Сучасні уявлення про медіатора лихоманки і їх роль в патології

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Будь-яке пошкодження, незалежно від його природи, викликає комплекс захисно-пристосувальних реакцій, до складу яких входить лихоманка. Вже незабаром після відкриття в 1940 р. лейкоцитарного ендогенного пирога була встановлена ​​його зв'язок з різноманітними змінами в організмі. А коли почали з'являтися повідомлення про лімфоцит - активуючого фактора (Лаф), що продукується клітинами моноцитарно - макро - фагальной системи, вивчення фізико-хімічних властивостей цього чинника показало, що він багато в чому нагадує ендогенний пирозі. Детальне вивчення та розшифровка молекулярної структури Лаф, ендогенного пирога, а також і інших лейкоцитарних факторів (лейкоцитарного ендогенного фактора, мононуклеарних - клітинного фактора, катаболіна) дозволило Міжнародному комітету експертів з лімфокінами (1979 р.) перейменувати дану групу біологічно активних молекул у інтерлейкін 1 ( ІЛ1). Ухваленню цього рішення сприяло і клонування шляхом генної інженерії ділянок гена, що кодує синтез ІЛ1 і підтвердження різноманітних властивостей рекомбінантного ІЛ1. Але роботи з ідентифікації ІЛ1 та інших факторів ведуться і до цього дня і в якості стимуляторів використані найрізноманітніші фактори органічної та неорганічної природи. Найбільш активними стимуляторами є: ліпополісахариди з Є. З 1i, пирогенал, продігіозан з анальгіном. Велика стимулює активність в - у органічної природи, що мають своє походження з різних мікроорганізмів підтверджує положення про те, що ІЛ1 є одним із найдавніших в еволюційному плані факторів, що забезпечують ефективний захист організму у відповідь на проникнення різноманітних інфекційних факторів. З іншого боку детальне вивчення на найрізноманітніших модельних системах in vivo, так і in vitro: - у хворих з бактеріальною інфекцією, з пошкодженнями (опіки, травми тощо) або з хронічними запальними процесії - підтвердило множинність біологічних ефектів ІЛ1. Всі вони добре ув'язуються в картину гострофазових реакцій організму, що полягають у втраті апетиту, загальмованості, сонливості, лихоманці, міалгії, артралгії та зростанні в сироватці гострофазових білків, синтезованих печінкою (сироватковий амілоїд А, С - реактивний білок, компоненти комплементу і т.д. ) Оскільки все вищеописане є фізіологічним відповіддю на різні стресові впливи, то, мабуть, стрес можна представити як генералізовану системну реакцію організму при попаданні в циркуляторної русло великої кількості ІЛ1. Тому ІЛ1 - це центральна молекула при відповіді організму на будь-які ушкоджують впливу.

1. Молекулярна структура ІЛ1. Це поліпептид, що складається з 156-270 амінокислот, з молекулярною масою 12-30 до Д, який здатний агрегуватися в більш крупні комплекси і асоціюватися з білком (альбуміном), а також переходити з високомолекулярного в низькомолекулярне стан не втрачаючи при цьому своєї активності. Так із сечі виділені ІЛ1 - подібні речовини з молекулярною масою 2-4 до Д, які мають майже повну біологічну активність, властивою ІЛ1. ІЛ1 існує в 2-х формах: у молекулі aІЛ1 є 1 цистеїнових залишок, а в bІЛ1 - два, що робить його більш чутливим до окислення. Дія ІЛ1 не обмежена ні антигенами гістосумісності, ні видовим бар'єром.

