В.А. Руднєв
Необхідність більш виразною регламентації антибактеріальної терапії (АБТ) сепсису пов'язана з декількома обставинами: - високим ризиком розвитку несприятливого результату при неадекватному виборі препарату; - прийняттям рішення в умовах дефіциту часу; - поширеною в ВРІТ системою дежуранства і різним рівнем підготовки лікарів в області терапії інфекцій; - наявністю доказів з фармакоепідеміологіческіх досліджень, що свідчать про помилки та нераціональному призначення антибіотиків [1-3].
В останні роки з метою подолання зазначених недоліків і вдосконалення підходів до терапії даного патологічного процесу з'явився ряд міжнародних і вітчизняних Рекомендацій і Керівництв [4-6].
На відміну від інших розділів фармакотерапії сепсису більшість положень АБТ засновані не на доказах високого рівня, а є рекомендаціями експертів. Подібна ситуація не є недоліком організації досліджень, а відображає складність сепсису, як патологічного процесу, і особливості антибіотиків, як фармакологічних засобів, по цілому ряду позицій. З метою поліпшення сприйняття і прискорення впровадження в клінічну практику сучасних підходів щодо АБТ сепсису ми вважали за необхідне конкретизувати в цій публікації ряд ключових положень. Час початку антибактеріальної терапії Згідно з існуючими консенсусним рекомендаціям Surviving Sepsis Campaign, об'єднали 11 міжнародних Асоціацій різних медичних спеціальностей, АБТ при важкому сепсисі повинна бути розпочата протягом першої години після постановки діагнозу і взяття матеріалу для бактеріологічного дослідження [5].
В основу даної рекомендації покладені проспективні і ретроспективні дослідження, що продемонстрували істотно більш високу летальність у разі неадекватного вибору первісної схеми АБТ або при запізнілому початку терапії у пацієнтів з сепсисом і бактеріємією, а також госпітальної та позалікарняної пневмонією тяжкого перебігу [1-2].
Швидка інтерпретація тяжкості інфекційного процесу може бути виконана з помощьюіспользованія діагностичних критеріїв сепсису ACCP / SCCM, критеріїв органної дисфункції (SOFA, MODS, Baue et al.) Та / або експрес-тесту на вміст прокальцитоніну, рівень якого вище 2 нг / мл, як правило , відповідає сепсису з органної дисфункцією (табл. 1). Алгоритми вибору схеми антибіотикотерапії Для вибору оптимальної схеми емпіричної АБТ слід брати до уваги локалізацію первинного вогнища, місце виникнення сепсису (позалікарняна, госпітальний, госпітальний у ВРІТ), рівень стійкості збудників госпітальних інфекцій (ГІ) до антибіотиків у конкретному відділенні, наявність / відсутність бактеріємії. На сьогоднішній день в більшості великих полівалентних медичних центрів частота грампозитивних (Гр +) і грамнегативною (Гр-) сепсису виявилася приблизно рівною. Це відбулося в результаті збільшення ролі у патології таких бактерій, що Streptococcus spp., Staphylococcus і Enterococcus spp. Інвазивності лікування і зростання чисельності осіб зі зниженою антиінфекційних захистом збільшили частку інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, особливо, S. epidermidis. Серед популяції різних видів стафілокока-збудників сепсису спостерігається неухильне збільшення метицилін (оксацилін)-резистентних штамів. Зникнення домінуючої ролі грамнегативних мікроорганізмів супроводжується змінами етіологічної структури всередині цієї групи. Виросла сепсису, що викликається неферментуючими грамнегативними бактеріями (Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter spp.), А також Klebsiella pneumonia продуцентів? -Лактамаз розширеного спектру (БЛРС), а в деяких лікувальних установах - Enterobacter cloacae. Як правило, ці мікроорганізми виступають в ролі збудників госпітального сепсису у пацієнтів ВРІТ. Підвищення їх значимості в розвитку важких інфекцій пов'язано зі збільшенням пропорції хворих на тривалій ШВЛ та надмірно широким використанням в клінічній практиці цефалоспоринів 3-го покоління і аміноглікозидів. Збільшення тривалості життя осіб, які перенесли критичні стани, популярність схем комбінованої антибіотикотерапії та нові препарати ультрашірокого спектру дії зумовили появу перш вкрай рідко зустрічаються в патології мікробів, таких як Enterococcus faecium, Stenothrophomonas maltophilia, З hryseobacterium spp. та ін. У цілому етіологічна структура збудників ГИ і рівень їх стійкості до АБП в різних стаціонарах і відділеннях (особливо в ВРІТ) має своє «обличчя». Тому побудова алгоритму АБТ з урахуванням етіології та особливостей резистентності до антибактеріальних засобів є найоптимальнішим підходом. Однак, на жаль, існування реальних баз даних в ЛПУ, заснованих на добре організованих мікробіологічних дослідженнях, є поки, скоріше, винятком, ніж системою. У ситуації, що склалася залишається рекомендувати орієнтуватися на результати багатоцентрових національних досліджень [7-9].
