Ступенева терапія новий підхід до застосування антибактеріальних препаратів

Л.С. Страчунскій, О.Л. Розенсон

Витрати лікувальних установ на придбання лікарських засобів в середньому складають 15-20% від бюджету, з них на частку антиінфекційних препаратів припадає 50-60%, що змушує шукати нові підходи до їх застосування [1, 2]. Одним з таких підходів є ступінчаста терапія (в англомовній літературі: sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy). Ступенева терапія - двоетапне застосування антиінфекційних препаратів з переходом з парентерального на непарентеральних (як правило, пероральний) шлях введення в можливо більш короткі терміни з урахуванням клінічного стану пацієнта. Основна ідея ступеневої терапії полягає у скороченні тривалості парентерального введення антиінфекційних препарату, що може призвести до значного зменшення вартості лікування, скорочення терміну перебування в стаціонарі при збереженні високої клінічної ефективності терапії.

Незважаючи на очевидні переваги ступеневої терапії, в силу різних причин (відсутність оральних антибіотиків або сумнів у їх ефективності, сформовані стереотипи і т.д.) вона не завжди застосовується на практиці. За даними R. Quintiliani і співавт. [3], 75% госпіталізованих пацієнтів з різними інфекціями могли бути переведені з парентерального на пероральний шлях введення антибактеріальних препаратів. У США ступінчаста терапія схвалена FDA (Food and Drug Administration) та викладена в Загальних рекомендаціях цієї організації з проведення клінічних випробувань [4]. Слід мати на увазі, що загрожують життю інфекції, такі як бактеріальний ендокардит, менінгіт та ін, протягом майже всього курсу антибактеріальної терапії вимагають призначення парентеральних антибіотиків, тоді як при інфекціях сечовивідних шляхів можуть бути з самого початку призначені оральні препарати. Перелік інфекційних захворювань, при яких проведені контрольовані клінічні випробування та накопичений значний досвід ступеневої терапії, включає в себе пневмонію, інфекції урогенітального тракту, септицемію, інфекції шкіри і м'яких тканин, остеомієліт, інтраабдомінальні інфекції [5, 6].

Перші роботи за ступеневою терапії з'явилися в медичній літературі в 70-і роки. T. Tetzlaff і співавт. [7], C. Prober і A. Yaeger [8] показали клінічну ефективність ступінчастого підходу при лікуванні остеомієліту та інфекційного артриту, використовуючи різні парентеральні та оральні b-лактамні антибіотики (парентеральні - метицилін, цефазолін, ампіцилін, оральні - цефалексин, феноксіметілпеніціллін, ампіцилін, діклоксаціллін). R. Feigin і співавт. [9] успішно застосовували при цих захворюваннях парентеральний кліндаміцин з подальшим переходом на його оральну форму. F. Schann і співавт. [10] продемонстрували клінічну ефективність ступеневої терапії хлорамфеніколом у госпіталізованих дітей з пневмонією. Ці дослідження внесли цінний внесок у формування нового підходу до застосування антибактеріальних препаратів, хоча вони не були рандомізованими, проспективних дослідженнями. На сьогоднішній день проведений цілий ряд контрольованих клінічних випробувань, переконливо підтвердили клінічну ефективність ступеневої терапії. Більше того, останнім часом ступінчаста терапія стала предметом фармакоекономічних досліджень, які показали, що вона здатна значно скоротити витрати лікувальних установ.

Переваги ступеневої терапії

Ступенева терапія забезпечує клінічні та економічні переваги як пацієнту, так і лікувального закладу, причому окремі з них, наприклад, зниження частоти виникнення нозокоміальних інфекцій або постін'єкційних ускладнень не можна віднести тільки виключно до однієї групи. Проте в цілому, в економічному відношенні вона більшою мірою зачіпає лікувальний заклад, а в клінічному - пацієнтів. Переваги для пацієнта пов'язані, по-перше, зі зменшенням кількості ін'єкцій, що робить лікування комфортним і зменшує ризик виникнення постін'єкційних ускладнень - флебітів, постін'єкційних абсцесів, катетер-асоційованих інфекцій. За даними J. Ramirez та співавт. [11], останні зустрічаються рідко (1 випадок за 200 днів), проте вартість лікування кожного такого випадку в середньому становить близько $ 3700. По-друге, у випадку позитивної динаміки захворювання і відсутності необхідності в лікувально-діагностичних заходах, що вимагають перебування пацієнта в стаціонарі, він може виписатися раніше і продовжувати лікування в домашніх умовах, що сприятливо позначається на психоемоційному стані хворого. По-третє, скорочення терміну госпіталізації дозволяє знизити частоту нозокоміальної інфекції (рис.1).

