Далекосхідний державний медичний університет, кафедра фармакології з курсом клінічної терапії, Хабаровськ 1999
Виконав: Провізор-інтерн кафедри фармацевтичної технології Салімулін А.Є.
Введення.
Для раціональної та безпечної фармакотерапії лікаря і провізору необхідно знати фармакокінетику і фармакодинаміку.
Знання механізму дії дозволяє осмислено вибрати необхідний препарат для лікування конкретного захворювання. Крім того, знання механізму дії необхідно також для правильного комбінування ліків і передбачення можливого виникнення небажаних ефектів.
Знання фармакокінетики лікарського засобу дає лікареві можливість здійснити індивідуальний підбір лікарської терапії даному хворому, виходячи з особливостей функціонування її організму. Крім того, знання фармакокінетики препарату дозволяє передбачати появу небажаних ефектів, а також допомагає вибрати оптимальний режим дозування при цьому шляху введення для того, щоб забезпечити терапевтичну концентрацію лікарської речовини в області рецептора.
Активним засобом у руках лікаря, за допомогою якого він може впливати на перебіг того чи іншого захворювання, є лікарський препарат.
Лікарський засіб у руках знаючого лікаря приносить величезну користь людям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні вимоги до себе можуть призвести до непоправних наслідків для хворої людини.
Нерідко перед лікарем стоїть складне завдання - вибрати з великого арсеналу лікарських засобів не тільки найефективніший, а й найменш токсичну, а також зменшити ризик появи побічної дії. Це значною мірою зумовлено тим, що при різних умовах одне і те ж речовина може виявитися ліками чи отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол та інші отруйні та сильнодіючі лікарські речовини в порівняно невеликих, так званих терапевтичних дозах надають лікувальний ефект. Зі збільшенням доз цих ЛЗ вище допустимих вони можуть проявляти токсичну дію, що нерідко призводить до тяжких наслідків. Іноді звичайні дози ЛЗ замість бажаного дії можуть справити негативний вплив на організм, що пов'язують з індивідуальною чутливістю хворих до цього ЛЗ. Звідси випливає необхідність знання особливостей фармакодинаміки та фармакокінетики лікарських засобів у повсякденній діяльності провізора.
Фармакодинаміка-розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів і механізми їх дії.
Механізми дії лікарських засобів.
Переважна більшість лікарських засобів надає лікувальну дію шляхом зміни діяльності фізіологічних систем клітин, які вироблялися у організму в процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як правило, не виникає новий тип діяльності клітин, лише змінюється швидкість протікання різних природних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних процесів призводить до зниження або посилення відповідних функцій тканин організму.
Лікарські засоби можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани клітин або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Докладно механізми дії лікарських речовин вивчаються в курсі загальної чи експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише деякі приклади основних механізмів дії лікарських засобів.
Дія на специфічні рецептори. Рецептори - макромолекулярні структури, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних речовин з рецептором приводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін в організмі, які виражаються в тому чи іншому клінічному ефекті.
Препарати, прямо збуджуючі або підвищують функціональну активність рецепторів, називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів, - антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарська речовина конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця зв'язування в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути усунена великими дозами речовини-агоніста або природного медіатора.
Різноманітні рецептори поділяють по чутливості до природних медіаторів та їх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетилхоліну рецептори називають холінергичеськой, чутливі до адреналіну - адренергічними. За чутливості до мускарину і нікотину холінергічні рецептори поділяються на муськаріночувствітельнимі (м-холінорецептори) і никотіночувствітельниє (н-холінорецептори). Н-холінорецептори неоднорідні. Встановлено, що їх відмінність полягає в чутливості до різних речовин. Виділяють н-холінорецептори, що знаходяться в гангліях автономної нервової системи, і н-холінорецептори поперечно мускулатури. Відомі різні підтипи адренергічних рецепторів, що позначаються грецькими буквами α1, α2, β1, β2.
Виділяють також H1-та Н2-гістамінові, допамінові, серотонінові, опіоїдні та інші рецептори.
Вплив на активність ферментов.Некоторие лікарські засоби підвищують або пригнічують активність специфічних ферментів. Наприклад, фізостигмін і неостигмін знижують активність холінестерази, що руйнує ацетилхолін, і дають ефекти, характерні для порушення парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (іпразід, ніаламід), перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зиксорин, підвищуючи активність глюкуронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові.