2. Біологічна дія ІЛ1. При пошкодженні або дії антигенного стимулу відбувається активація насамперед клітин моноцитарно-макрофагальної системи - моноцитів, а так само перитонеальні макрофаги, зрілі макрофаги кісткового мозку. При цьому здатність до продукції ІЛ1 зростає із збільшенням розміру і ступеня зрілості макрофага. Далі в процес виготовлення ІЛ1 залучаються і багато інші клітини (В-лімфоцити, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, фібробласти, ЕКК, клітини нейроглії), але ця здатність здобувається тільки після первинної їх активації ІЛ1 Процес синтезу ІЛ1 представляє собою активний процес, що вимагає синтезу м РНК і білка de novo. Так показано, що через 2 години після стимуляції продуцентів ІЛ1 з'являється специфічна м РНК, а до 3 години - починає секретуватися і сам ІЛ1. При цьому існує крупномолекулярний пептидний попередник, що виявляє всі біологічні властивості ІЛ1.

У процесі розвитку запального процесу ІЛ1 організовує як місцеві так і загальні його прояви. Активоване антигеном макрофаг, крім представлення його покояться Т-хелперів, починає вироблення ІЛ1. При цьому ІЛ1 викликає експресію на поверхневій мембрані Т-клітини рецепторів для ІЛ2, який потім вже сам підтримує цей процес (аутокрінной ефект), і починає продукувати ІЛ2, необхідний для подальшого розподілу цих клітин та їх диференціювання. Таким чином, зрозумілий факт посилення активності Т-хелперів при підвищенні температури тіла. Крім переважного впливу на хелперних Т-клітини, ІЛ1 пригнічує Т - супресори, тобто підтримує баланс між ними. Необхідно відзначити, що найбільший ефект ІЛ1 проявляє при впливі на тимоцити І з цього дане властивість лежить в основі самого поширеного біотеста визначення активності ІЛ1.

В - лімфоцити так само мають свої спеціалізовані, ростові і диференційовані фактори (ІЛ4, 5,6), але як і Т-клітини потребують на инициальной фазі активації в ІЛ1. ІЛ1 сприяє як проліферації, так і диференціювання В - клітин. При цьому ІЛ1 індукує на поверхні мембранні іммуноглобуліновие рецептори, а потім сприяє і синтезу Ig M. Відносно В - лімфоцитів ІЛ1 найбільш активно виступає у співдружності з інтерлейкіном НР1 походить з Т-клітин.

Лімфоцити, що представляють першу лінію захисту організму від чужорідних агентів, від трансформованих власних клітин (злоякісний ріст), а так само беруть участь в елімінації старіючих клітин - ЕКК, - так само схильні регуляторним впливів ІЛ1. При цьому ІЛ1 може як стимулювати основний регулятор активності ЕКК - інтерферон (a, b і g-форми), так і надавати пряму стимулюючу дію, але поєднане дію дає максимальний ефект. Активовані ЕКК можуть і самі виступати продуцентами ІЛ1. Слід, однак, зауважити, що підвищення температури знижує ефект ІЛ1 щодо ЕКК.

Макрофаги беруть участь у презентації антигену лімфоцитами не тільки забезпечують "процесинг" його, і активують Т і В-лімфоцити, а й підтримують продукцію ІЛ1 (аутокрінной ефект), викликаючи експресію своїх власних генів і активуючи синтез м РНК. Це доведено за допомогою рекомбінантних і ІЛ1 і підтверджено при радіоімунологічним визначенні bІЛ1 в мононуклеарних клітинах людини (основна форма ІЛ1 у людини).

Володіючи властивостями хемоаттрактантов, ІЛ1, продукція якого починається як первинна реакція організму у відповідь на будь-яке пошкодження, інфікування чи імунізацію, сприяє вираженому накопиченню в цих ділянках організму фагоцитів - полінуклеарів і мононуклеарів, що може відмежувати вогнище від здорових тканин. При почалася генералізації патологічного процесу ІЛ1 значно підвищує їх кількість. Нейтрофілія зі зсувом вліво пояснюється здатністю ІЛ1 стимулювати вихід юних форм нейтрофілів з кісткового мозку в кров. Активовані нейтрофіли під впливом ІЛ1 вивільняють гранули, що містять ферменти і специфічно зв'язують білки. Цей процес відбувається за участю як позаклітинного, так і внутрішньоклітинного Са + +. Крім цього існують дані на користь участі в екзоцитоз метаболітів арахідонової кислоти, особливо продукти ліпоксігеназного шляхи метаболізму. Активовані нейтрофіли здатні так само і до синтезу ІЛ1, що забезпечує регуляцію власної активності. Під впливом ІЛ1 нейтрофіли продукують тромбоксан.