Рис. 1. Переваги ступеневої терапії для пацієнта

Переваги для стаціонару складаються з наступних чинників:

1.Сніженіе витрат у зв'язку з меншою вартістю оральних антибіотиків (табл.1).

2.Сніженіе витрат при застосуванні оральних антибіотиків, що пов'язано з усуненням додаткових витрат на введення парентеральних препаратів: спеціальні медичні приналежності (шприци, голки, системи для введення інфузійних розчинів, рукавички, дезінфектанти та ін); стерилізація; робочий час середнього медперсоналу; терапевтичний лікарський моніторинг (при застосуванні аміноглікозидів, ванкоміцину); утилізація шприців, голок та інших витратних матеріалів.

3.Ранняя виписка із стаціонару, так як оральні антибіотики можна приймати в домашніх умовах. Вартість одного дня перебування в стаціонарі в США складає в середньому 752 долара, у Великобританії - 350 фунтів [11]. У Росії вона варіює від від 60000 до 500000 рублів [12]; ці дані, очевидно, занижені внаслідок обмеженого бюджетного фінансування системи охорони здоров'я.

4.Сніженіе ризику виникнення нозокоміальної інфекції, в тому числі і постін'єкційних ускладнень, а також витрат, пов'язаних з їх лікуванням.

Таблиця1. Вартість окремих антибіотиків, що використовуються при проведенні ступінчастої терапії [12]

* Різниця у вартості парентеральних і оральниx препаратів за разову дозу.

Обмеження ступеневої терапії

Поряд з перевагами можна виділити певні клінічні та економічні обмеження ступеневої терапії. Перші з них пов'язані з тим, що існує ризик клінічної неефективності внаслідок зниження прихильності (compliance) пацієнта при прийомі оральних антибіотиків (тобто бажання пацієнта виконувати рекомендації і призначення лікаря). Основними факторами, що впливають на цей показник, є властивості лікарського препарату, характер захворювання (гостре, хронічне), індивідуальні особливості пацієнта, поведінка медичного персоналу. Прихильність залежить від кратності прийому препарату, тривалості курсу, лікарської форми, зв'язку з прийомом їжі, переносимості. Для оральної суспензії мають значення запах, вигляд, консистенція, смак, присмак. S. Eisen і співавт. [13] при 10-денному курсі терапії показали пряму залежність між частотою прийому антибіотика і прихильністю пацієнта: при одноразовому прийомі вона склала 84%, дворазовому - 75% і триразовому - 59%. J. Cramer і співавт. [14] опублікували подібні дані; при призначенні лікарського препарату 4 рази на добу прихильність знижувалася до 39%, тому перевагу слід віддавати оральним антибіотиків, які можна призначати 1-2 рази на добу.

Лікарські взаємодії, істотно впливаючи на біодоступність окремих оральних антибіотиків, можуть бути причиною зниження їх ефективності. Так, антациди, препарати заліза і кальцій (молочні продукти) знижують всмоктування оральних фторхінолонів, тетрацикліну, тому пацієнту, що одержує ці препарати, слід робити двогодинний інтервал між ними і прийомом вищевказаних антибіотиків. Причиною клінічної неефективності може бути занижена доза перорального антибіотика, а в разі призначення на другому етапі препарату іншого класу - резистентність до нього збудника та / або небажані реакції, які зажадають відміни антибіотика.

Відносні економічні недоліки ступінчастою терапії пов'язані з ранньою випискою і продовженням лікування в амбулаторних умовах, що змушує самого пацієнта купувати антибіотик для завершення курсу лікування. Однак, це не стосується пацієнтів, що мають медичну страховку (поліс) або пільги на придбання лікарських препаратів.