Фізико-хімічна дія на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової та м'язової систем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал. Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів.
Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.
Пряме хімічна взаимодействие.Лекарственные кошти можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами всередині клітин. Наприклад, етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) міцно зв'язує іони свинцю. Принцип прямого хімічної взаємодії лежить в основі застосування багатьох антидотів при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може служити нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами.
Зв'язок "доза-ефект" Є важливим фармакодинамічним показником. Зазвичай цей показник являє собою не просте арифметичне відношення і може графічно виражатися по-різному: лінійно, зігнутої вгору або вниз кривої, сигмоїдальних лінією.
Кожні ліки має ряд бажаних і небажаних властивостей. Частіше за все при збільшенні дози ліків до певної межі бажаний ефект зростає, але при цьому можуть бути небажані ефекти. Ліки можуть мати не одну, а кілька кривих відносини "доза-ефект" для його різних сторін дії. Відношення доз ліків, при яких викликається небажаний або бажаний ефект, використовують для характеристики межі безпеки або терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати за співвідношенням його концентрацій у плазмі крові, викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичну дію, що більш точно може характеризувати співвідношення ефективності і ризику застосування даного ліки.
Методи для вивчення фармакодинаміки
Методи для вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:
а) високою чутливістю-здатністю виявляти більшу частину тих відхилень від початкового стану, на який намагаються впливати, а також оцінювати позитивні зміни в організмі.
б) високою специфічністю-здатністю відносно рідко давати "хибнопозитивні" результати.
в) високою відтворюваністю-здатністю даним методом стабільно відображати характеристики стану хворих при повторних дослідженнях в однакових умовах у одних і тих самих хворих при відсутності будь-якої динаміки в стані цих хворих за іншими клінічними даними.
Фармакокінетікаізучает особливості надходження препарату в організм в залежності від шляху введення, всмоктування, зв'язки з білками, плазми крові, розподіл та елімінацію ліків і їх метаболітів з організму.
Вибір шляху введення ліків Вибір шляху введення ліків залежить від здатності розчинятися у воді або ліпідах, їх діючої речовини, локалізації патологічного процесу і ступеня тяжкості захворювання. За класифікацією академіка АМН СРСР В.М. Карасика всі шляхи введення лікарських засобів можна розділити на 2 види:
а) без порушення цілісності шкірних покривів - через рот (всередину), через пряму кишку, інгаляційно, інтраназально, трансдермально тощо;
б) з порушенням цілісності шкірних покривів - підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, в порожнині плеври, очеревини, суглобів, інтралюмбально, у шлуночки мозку і т.п.
Лікарські препарати можуть долати тканинні бар'єри за допомогою таких механізмів:
1. Пасивна дифузія через "водні пори" по градієнту концентрації між ендотеліальними клітинами капілярів тільки для солюбілізірованних молекул, що мають масу не більше 30 000 дальтон. Між клітинами епідермісу, епітелію слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і т.п. проміжки менше, і через них можуть фільтруватися молекули з масою не більше 150 дальтон (наприклад, іони).
2.Пассівная дифузія через мембрани клітин за градієнтом концентрації для ліпідорозчинним речовин. Це - найбільш важливий механізм, тому що для більшості ліків характерна значно більша розчинність в ліпідах, ніж у воді.
Ліпідорозчинним препарату залежить від величини заряду його молекули. Чим більше заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Ступінь іонізації ксенобіотика залежить від рН середовища, в якій він знаходиться. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі він буде перебувати переважно в неіонізованих вигляді і краще проникати через біологічні мембрани, тому його треба призначати внутрішньо після їжі, коли вміст шлунка максимально кисле.
І навпаки, ліки, що є слабкою основою, правильніше призначати внутрішньо до їжі (за 1-1,5 год) або через 1,5-2 години після їжі, коли кислотність вмісту шлунка мінімальна. Важливо враховувати наявність у хворих порушень кислотності (гіпер - або гіпоацидний стану), а також вікові особливості.
Наприклад, рН в шлунку на висоті секреції соляної кислоти складаєте дітей місячного віку 5,8; у віці 3-7'мес близько 5; 8-9 міс - 4,5; до 3 років - 1,5-2,5, як у дорослих. Вміст кишечника має слаболужну реакцію (7,3-7,6).
