчиків, атетозні руху;
- Судомний синдром;
- Запліснілий, мишачий, вовчий запах сечі та поту.
При відсутності лікування формується затримка статико-моторного та психомовного розвитку, розумова відсталість досягає, як правило, глибокого ступеня (ідіотія або імбецильність, глибока психічна інвалідність).
Дігностіка фенілкетонурії
Надзвичайно важливо встановити діагноз у доклінічній стадії або принаймні не пізніше 2-го місяця життя, коли можуть проявитися перші ознаки хвороби. Для цього всіх новонароджених обстежують за спеціальними профамма скринінгу, що виявляє підвищення концентрації фенілаланіну в крові вже в перші тижні життя. Оптимальні терміни обстеження новонароджених - 5-14-день життя. Кожну дитину, у якого виявляються ознаки затримки розвитку або мінімальна неврологічна симптоматика, необхідно обстежити на патологію обміну фенілаланіну. Використовують мікробіологічний та флюорометричних методи визначення концентрації фенілаланіну в крові, а також пробу Фелінга на фенілпіровиноградну кислоту в сечі (додаток кількох крапель 5% розчину трихлористого заліза і оцтової кислоти до сечі хворого приводить до появи зеленого забарвлення плями на пелюшці). Ці та інші подібні методи відносяться до категорії орієнтовних, тому при позитивних результатах потрібне спеціальне обстеження з використана їм точних кількісних методів визначення вмісту фенілаланіну в крові ц сечі (хроматографія амінокислот, використання аміноаналізаторов та ін), яке здійснюється централізованими біохімічними лабораторіями.
Діти вимагають спеціального догляду та лікування в медико-генетичних центрах (кабінетах поліклінік).
Диференціальний діагноз проводять з внутрішньочерепної родовою травмою, внутрішньоутробними інфекціями.
ФКУ може бути діагностована на основі виявлення таких ознак:
стійкою гіперфенілаланінеміі (понад 240 ммоль / л);
вторинного дефіциту тирозину;
екскреції фенілкетонов з сечею (проба Феллінга на екскрецію фенілпіровиноградна кислоти).
В даний час, згідно з наказом МОЗ України № 316 від 30.12.93 проведення неонатального скринінгу на ФКУ стало обов'язковим. Скрінінірующіе тести повинні бути простими, недорогими і інформативними.
Цим вимогам відповідають методи, використовувані для ранньої діагностики ФКУ:
мікробіологічний тест Гатрі;
метод флуоресцентних антитіл (лабораторний комплекс "Флюороскан", що дозволяє проводити 800 проб на годину);
метод тонкошарової хроматографії.
Оптимальні терміни обстеження новонароджених - доношених, стиглих - 5-6 день життя; недоношених, незрілих, хворих - 10-14 день життя.
Трактування результатів:
1 група.
Рівень фенілаланіну не перевищує 200 ммоль / л (1-3 мг%) - норма;
2 група.
Рівень фенілаланіну становить 200-500 ммоль / л (3-10 мг%) - гіперфенілаланінемія. У цю групу входять діти з транзиторною гіперфенілаланінеміей, внаслідок незрілості ферментних систем печінки і хворі ФКУ. За даною групою проводиться спостереження за таким планом: якщо протягом 6 тижнів при щотижневому дослідженні рівень фенілаланіну залишається менше 500 ммоль / л, контроль за рівнем фенілаланіну крові проводять до 1 року спочатку кожні 3 місяці, а потім кожні 6 міс. життя. При рівні більше 500 ммоль / л призначається дієтотерапія.
3 група.
Рівень фенілаланіну перевищує 500 ммоль / л (більше 10 мг%), діагностується ФКУ і з моменту постановки діагнозу призначається дієтотерапія.
В даний час розробляються і впроваджуються молекулярно-генетичні методи діагностики генного дефекту при ФКУ. Пряма діагностика мутантного гена проводиться за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів, цей метод придатний для допологової діагностики ФКУ і виявлення гетерозиготного носійства.
Крім молекулярно-генетичного аналізу, виявлення гетерозигот може здійснюватися біохімічними тестами після навантаження фенилаланином в дозі 25 мг / кг.
Діеторезістентние форми ФКУ діагностують за допомогою:
дослідження біоптерінов сечі;
перорального навантажувального тесту з тетрагідробоіптеріном (через 4-6 годин після одноразової дачі навантаження в дозі 7,5 мг / кг маси тіла відбувається різке зниження і нормалізація рівня фенілаланіну в крові з одночасним підвищенням рівня тирозину);
дослідження активності дігідроптерідінредуктази і 6-пірувоілтетрагідроптерін синтетази в культурі шкірних фібробластів, еритроцитах, гепатоцитах.