Взаємозв'язок між локалізацією вогнища інфекції і характером мікрофлори, яка запускає інфекційно-запальний процес, і місцем його розвитку відображена в таблиці 2. Обов'язковий ракурс оцінки стану пацієнта - наявність / відсутність факторів ризику смерті у пацієнта з сепсисом. Під чинником ризику смерті розуміють будь-яку клініко-лабораторну характеристику (особливість стану пацієнта), що є самостійним статистично значущим чинником, що підвищує ризик розвитку несприятливого результату. У цьому відношенні найбільше значення мають: локалізація інфекційного вогнища, шок і тяжкість ПОН, місце виникнення сепсису (госпітальний, позалікарняна), особливості бактеріємії (первинна, вторинна, рід або вид збудника). Ці дані були отримані як при розгляді когортних досліджень, так і в результаті виконання post hoc аналізу значного обсягу контрольованих випробувань за оцінкою ефективності окремих лікарських засобів при сепсисі. Зокрема, було доведено, що локалізація інфекційного вогнища в черевній порожнині і легень супроводжується більш високою смертністю, ніж при його знаходженні у сечовивідних шляхах або шкірі і м'яких тканинах при ідентичних значеннях індексів тяжкості стану пацієнта [10].
Летальність при вторинної бактеріємії перевищує таку при первинній і катетер-асоційоване сепсисі. А виживаність при грамнегативних сепсісес бактеріємією нижче, ніж при грампозитивних [11].
Крім того, шанси на виживання знижуються у літніх і старих хворих, а також в осіб з декомпенсованої хронічної супутньої патологією (ХНН, ХСН, ХОЗЛ, цукровий діабет). У цілому алгоритми вибору схеми АБТ при сепсисі з позначених позицій представлені в таблицях 3-4. Підрозділ АБТ в залежності від ризику несприятливого результату при позалікарняних сепсисі обумовлено прагненням максимального зниження ймовірності помилки щодо вибору препарату і більш швидкої ерадикації збудника у пацієнтів в критичному стані. Крім цього, для визначених схем вибору в даний час є велика клінічна практика, окремі когортні і контрольовані дослідження, які свідчать про їх високу ефективність при сепсисі. Разом з тим, враховуючи чітку тенденцію до зростання стійкості синьогнійної палички до карбапенемам, слід обмежувати їх застосування для терапії позалікарняного сепсису у відділеннях з високим рівнем поширеності ГІ і резистентності до них даного мікроорганізму. Аналіз застосування з'явилися в останні роки в арсеналі вітчизняних фахівців респіраторних фторхінолонів (левофлоксацин, моксифлоксацин) продемонстрував їх перевага в плані зниження відносного ризику смерті в порівнянні з цефалоспоринами 2-3-ї генерації в комбінації з макролідами [16].
У силу відсутності клінічних переваг і значимого підвищення ризику нефротоксичної дії необхідно відмовитися від рутинного додавання аміноглікозидів до? -Лактамних АБП як при емпіричної, так і цілеспрямованої терапії у пацієнтів з сепсисом (табл. 4) [17].
У загальній групі хворих не виявлено відмінностей за частотою розвитку резистентності до АБП, а також бактеріальної або грибкової колонізації і суперінфекції. У той час як нефротоксичність при комбінованій АБТ виявилася статистично значимо вище - показник відносного ризику - RR = 0,36 (0,28-0,47). З чим могло бути пов'язано така розбіжність між результатами, отриманими в експерименті і в реальній клінічній практиці? Для АМГ характеренвисокій об'єм розподілу в організмі, що обумовлює низьку концентрацію в тканинах, зокрема, в легенях. Мабуть, у цих умовах їх вміст в тканинах не досягає тих значень мінімально пригнічують концентрацій (МПК), які необхідні для ерадикації бактерій. З ці обставиною, ймовірно, також пов'язана відсутність доказів гальмування розвитку стійкості збудників до АБП при додаванні АМГ в схему терапії. Більш того, невиправдано широке використання АМГ призвело до зростання стійкості до них ключових збудників госпітальних інфекцій у ВРІТ [14-15].