Терміни та умови переведення пацієнта на пероральний прийом антибіотиків

Важливим чинником при ступінчастій терапії є термін переведення пацієнта на пероральний шлях введення антибіотика; орієнтиром можуть служити стадії інфекції. R. Quintiliani і співавт. [15] виділяють три стадії інфекційного процесу у пацієнтів, що знаходяться на стаціонарному лікуванні: I стадія триває 2-3 дні і характеризується нестабільною клінічною картиною, збудник і його чутливість до антибіотика, як правило, не відомі, антибактеріальна терапія носить емпіричний характер, найчастіше призначають препарат широкого спектру дії.

На II стадії клінічна картина стабілізується або поліпшується, збудник і його чутливість можуть бути встановлені, що дозволяє провести корекцію терапії.

На III стадії (приблизно через 7 днів від початку захворювання) настає одужання і антибактеріальна терапія може бути завершена.

Оптимальним часом для переведення пацієнта на пероральну терапію є II стадія інфекційного процесу. J. Ramirez і S. Ahkee [11] наводять дані про терміни переведення на пероральний прийом кларитроміцину 59 пацієнтів з позалікарняної пневмонією, спочатку отримували антибіотик внутрішньовенно. У середньому час перекладу на оральний кларитроміцин склало 3 дні (у 7% пацієнтів в першу добу антибактеріальної терапії, у 27% на другу добу, у 41% на третю, у 14% на четверту і у 12% на п'яту). Виділяють клінічні, мікробіологічні та фармакологічні критерії переведення пацієнта на другий етап ступеневої терапії (табл. 2).

Табл. 2. Критерії переведення хворого на пероральний антибіотик [16 із змінами]

* СРБ - С-реактивний білок.

Вимоги до оральних антибіотиків

Вибираючи оральний антибіотик, необхідно враховувати його спектр активності, фармакокінетичні характеристики, взаємодія з іншими препаратами, переносимість, а також достовірні дані про його клінічної ефективності при лікуванні конкретного захворювання. Оральні антибіотики відрізняються один від одного по біодоступності (табл. 3). Перевагу слід віддавати препарату з найбільшою біодоступністю, її необхідно враховувати і при визначенні дози. При призначенні антибіотика лікар повинен бути впевнений, що його концентрація у вогнищі інфекції буде перевершувати мінімальну переважну концентрацію (МПК) для збудника. Поряд з цим, слід враховувати такі фармакодинамічні параметри, як час збереження концентрації вище МПК, площа під фармакокінетичною кривою, площа під фармакокінетичною кривою вище МПК та інші. Після вибору перорального антибіотика і переведення пацієнта на другий етап ступеневої терапії необхідно продовжувати динамічний контроль за його клінічним станом, переносимістю антибіотика і прихильністю до проведеної терапії. Призначаючи пероральний антибіотик, слід завжди мати на увазі спектр його небажаних реакцій. Наприклад, при використанні b-лактамів вище ризик алергічних реакцій, фторхінолони не рекомендують застосовувати у дітей, вагітних і годуючих жінок внаслідок їх негативного впливу на розвиток хрящової тканини. У випадку розвитку у пацієнта небажаних явищ в першу чергу слід визначити їх зв'язок з антибіотиком, тяжкість і тільки потім ухвалювати рішення про відміну препарату.

Табл. 3. Біодоступність окремих оральних антибіотиків [17]

Вибір оптимального антибіотика для ступеневої терапії не є простим завданням. Р. Jewesson [18] наводить характеристики "ідеального" перорального антибіотика для другого етапу ступеневої терапії.

Оральний антибіотик той же, що і парентеральний.

Доведена клінічна ефективність при лікуванні даного захворювання.

Наявність різних оральних форм (таблетки, розчини і т.д.).

Висока біодоступність.

Відсутність лікарських взаємодій на рівні всмоктування.

Гарна переносимість при пероральному прийомі.

Тривалий інтервал дозування.

Низька вартість.