Дія ІЛ1 на ендотеліальні клітини може розглядатися як один з ключових моментів запальних реакцій. При дії ІЛ1 на ендотеліальні клітини бере свій початок і саме від впливу ІЛ1 на ендотеліальні клітини залежить поширення процесу. ІЛ1 викликає синтез ендотеліальними клітинами простагландинів I2 і Е2, що володіють вазаділятаторнимі властивостями. Крім цього ІЛ1, змінюючи поверхневі мембранні властивості ендотеліальних клітин, підвищує адгезивную активність і сприяє тим самим крайовій стояння нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів. Цей ефект посилюється і виділеним самими ендотеліальними клітинами ІЛ1. Далі під впливом ІЛ1 відбувається підвищення прокоагуляціонной активності у ендотеліальних клітин, активація VII фактора і тромбіну, збільшення продукції інгібітора активатора плазміногену, що сприяє згортанню крові. Вивільняється з нейтрофілів тромбоксан так само сприяє тромбоутворенню через агрегацію тромбоцитів. У цілому, ефекти ІЛ1 на ендотелій являють собою добре скоординоване дію організму в плані локалізації запального процесу, а в разі його хронізації, опосередковувані ІЛ1 ефекторні механізми можуть підтримувати патологічні зміни найчастіше у формі васкулітоподобних станів.

Забезпечення протікання місцевих змін при ушкодженні відбувається і за рахунок активації ІЛ1 функції гепатоцитів. На рівні м РНК ІЛ1 активує синтез сироваткового амілоїду А, С - реактивного білка (збільшення в 100-1000 разів), С3 компоненту комплементу a1 - антіхімотріпсіна, a-кислого глікопротеїну, церуллоплазміну, гаптоглобуліна, фібриногену. Крім цього ІЛ1 включає ще один механізм захисту від інфекту. Зв'язування необхідних для життєдіяльності мікроорганізмів сироваткових іонів заліза, міді та цинку металопротеїнами збільшується за рахунок активації їх синтезу під дією ІЛ1. Такий самий захист можлива і від пухлинних клітин. Слід мати на увазі і ще одну сферу метаболічних впливів на гепатоцити: ІЛ1 збільшує період напіврозпаду лікарських речовин.

Крім зміни синтетичних функцій ІЛ1 здатний впливати і на процеси катаболізму, що і визначило свого часу його назва - катаболін. ІЛ1 здатний викликати руйнування сполучно - тканинних елементів, але одночасно є і активація процесів проліферації і диференціювання фібробластів за рахунок збільшення секреції колагенази. Тобто забезпечується більш швидке загоєння ран. Фібробласти, активовані ІЛ1, продукують ПГЕ2, що визначає розвиток таких компонентів гострофазових реакцій як артралгії та міалгії.