Крім того, ліки - слабкі кислоти краще запивати кислими розчинами, а слабкі підстави - лужними мінеральними водами або молоком, які до того ж прискорюють спорожнення шлунка і надходження його вмісту у дванадцятипалу кишку.
У плазмі крові у фізіологічних умовах підтримується рН 7,3-7,4. Проте при призначенні лікарських засобів необхідно знати, що рН в деяких рідких середовищах і тканинах людини відрізняються. Наприклад, рН жіночого молока 6,4-6,7; слини - 5,4-6,7; сечі - 4,8 (вранці) - 7,4 (ввечері) у старших дітей і дорослих; клітин скелетних м'язів 6,7 -6,8; на поверхні шкіри - 5,5; у вогнищах запалення і некрозу - кисле середовище. При призначенні препаратів це дуже важливо враховувати. Так, ліки - слабка основа, потрапивши в жіноче молоко, дисоціює, що перешкоджає його поверненню в кров, і відбувається його кумуляція в молоці, що становить небезпеку при годуванні дитини грудьми. Лікарський засіб - слабка кислота, потрапивши в сечу, що має кислу реакцію (вранці), буде краще реабсорбироваться, що, з одного боку, може сприяти його затримці в організмі, а з іншого - зменшувати час утримання препарату в сечі, що небажано, якщо мова йде про використання протимікробної препарату при інфекції сечовидільної системи.
2. Полегшена дифузія через мембрани клітин за допомогою спеціальних носіїв: білків-ферментів або транспортних білків. Так здійснюється перенесення глюкози в тканини або транспортом амінокислот через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту.
3. Активний транспорт через клітинні мембрани проти градієнта концентрації за участю транспортних систем і з витратою енергії. У дітей і людей похилого віку такий шлях проникнення ліків погано розвинений. Робота даного активного механізму залежить від стану серцево-судинної системи, гемодинаміки в конкретному органі чи тканині.
4. Піноцитоз - поглинання позаклітинного матеріалу мембранами з утворенням пухирців. Цей процес особливо важливий для лікарських засобів поліпептидного структури з молекулярною масою більше 1000 кілодальтон.
Характеристика найбільш часто вживаних шляхів введення ліків
Найбільш частим, зручним і, як правило, економічно вигідним шляхом введення ліків в організм є їх прийом через рот (всередину).
При прийомі всередину ксенобіотики, всмоктуючись, потрапляє в систему ворітної (портальної) вени і в печінку. Вже при першому проходженні через неї він може піддатися біотрансформації (докладніше - див нижче). Після цього та частка дози ліків від введеного всередину його кількості, яка надходить по порожнистої вени в системний кровотік в активній формі, відповідає поняттю біозасвоюваність (або біодоступність) ліки. Слід підкреслити, що інактивація препарату може відбуватися і в просвіті шлунково-кишкового тракту під впливом травних соків, яких за добу виробляється 2-2,5 л; ферментів мікрофлори; деякі ліки можуть зв'язуватися компонентами їжі. Біотрансформація ксенобіотика може відбуватися не тільки в печінці, але і в інших органах, зокрема, в клітинах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Весь же комплекс процесів, що призводять до інактівізаціі лікарської речовини до його попадання в системний кровотік, називається пресистемної елімінацією.
При сублінгвальному і суббукальном введення різновиди прийому через рот препарат не піддається впливам травних і мікробних ферментів, швидко всмоктується (ефект настає в 2-3 рази швидше, ніж при прийомі всередину) і потрапляє в системний кровотік через верхню порожнисту вену, минаючи печінку. Пресистемна елімінація при такому введенні або зовсім відсутня, або дуже мала.
До ентеральне шляху введення ліків також відноситься його призначення через пряму кишку - ректально. У прямій кишці немає травних ферментів, препарат після всмоктування попадає в систему нижньої порожнистої вени і далі, минаючи печінку, в системний кровотік. Але існують і негативні сторони цього способу введення: незручність застосування (особливо поза стаціонару); невелика площа всмоктуючої поверхні і деколи нетривалий час контакту лікарського засобу зі слизовою оболонкою (дитині буває важко утримати препарат в кишці); подразнюючу дію (іноді виникає проктит).
У разі призначення проліки - неактивної речовини, яка повинна під впливом ферментних систем печінки перетворитися в активний препарат, його вводять тільки всередину. У деяких випадках можлива активація проліки ферментними системами крові, нирок і т. п. У цих випадках можливі й інші шляхи введення.