Спадковість
Хвороба успадковується за рецесивним типом: тобто хворіють сестри і брати з однієї сім'ї, а батьки здорові, хоча і є гетерозиготними носіями гена ФКУ. Ген фенілкетонурії зустрічається в середньому у 1-2 на 100 чоловік, але хвороба може виникнути лише в тому випадку, якщо і мати і батько дитини є носіями цього гена, і дитина успадкує його у подвійному наборі. Тому хвороба зустрічається значно рідше, ніж поширений ген. Хворі ФКУ (володарі двох патологічних генів) можуть мати дітей з фенілкетонурією тільки при вступі в шлюб з носіями таких же генів. При вступі в шлюб з особами вільними від гена ФКУ, діти не хворіють на це захворювання.
Лікування фенілкутонуріі і прогноз
Якщо нічого не робити, фенілкетонурія призводить до дуже тяжких наслідків - розвивається олігофренія. На щастя, цей трагічний результат можна запобігти, якщо поставити правильний діагноз при народженні. У наші дні це легко здійсненно в ході масового обстеження (скринінгу) новонароджених з метою виявлення ФКУ.
Головним способом лікування є дієтотерапія, що обмежує надходження в організм фенілаланіну; приступити до неї треба негайно після встановлення діагнозу. При ранній діагностиці це гарантує нормальне нервово-психічний розвиток дитини.
Дієтотерапія, як єдиний ефективний метод лікування ФКУ, повинна застосуються з перших місяців життя дитини, тоді поразка мозку не розвинеться. Важливо обмежити кількість споживаного фенілаланіну таким чином, щоб забезпечити його надходження в організм у кількостях, необхідних і достатніх для росту і розвитку, але запобігши його накопичення в рідинах тіла. Крім дієтотерапії необхідний постійний медичний контроль за розумовим та фізичним розвитком дитини.
Дуже важливо! Застосування дієтотерапії на пізньому етапі не поверне дитині нормального інтелекту. Діти, у яких це захворювання не діагностують відразу при народженні, а виявляють по розумової відсталості, не можуть бути вилікувані.
Після досягнення 12-14 років такі діти можуть переходити на нормальне харчування і жодних ознак отруєння фенилаланином у них не спостерігається. Проте жінка, яка в дитинстві перехворіла ФКУ, повинна знову перейти на дієту і вживати тільки продукти зі зниженим вмістом фенілаланіну перед зачаттям, і залишатися на цій дієті під час вагітності та годування груддю. Якщо вона не зробить цього, то її дитина піддається ризику уповільненої фізичного та розумового розвитку, навіть якщо його батько не є носієм гена ФКУ.
Дієтотерапія
Єдиним лікуванням, здатним запобігти розвитку слабоумства або зменшити його ступінь, є дієта, що виключає надходження в організм фенілаланіну понад те мінімальної кількості, яка необхідна для утворення власних білків організму і його росту. Тому сенс дієтичного лікування зводиться до різкого обмеження природного білка з їжею.
Для такого обмеження доводиться повністю виключити з харчування дитини такі багаті білками продукти як м'ясо, ковбаси, рибу, бульйони, яйця, сир, сир, борошняні вироби, каші з природних круп, квасоля, горіхи, шоколад. Меню для дітей складається з фруктів, овочів, крохмальних виробів, жирів, із суворим урахуванням вмісту в них фенілаланіну.
Призначають білкові гідролізати (цімогран, лефанолак, берлофен, гіпофенат) або амінокислотні суміші, позбавлені фенілаланіну, які стають головними продуктами харчування, забезпечують потребу в білку: "Лофенолак", "Фенілфрі" (США), "Берлофен", "Апонте", " Гіпофенат "у дітей до 4-5 років і" Нофелан "- у дітей старше 5 років. Білкові гідролізати вводять з фруктовими та овочевими соками, пюре, супами.
Лікування проводять під контролем вмісту фенілаланіну в крові, домагаючись підтримки його рівня в межах 0,03-0,04 г / л.
Строге обмеження білків тваринного походження потрібно протягом перших 2-3 років життя. Найбільш раціонально скасовувати дієтичне лікування у віці 7-8 років.
-Препарати з промедіаторним дією:
Наком (комбінація карбіДОФА і левоДОФА) - доза 100-375 мг / добу протягом 3-4 тижнів, перерва між курсами 1,5-2 місяці;
Ліво-ДОФА - доза 10-15 мг / кг на добу;
5-оксітріптофан - доза 10 мг / кг добу.
-Ноотропні препарати
-Вітаміни
-ЛФК, масаж
При діеторезістентних формах лікування включає призначення тетрагідробіоптеріна - доза 10-20 мг / кг на добу.
Профілактика фенілкетонурії
Виявлення гетерозиготних носіїв. Велике значення має спеціальне спостереження за сім'ями ризику, тобто за такими сім'ями, де вже були діти з фенілкетонурією. Новонароджені з цих родин мають бути піддані обов'язковому біохімічному дослідженню і при показаннях до раннього лікування.
Впровадження програм масового скринінгу новонароджених для раннього виявлення ФКУ і своєчасного призначення дієтотерапії. Виявлення та лікування дітей за програмами масового скринінгу також дозволяє попередити розвиток важкої психічної інвалідності.
Пренатальна діагностика: Запропоновано ДНК-зонд для пренатальної діагностики фенілкетонурії в родинах високого ризику.