Одне з найбільш відомих властивостей ІЛ1 - підвищення температури, залежить від впливу його на нервові клітини. Існує дві точки зору: ІЛ1 може проникати в мозок через ціркумвентрікулярние органи, позбавлені гематоенцефалічного бар'єру, або синтезується в самих нервових клітинах - астроцитах або мікрогліальних клітинах. В останніх роботах показано, що при введенні пирогенала в судинах мозку відбувається крайове стояння нейтрофілів і моноцитів до ендотелію термінальних судин і при цьому моноцити проникають в межендотеліоцітарние контакти капіляра. При цьому моноцити і ендотеліальні клітини виділяють ІЛ1 і мікроглія перетвориться на макрофаги. Відбувається збільшення ядра, цитоплазми, активуються органели. Аналогічні зміни відбуваються і з перицитів, астроглії, при цьому її відростки вростають в цитоплазму прилеглих нейронів. У синаптичному апараті нейронів спостерігається збільшення функціонального напруження: синаптичні пухирці утворюють конгломерати, зливаються з синаптичних мембран, тим самим збільшуючи протяжність синаптичного контакту. Активовані астроцити і клітини мікроглії самі починають синтезувати ІЛ1. Існує думка, що ІЛ1 сам безпосередньо не впливає на центр терморегуляції, а можливо посередником виступають інші фактори. Найбільш вірогідним є простагландин Е1 або Е2. Доказом цього є виявлення ПГ в відтікає лікворі, підвищення температури під дією ПГ, введених в ліжечок мозку або в гипоталамическую зону, придушення температури інгібіторами циклооксигенази та ін Існує точка зору, що ІЛ1 впливає на систему опіоїдних пептидів. Так при введенні ІЛ1 і ендотоксин виявлено збільшення концентрації b - ендорфіну в сироватці крові та в спинномозковій рідині і самі опіоїдні пептиди здатні підвищувати температуру при введенні їх в різні відділи мозку. Мабуть ІЛ1 конкурує з рецепторами за опіоїдні пептиди. Слід зазначити, що вплив ІЛ1 на нервову систему пояснюється ще одне з гострофазових проявів ушкодження - повільний сон (сонливість).

3. Регулювання вироблення і дії ІЛ1. У процесі вироблення ІЛ1 моноцити продукують і фактори, що регулюють цей процес. На противагу аутокринно ефекту у відношенні самого ІЛ1 існує система арахідонового каскаду: продукти ціклогеназного шляху окислення (ПГЕ2) пригнічують продукцію цього монокіні, запобігаючи надмірне його накопичення, в той час як метаболіти ліпогеназного шляху (лейкотрієни В4 і С4) активують процес його утворення. Одним з факторів, що підтримують продукцію ІЛ1 є макрофаг - активуючий фактор, що виробляється стимульованим Т-лімфоцитів. Виникаюча при цьому експресія рецепторів пригнічується великою кількістю ІЛ1. Це має і значення з точки зору регуляції ІКС-повернення до вихідного стану та забезпечення можливості реагування на новий антигенний стимул. При дії на нервову систему ІЛ1 формує ще два канали регуляції своєї активності. ІЛ1 допомогою ПГЕ2 впливає на гіпоталамус і стимулює вироблення АКТГ і, відповідно, глюкокортикоїдів, які, стабілізуючи мембрани моноцитів, перешкоджають викиду внутрішньоклітинного ІЛ1. Так при глюкокортикоїдної терапії знижується рівень ІЛ1 і зникають лабораторні ознаки гострофазових реакції. Встановлено, що деякі з проявляються ІЛ1 біологічних активностей можуть регулюватися нейропетідамі, зокрема - меланоцит - стимулюючим гормоном. Пригнічуються всі ефекти ІЛ1 крім мітогеном у відношенні Т-клітинних ліній. У сечі лихоманить хворих виявлений білок-інгібітор ІЛ1 з молекулярною масою 20 до Д. Так само з сечі але вагітних виділений білок - уромедулін з МВ 65кД. Він має структурна подібність з рецепторами для ІЛ1, що дозволяє розглядати його як циркулюючу імунорегуляторних форму рецептора для ІЛ1. Уромедулін зв'язується з ІЛ1 і з високою активністю блокує здатність ІЛ1 активувати лімфоцити. З уромедуліном пов'язують зменшення активності ревматоїдного артриту при вагітності.