Інгаляційно вводять газоподібні речовини, рідини та аерозолі. При призначенні останніх дуже важливий розмір твердих часточок. Частки розміром 60 мкм і більше осідають на поверхні глотки і заковтуються в шлунок, розміром 20 мкм проникають у термінальні бронхіоли, розміром 6 мкм - в респіраторні бронхіоли, розміром 2 мкм - в предальвеолярний прохід і 1 мкм - в альвеоли. Всмоктування відбувається в основному доза препарату, як правило, у кілька разів менше, ніж при прийомі всередину; швидке настання ефекту.
Є й деякі недоліки ін'єкцій:
- Більше небезпека передозування (особливо при введенні препаратів з малою широтою терапевтичної дії);
-Існує небезпека виникнення тромбозу і гіперволемії (при внутрішньовенному введенні);
- У разі порушення нормального локального кровотоку або при токсикозах, зневодненні, шоці, захворюваннях серцево-судинної системи можливі кумуляція препарату або пошкодження підшкірної клітковини, м'язи (при підшкірному і внутрішньом'язовому введенні); нарешті, при ін'єкціях можливе інфікування.
Слід пам'ятати, що внутрішньовенне введення гіпертонічних розчинів може пошкодити ендотелій судин і порушити функцію гистогематических бар'єрів.
У деяких випадках (маленькі діти, низький артеріальний тиск і т. п.) внутрішньовенне введення утруднено. Для полегшення венепункції місце ін'єкції за 10-15 хвилин до процедури обробляють нитроглицериновом маззю - 0,4% (0,1 г / 5 кг маси тіла), а вище місця венепункції встановлюють джерело бестеплового світла (трансіллюмінація) для кращої видимості вен.
Не рекомендується вводити лікарські засоби у вени голови, тому що при цьому може відбутися порушення мозкового кровотоку.
Що стосується введення препаратів новонародженим у вену пуповини, слід пам'ятати, що Аранціев (венозний) протока, через який ксенобіотики потрапляє в нижню порожнисту вену і далі в системний кровотік, минувши печінку, функціонує після народження всього 10-15 хв (в дуже рідкісних випадках довше - до 48 год). При введенні в більш пізні терміни ліки цілком потрапляє в печінку і піддається пресистемної елімінації.
Окрім ускладнень, можливих при внутрішньовенному введенні, в цьому випадку існує небезпека виникнення некрозу печінки.
Внутрішньовенне введення повинно бути болюсним повільним або краще інфузійним (крапельним). При введенні високоактивних препаратів і / або низьких доз ліків необхідні дуже точний розрахунок дози і облік величини "мертвого" об'єму шприца, у зв'язку з чим краще користуватися розведеними розчинами, крім того, це зменшує небезпеку локального пошкодження ендотелію судин.
Таким чином, правильно вибраний шлях введення забезпечує створення оптимальної концентрації ліків в організмі і швидкості настання ефекту.
Зв'язування з білками плазми крові іраспределеніе лікарських засобів Лікарський препарат, потрапивши в кров, перебуває в ній у двох фракціях: вільної та зв'язаної. Ліки зв'язуються, головним чином, з альбумінами, у меншій мірі - з кислими al-гликопротеидами, ліпопротеїнами, гамма-глобулінами і форменими елементами крові (еритроцитами). Під концентрацією ліки в плазмі крові розуміють суму вільної та зв'язаної з білками його фракцій. Особливо важливо звертати увагу на зв'язування з білками плазми крові, якщо воно перевищує 70-80%, тому що в деяких випадках даний показник може змінюватися. Наприклад, зв'язування з білками може зменшуватися:
- При захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (зменшується синтез або збільшується втрата білка);
- При підвищенні в крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот або одночасному введенні кількох препаратів (одні ліки витісняє інше зі зв'язку з білком);
- У недоношених новонароджених, немовлят і людей похилого віку (онтогенетично обумовлений низький рівень білка).
Зменшення зв'язаної фракції ліки на 10-20% призводить до збільшення вільної фракції на 50-100%, що має особливе значення при використанні препаратів з малою широтою терапевтичного діапазону. Має значення не тільки відсоток зв'язування, але і ступінь спорідненості (аффинитет) ксенобіотика до білка.