Логіка орієнтації на фактори ризику смерті при виборі схеми АБТ не може повною мірою бути поширена на госпітальний сепсис в силу більшої пріоритетною значущості ситуації з локальним рівнем чутливості ключових збудників до АБП. Саме він має визначати вибір між препаратами різних груп або всередині однієї з них. Через досить істотного зростання резистентності збудників ГИ коло потенційно ефективних препаратів в останні роки помітно звузився. Беручи до уваги результати багатоцентрових досліджень в Росії, можна зробити висновок, що найбільш надійна емпірична терапії госпітального сепсису може бути пов'язана з досить вузьким колом препаратів - карбапенемамі і цефепіму. Призначення ципрофлоксацину без знання особливостей по резистентності в конкретному відділенні пов'язане з ризиком невдач. Додавання ванкоміцину або лінезоліду буде виправданим при ангіогенним сепсисі (АС) або вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП) у відділеннях з високим рівнем розповсюдження MRSA або у пацієнтів з нейтропенією. На етіологічну структуру АС впливає декілька факторів: тривалість катетеризації, місце стояння катетера (верхня порожниста або стегнова вена), що проводиться АБТ, поширеність MRSA або MRSE в конкретному ВРІТ. При катетеризації більше 10 діб і / або знаходженні катетера в стегнової вені зростає ризик АС, пов'язаного з P. aeruginosa, Enterococcus spp. і MRSA. Якщо ці фактори асоціюють з важким станом пацієнта (шок, ПОН), видається розумною емпірична терапія у варіанті іміпенем (Тіенам) + ванкоміцин або лінезолід. Підкреслимо, що в результаті субпопуляційного аналізу встановлена ідентична клінічна ефективність монотерапії? -Лактамами та їх комбінації з аміноглікозидами, в тому числі і при сепсисі, пов'язаному з P. aeruginosa (табл. 5) [17].
Можливості проведення деескалаційна режиму антибактеріальної терапії при сепсисі та септичному шоці Стабілізація гемодинаміки, регрес СЗР та органної дисфункції за умови надійної ідентифікації збудника і характеру його чутливості до АБП є необхідними попередніми умовами для розгляду можливості через 3-4 дні переходу на АБП більш вузького спектру при первісному старті з карбапенемов або з комбінації антибіотиків, перекриває спектр можливих патогенів. Перехід на антибіотик з більш вузьким спектром дії за результатами бактеріологічного дослідження виправданий як з позицій контролю резістентностіпроблемних збудників, так і економії матеріальних засобів. Ефективність та безпека подібної стратегії нещодавно була підтверджена в проспективних контрольованих дослідженнях, які стосувалися пацієнтів з госпітальних сепсисом, ускладнити перебіг пневмонії. Про вихідної тяжкості сепсису свідчать наступні характеристики: 44% хворих були в стані шоку, а 83,5% - вимагали проведення ШВЛ [20].
В якості стартового режиму в даному випадку використовувався іміпенем. Неодмінними умовами для деескалаційна стратегії використання АБП є надійність лаборатоних даних і відсутність бактеріємії, пов'язаної з K. pneumonia, Acinetobacter spp., Enterobacter spp. Справа в тому, що стосовно важких інфекцій різної локалізації з бактеріємією, викликаних даними мікроорганізмами, існують дослідження, результати яких демонструють значно більш високу виживаність при терапії іміпенемом, ніж цефалоспоринами 3-4-ї генерації при чутливості до них «in vitro» [12 -13].
Тому проводити деескалацію при старті з карбапенемов даних клінічних ситуаціях не можна. Більш того, виправданий перехід на даний клас АБП при відсутності клінічного ефекту і початкової терапії цефалоспоринами. Шлях введення антибактеріальних препаратів Всмоктування лікарських речовин у септичних хворих при внутрішньом'язових ін'єкціях істотно знижується через порушення периферичного кровообігу, метаболічного ацидозу, обмеженої рухливості, зниження м'язового тонусу. Більше того, спостерігається збільшення обсягу розподілу препаратів при гіпергідратації та проведенні тривалої, активної інфузійної терапії. У результаті дії перерахованих факторів знижується концентрація антибіотиків у вогнищі інфекційного запалення. У зв'язку з цим при сепсисі повинен використовуватися виключно внутрішньовенний шлях введення АБП. Режим дозування Розвиток важкого сепсису, як правило, поєднується з дисфункцією нирок (нерідко і печінки) і вимагає більш скрупульозного ставлення до режиму дозування АБП. В умовах мінливої ситуації корисний динамічний контроль рівня кліренсакреатініна, який і дозволить зробити правильний розрахунок дозувань АБП на конкретний момент часу. Застосування максимально можливих доз вимагає сепсис, викликаний синьогнійної паличкою. Бактерицидність? -Лактамних антибіотиків залежить від часу перевищення концентрації препарату в крові / тканинах над МПК (мінімально переважні концентрації) щодо збудників сепсису. З цих позицій показано певну перевагу при їх введенні у вигляді постійної внутрішньовенної інфузії після першої навантажувальної дози у вигляді болюса [18 і ін].