4. Роль ІЛ1 в патології. У процесі вивчення властивостей ІЛ1 накопичився великий матеріал про роль його і в патології. Враховуючи значення ІЛ1 для стимуляції ІКС, виділяють інтерлейкінзавісімие форми іммуннодефіцітние станів. У проліферативному відповіді Т-клітин виділяють 4 етапи за кожен з яких відповідає самостійний ген: 1 - продукція ІЛ1; 2 - отвечаемостью клітин - мішеней на ІЛ1; 3 - продукція ІЛ2; 4-отвечаемостью клітин-мішеней на ІЛ2. Виявлення генів, відповідальних за продукцію ІЛ1 і ІЛ2 і рецептора для ІЛ2 (2,4,10 хромосоми) і отримання рекомбінантних ІЛ1 і ІЛ2 дозволило виявити 4 варіанти ІДС, пов'язаних з інтерлейкіну: комбінована форма ІЛ1-2 зі зниженням їхньої продукції (офтальмогерпес, лімфогранулематоз ), зниження продукції одного з них (рак молочної залози, системний червоний вовчак, хронічний бронхіт), зменшення отвечаемостью (хвороба Дауна, сімейна гіперліпідемія), збільшення продукції ІЛ1 (псоріаз, ревматоїдний та травматичний артрит, хронічний холецистит та ін.) До теперішнього часу достатньо вивчена роль ІЛ1 в запальних захворюваннях суглобів. Синовіоцити і дендритні клітини продукують ІЛ1 і навіть більшою мірою, ніж моноцити тих самих хворих. Взагалі ІЛ1 в суглобі діє на фібробласти, синовіоцити, хондроцити, дендритні клітини, а так само і на що прийшли туди Т і В лімфоцити. Вироблювані Ig M ревматоїдні фактори стимулюють вироблення ІЛ1 мононуклеарами, що обумовлює порочне коло накопичення його. Фібробластами, синовіоцити, хондроцитами посилено продукуються ПГЕ2, гіалуронова кислота, коллагеназа, глікозоаміноглікан та інші фактори, а остеокластами - остеокластичної чинника, вивільняє Са + + з кісткової тканини. Все це веде в кінцевому підсумку до демінералізації кістки і деградації протеоглікану хряща. У кістковій тканині чутливість клітин до ІЛ1 не однакова і найбільш чутливі фібробласти вибірково проліферують. що має значення при запаленні, репарації та неопластичних зростанні. (Аналогічно - в шкірі) Кристали уратів будучи стимуляторами продукції ІЛ1, викликають розвиток подагричного артриту за тими ж механізмам. Повертаючись до ролі ІЛ1 в діяльності ІКС, необхідно нагадати, що ІЛ1 здатний регулювати співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів. Так мабуть, однією з причин недостатності супресорних лімфоцитів є недостатність ІЛ1 (хвороба Ходжкіна, туберкульоз, пухлини тощо).

5. Можливості корекції ІЛ-залежної патології. За принципом зворотного зв'язку - придушення лімфоцітзавісімого ефекту ІЛ1 циклоспорином, глюкокортикоїдами, ПГ. Придушення вироблення ПГ як посередника ІЛ1 - нестероїдні інгібітори циклооксигенази (лихоманка, міалгії, артралгії). Зменшення вироблення ІЛ1 на рівні макрофагів - Д-пеніциламін, солі золота та ін (ревматоїдний артрит). Стимуляція вироблення ІЛ1 для придушення Т - супресори. (Хвороба Ходжкіна, пухлини, туберкульоз, системний червоний вовчак). Замісна терапія рекомбінантним ІЛ1. Застосування моноклональних антитіл з метою придушення ІЛ1 (і для визначення кількості). Екстракорпоральна гемосорбція - низька молекулярна маса, висока гідрофобність повинні забезпечити зв'язування сорбентом. Потрібно подальше підтвердження можливостей методу.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
34.1кб. | скачати


Схожі роботи:
Сучасні уявлення про мегасвіт
Сучасні уявлення про мегасвіті
Сучасні уявлення про сонячну систему
Сучасні уявлення про профілактику наркоманії
Сучасні уявлення про етіопатогенезі алалії
Сучасні уявлення про утворення Сонячної системи
Сучасні уявлення про утворення Сонячної системи
Сучасні уявлення про патогенез аутоімунних увеитов
Сучасні уявлення про сприйняття і його порушення
© Усі права захищені
написати до нас