Зв'язування з білками плазми крові, безсумнівно, впливає на розподіл лікарських засобів в організмі. У тканини і клітини надходить тільки вільна фракція, саме вона і робить фармакодинамічна дію. Однак на розподіл впливають і інші фактори: ступінь спорідненості до рецептора, співвідношення іонізованої і неионизированной фракції речовини, наявність лігандінов (ендогенних речовин, що пов'язують ліки в клітинах), відносна маса м'язової тканини, жиру, позаклітинної рідини, швидкість добової обмінності позаклітинної рідини, загальний вміст води в організмі і т.п.
Розподіл лікарського засобу з урахуванням усіх факторів, що впливають на цей процес, характеризується фармакокінетичним показником - обсягом розподілу
Це - умовний об'єм рідини, необхідний для одно мірного розподілу в ньому лікарського засобу, виявляється в терапевтичних концентраціях у плазмі крові. У більшості посібників і довідників при характеристиці ліки наводяться величини питомого об'єму розподілу (л / кг).
Якщо об'єм розподілу менше 0,5 л / кг, лікарський препарат знаходиться переважно в плазмі крові і в позаклітинній рідині, якщо більше - ліки розподілено у всій водній фазі і в маловаскулярізованних тканинах.
Якщо об'єм розподілу більше 1 л / кг, речовина переважно міститься в ліпідах, м'язах і інших тканинах. У цьому випадку застосування гемосорбції при отруєнні марно.
Особливому правилом підпорядковується проникнення ліків в мозок, через гематоенцефалічний бар'єр. Гематоенцефалічний бар'єр - динамічно функціонуюча мембрана між кров'ю і мозком, регульована самим мозком. Через даний бар'єр існують такі види транспорту:
- Для глюкози, амінокислот виявлено спеціальні носії, синтезуються ендотелієм;
- Для інсуліну, трансферину - спеціальні рецептори, які їх захоплюють, а потім інтерналізуются і звільняють ці речовини в інтерстиціальний простір мозку;
- При зіткненні білків плазми крові з поверхнею ендотеліальних клітин судин мозку відбувається конформационное зміна білка і відщеплення пов'язаного з ним речовини.
Між клітинами ендотелію капілярів гіпофізарної та епіфізарної областей, серединного узвишшя, хориоидального сплетення і acea postrema існують "водні пори", які можуть пропускати молекули, що мають масу до 30 000 дальтон.
Про функції гематоенцефалічного бар'єру можна судити по наявності в крові спеціальних кислих білків. При деяких захворюваннях мозку (менінгіт, травма тощо) проникність гематоенцефалічного бар'єру підвищена.
Елімінація лікарських засобів Елімінація - видалення лікарської речовини з організму шляхом як біотрансформації, так і екскреції. Розрізняють пресистемним і системну елімінацію.
Системна елімінація - видалення ксенобіотика після його попадання в системний кровотік.
Біотрансформація ліків може відбуватися в печінці, стінці кишечника, нирках та інших органах. Розрізняють два етапи біотрансформації, кожен з яких може мати і самостійне значення.
I етап - несінтетіческіе (переважає катаболічну напрямок реакцій), йде перебудова молекул субстрату. З лікарських речовин шляхом окислення або, рідше, відновлення утворюються більш полярні (а, значить, більш гідрофільні) і менш активні метаболіти. Відбувається це під впливом монооксигеназної системи, основними компонентами якої є цитохроми Р-450 і Р-В5, а також НАДФ (никотинамидадениндинуклеотида фосфорілірованний). Однак під впливом цієї системи з ряду ксенобіотиків можуть утворюватися високо реакційно-здатні речовини, в тому числі епоксиди і азотовмісні оксиди, які при слабкості знешкоджуючих їх систем (епоксідгідраз, глутатіонпероксидази) здатні взаємодіяти із структурними та ферментними білками та пошкоджувати їх. Вони стають чужорідними для організму і на них починається вироблення антитіл (аутоагресія). Епоксідиазотсодержащіе оксиди та інші реакційно-здатні метаболіти можуть зв'язуватися і пошкоджувати мембрани клітин, порушать синтез нуклеїнових кислот, а, значить, викликати канцерогенез, мутагенез, тератогенезу.