Такий підхід виправданий перш за все при госпітальному сепсисі, пов'язаному з проблемними мікроорганізмами, для яких характерний більш високий рівень МПК (K. Pneumonia, Acinetobacter spp., P. aeruginosa). Застосування максимально можливих доз антибіотиків вимагає сепсис, викликаний синьогнійної паличкою. Тривалість антибактеріальної терапії У даний час, в світлі розгляду сепсису в якості системної запальної реакції (СЗР) інфекційного генезу і накопичуються клінічних даних, тривалість АБТ для багатьох його клінічних форм повинна бути переглянута у бік скорочення. Слід визнати застарілими рекомендації з проведення АБТ до повної нормалізації температури тіла або числа лейкоцитів у крові або пропонують мінімальний термін - 10-14 днів [19].
Представляється, що тривалість АБТ в багатьох випадках могла б бути обмежена 7-10 днями. У першу чергу це стосується пацієнтів з хірургічним сепсисом, у яких виконана радикальна санація вогнища інфекту. В основі індивідуального прийняття рішення повинні лежати клініко-інструментальні дані, що свідчать про регрес ознак запалення в первинному вогнищі, купировании синдрому системного запалення, відсутності ознак приєднання суперінфекції. При госпітальної пневмонії важливим підмогою може служити динамічна кількісна оцінка збудника в нижніх дихальних шляхах. Відсутність ефекту від оптимально обраної схеми при позалікарняних сепсисі насамперед є підставою для перегляду хірургічної тактики і пошуку не санувати вогнища інфекту або розгляду альтернативних джерел підтримки СЗР. У разі госпітального сепсису, на додаток до зазначеного, особливу увагу необхідно приділити повторного аналізу мікробіологічного діагнозу в аспекті «колонізація - інфекція» та висновку про характер чутливості до АБП.
Список літератури
1. Ibrahim EH, Sherman G., Ward S. et al. Chest 2000; 118:146-155.
2. Leibovici L., Shraga I., Drucker M. et al. J Intern Med 1998; 244:379-386.
3. Руднєв В.А., Ложкін С.М., Галєєв Ф.С. та ін Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 2:144-152.
4. Bochud PY, Glauser MP, Calandra T. Intensive Care Med. 2001; 27 (suppl 1): 33-48.
5. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H. et al. Suviving Sepsis Campaign guidelines for management of sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004 32,4:858-873.
6. Сепсис на початку XXI века.Классіфікація, клініко-діагностична концепція та лікування. Патолого-анатомічна діагностика: Практичне руководство.-М.: Видавництво НЦССХ ім. А. Н. Бакулєва РАМН, 2004.-130 с.
7. Сидоренко С.В., Страчунскій Л.С., Ахметова Л.І. і ін Антибіотики й хіміотер.1999; 44:7-16.
8. Страчунскій Л.С., Решедька Г.К., Ейдельштейна М.В. і ін Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 3:259-274.
9. Страчунскій Л.С., Решедька Г.К., Стецюк О.У. та ін Клінічна мікробіологія та антимікробна хіміотерапія 2003; 5, № 1: 36-46.
10. Renaud B. et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1584-1590
11. Opal S. et al. Crit Care Med 1999; 27:1608 -1615
12. Cisneros J. Clin Infect Dis 1996; 22:102 - 108
13. Chow J. Ann Intern Med 1991; 115:585-591
14. Бейкін Я.Б. Шилова В.П., Руднєв В.А., Розанова С.М. і ін Мікробний пейзаж і антибиотикотеризстентность госпітальної флори реанімаційних відділень Єкатеринбурга. Інф.пісьмо. Єкатеринбург, 2004.
15. Решедька Г.К. Мікробіологічні основи клінічного застосування аміноглікозидів в стаціонарах Росії. Автореф дисс ... докт мед наук. Смоленськ. 2004, 43с.
16. Gleason P., Meeehan T., Fine J. Arch Intern Med 1999; 159:2562-2572.
17. Paul M., Benuri - Silbiger I., Soares-Veiser K., Leibovici L. BMJ, doi: 10.1136/bmj.308028.520995.63 (published 2 March 2004)
18. Craig AW, Ebert SC Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:2577-2583.
19. Бочорішвілі В.Г. Сепсісологія з основами інфекційної патології .- Тбілісі.: Мецніереба, 1988.-806с.
20. Alvarez-Lerma F. et al. Intensive Care Med 2003; 29 (1S): A250