2 етап - синтетичний (анаболічні спрямованість реакцій), освіта кон'югатів із залишками різних кислот або інших з'єднань. Утворилися парні з'єднання фармакологічно неактивні і високополярни. Сульфатирования здійснюється в повній мірі вже до народження дитини; метилювання - до кінця 1-го місяця життя; глюкуронідації - до кінця 2-го; з'єднання з цистеїном та глутатіоном - в 3 міс, з гліцином - в 6 міс. Недостатнє функціонування одного шляху утворення парних сполук в деяких випадках може компенсуватися іншим. З-за незрілості ферментних систем печінки в плазмі крові новонароджених і грудних дітей довше залишаються не зазнали біотрансформації вихідні жиророзчинні речовини, здатні проникати в тканини і викликати фармакологічні ефекти. Разом з тим, в печінці дітей цього віку можуть утворюватися інші (іноді активні) метаболіти, необнаружіваемие у дорослих (наприклад, теофілін перетворюється на кофеїн).
Лікарські препарати можуть впливати на швидкість біотрансформації в печінці, пригнічуючи її (індометацин, циметидин, аміназин, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін, новобиоцин, ПАСК та ін) або прискорюючи (фенобарбітал, зиксорин, дифенілгідантоїну (дифенін), бутадіон, амідопірин, рифампіцин, теофілін, ноксирон, хлордіазепоксид та ін.) Тривало призначаючи та / або комбінуючи лікарські препарати, необхідно враховувати таку можливість.
На біотрансформацію ліків впливає печінковий кровотік. Якщо препарати (ацетилсаліцилова кислота, імізін, ізадрин, лідокаїн, пропранолол (анаприлін), морфін, верапаміл) здатні швидко инактивироваться, то при гострому гепатиті, коли швидкість кровотоку не знижена (і навіть може зростати), їх біотрансформація не змінюється.
Вона зменшується при цирротической процесі, з зубожінням кровотоку. Коли препарати (карбамазепін, дифенілгідантоїну (дифенін), варфарин, дигітоксин, аміназин, хінвдін) повільно трансформуються у печінці, більш важлива функція печінкових клітин, рівень активності ферментів яких знижувався при гепатиті.
Екскреція - видалення ксенобіотика з організму може бути здійснено печінкою, нирками, кишечником, легкими, заліза ми зовнішньої секреції. Головне значення мають печінку і нирки.
Печінка екскретується з жовчю як незмінені з'єднання, так і утворилися в ній метаболіти. При цьому більшість речовин назад не всмоктуються і виводяться кишечником.
Однак глюкуроніди та деякі інші парні сполуки, що виділяються з жовчю, можуть гидролизоваться кишковими або бактеріальними ферментами; при цьому утворюються ліпідорозчинним речовини, які знову реабсорбуються і потрапляють у кров, підтримуючи в ній і тканинах свою концентрацію, а потім знову екскретуються з жовчю. Так здійснюється ентерогепатична циркуляція.
При печінковій недостатності коригування режиму до зирование препаратів вкрай складна, тому на практиці вона проводиться емпірично, грунтуючись на клінічних ефектах. При неможливості модифікації дозування від препарату треба відмовлятися і шукати йому заміну.
Виведення ліків нирками складається з їхньої фільтрації, секреції та реабсорбції.
Фільтрація ліків в клубочках здійснюється пасивно. Молекулярна маса речовин не повинна бути більше 5-10 тис, вони не повинні бути пов'язані з білками плазми крові. Секреція - процес активний (з витратою енергії за участю спеціальних уста транспортних систем), що не залежить від зв'язування препара тів з білками плазми крові. Реабсорбція глюкози, амінокислот, катіонів та аніонів відбувається активно, а жиророзчинних речовин - пасивно. У дітей молодшого віку (до 3 років) ці процеси відбуваються повільніше, ніж у більш старшому віці. Здатність нирок до виведення ліків шляхом фільтрації перевіряється по екскреції ендогенного креатиніну, так як обидва процеси відбуваються паралельно з однаковою швидкістю.
Фільтрація - основний механізм екскреції нирками ліків, не пов'язаних з білками плазми крові. У зв'язку з цим у фармакокінетиці елімінувальних функцію нирок оцінюють за швидкістю саме цього процесу.
При нирковій недостатності коригування режиму дозування здійснюють за допомогою розрахунку кліренсу ендогенного креатиніну (С / кр). Кліренс - це гіпотетичний об'єм плазми крові, який повністю очищається від лікарського засобу за одиницю часу. У нормі кліренс ендогенного креатиніну становить 80-120 мл / хв.
Крім того, для визначення кліренсу ендогенного креатин на існують спеціальні номограми. Вони складені з урахуванням рівня креатиніну в сироватці крові, маси тіла і зростання хворого.
Визначивши кліренс, лікар користується відповідними рекомендаціями щодо дозування та / або кратності призначення відповідного препарату.
Звичайно, для контролю за корекцією доз і режимом введення найбільш інформативно визначення рівня ліків в плазмі крові при відомих терапевтичних і токсичних концентраціях речовини, але зробити це буває не завжди можливо.
Кількісно елімінацію ксенобіотика можна оцінити і за допомогою коефіцієнта елімінації. Він відображає ту частину (у відсотках) лікарської речовини, на яку відбувається зменшення його концентрації в організмі в одиницю часу (частіше за добу).
Зв'язок між обсягом розподілу і кліренсом речовини виражається періодом напівелімінації (t 1 / 2). Період напівелімінації речовини - це час, за який концентрація його в плазмі крові знижується наполовину. Як показник розподілу або елімінації ліків t 1 / 2 грає другорядну роль. Точне уявлення про величину t 1 / 2 не завжди підказує тактику введення препарату хворому, оскільки зменшення наполовину концентрації ліки в плазмі крові може супроводжуватися як збереженням ще терапевтично чинної нової концентрації, так і виникненням рівня препарату, значно меншого, ніж терапевтичний рівень.
Відомо, що при введенні постійної підтримуючої дози препарату при однаковому інтервалі дозування в середньому через 4-5 t 1 / 2 у плазмі крові створюється його рівноважна концентрація. Тому після початку лікування у відповідь на тривалі скарги хворого треба починати реагувати через 4-5 t 1 / 2, тобто треба збільшувати дозу або міняти препарат. Саме через цей період можна оцінювати результат терапії після відміни препарату. Нарешті, зникнення більшості небажаних ефектів (крім алергічних) відбувається теж у цей час.
Знання і строгий облік всіх вищеперелічених фармакокінетичних параметрів ліків забезпечує збереження їх концентрації в плазмі крові в межах терапевтичного діапазону.
Це має особливо важливе значення для препаратів з малою широтою терапевтичної дії.
Фактори, кількісно і якісно змінюють ефект ліків
1. Фізіологічні фактори:
а) вік - діти часто більш чутливі до викликуваним ліками змін у водному і електролітному обміні, кислотно-лужний баланс; літні хворі можуть незвично реагувати через порушення розподілу, інактивації та виведення ліків внаслідок вікових анатомічних і фізіологічних змін в організмі, а також з -за супутніх захворювань;
б) підлогу - жінки, особливо під час вагітності, можуть бути більш чутливими до ліків;
в) хронестезією і хронергія; хропестезія - циклічні зміни в чутливості біологічних систем організму до ліків (циркадні зміни - протягом доби; ціркатрігентантние - протягом місяця; цірканнуальние - протягом року); хропергія - ритмічні зміни в біосістемних ефекти, зокрема в ефективності ліків; облік хронергіі дозволяє визначати час досягнення оптимального ефекту при мінімальному ризику побічних ефектів, наприклад гормональних препаратів.
2. Особливості індивідуальної фармакокінетики ліків.
3. Час прийому ліків в залежності від прийому і характеру їжі, впливу факторів зовнішнього середовища.
4. Генетичні чинники, що впливають на біозасвоюваність і ефективність ліків.
5. Лікарська взаємодія при прийомі декількох ліків.
6. Супутні патологічні зміни в органах (печінка, нирки, шлунково-кишковий тракт).
7. Чутливість хворого до ліків.
8. Прихильність хворого призначається лікарем лікування.
Таким чином, незнання фармакокінетики та фармакодинаміки лікарських засобів може спричинити за собою серйозні відхилення і обтяжливі стан хворої людини.
Список літератури
1. Лепахин В.К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія М. 1997. С. 24-42.
2. В.І. Метелиця Довідник з клінічної фармакології серцево судинних лікарських засобів. М.: Видавництво Медицина. 1996 з. 16-33.
3. І.Б. Михайлов Клінічна фармакологія і терапія 1998, С.-Пб.: з 6-30.
4. Гаєвий М.Д. Фармакотерапія з основами клінічної фармакології. Волгоград. 1996. С. 6-22.