Варіанти ступеневої терапії

У залежності від орального антибіотика виділяють 4 варіанти ступеневої терапії [18]: (I) парентерально і всередину призначають один і той самий антибіотик; оральний антибіотик володіє хорошою біодоступністю; (II) парентерально і всередину призначають один і той самий антибіотик; оральний препарат має низьку біодоступність; (III) парентерально і всередину призначають різні антибіотики; оральний антибіотик володіє хорошою біодоступністю; (IV) парентерально і всередину призначають різні антибіотики; оральний препарат має низьку біодоступність.

З теоретичної точки зору ідеальним є перший варіант. Другий варіант ступеневої терапії прийнятним при інфекціях легкої або середньої тяжкості, коли збудник високо чутливий до вживаного орального антибіотика, а у пацієнта немає імунодефіциту. На практиці найчастіше використовується третій варіант, так як не всі парентеральні антибіотики мають пероральну форму. На нашу думку, виправданим є застосування на другому етапі ступеневої терапії орального антибіотика принаймні того ж класу, що і парентеральний препарат, тому що використання антибіотика іншого класу може стати причиною клінічної неефективності внаслідок резистентності до нього збудника, нееквівалентній дози або нових небажаних реакцій.

Клінічні та фармакоекономічні дослідження ступеневої терапії

Клінічна ефективність ступеневої терапії при різних інфекційних захворюваннях була доведена в ході численних клінічних досліджень. Як видно з табл.4, найбільш часто на другому етапі ступеневої терапії використовувалися b-лактамні антибіотики, на першому етапі в більшості випадків застосовувалися цефалоспорини першого і другого поколінь. Прикладом ступеневої терапії є застосування парентерального антибіотика цефуроксим натрію з подальшим переведенням пацієнта на прийом цефуроксімаксетіла всередину. A. Miller і F. Hancock [20] в порівняльному рандомізованому багатоцентровому дослідженні вивчили клінічну ефективність, безпечність та вартість терапії цефуроксимом і цефотаксимом у 305 пацієнтів з інфекціями різної локалізації (в основному дихальних шляхів). Цефуроксим натрію (по 750мг внутрішньовенно 2 рази на добу), а потім цефуроксим аксетил (по 500мг 2 рази на добу) отримував 151 пацієнт; у 154 хворих проводилася терапія цефотаксимом (по 1 г внутрішньовенно 3 рази на добу). У групі цефуроксиму пацієнти були переведені на другий етап ступеневої терапії в середньому через 3,6 (0,6-9,5) діб, середня тривалість терапії в групі цефотаксиму склала 5,6 (0,6-13,6) діб. Клінічна ефективність склала 82% у кожній групі. Небажані явища спостерігалися у 27% пацієнтів у групі цефуроксиму (внутрішньовенно / всередину) і 23% хворих у групі цефотаксиму. Аналіз вартості (вартість антибіотика + вартість його введення) показав перевагу ступінчастої терапії цефуроксимом перед застосуванням цефотаксиму: відповідно 84 і 105 фунтів стерлінгів при призначенні парентеральних форм антибіотиків у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій і 125 і 163 фунтів стерлінгів при призначенні їх у вигляді внутрішньовенних інфузій. Таким чином, з економічної точки зору ступінчаста терапія перевершувала терапію цефотаксимом при рівній клінічної ефективності та переносимості. Поряд з цефуроксимом для ступеневої терапії можуть застосовуватися і інші цефалоспорини. Так, цілком обгрунтованим може бути застосування цефтриаксону з подальшим переведенням на цефтібутенцефподоксім, цефіксим [21] та інші пероральні цефалоспорини III покоління.

Ще одним прикладом ступінчастої терапії є результати багатоцентрового, проспективного, рандомізованого, порівняльного дослідження цефуроксиму і ко-амоксиклавом у 512 пацієнтів з інфекціями нижніх відділів дихальних шляхів (позалікарняна пневмонія, загострення хронічного бронхіту, бронхоектатична хвороба) [22]. Порівнювали клінічну та мікробіологічну ефективність цефуроксиму натрію (по 750мг внутрішньовенно 3 рази на добу) з подальшим призначенням цефуроксиму аксетилу (по 500мг всередину 2 рази на добу) і ко-амоксиклавом (по 1200мг внутрішньовенно 3 рази на добу, а потім по 625мг всередину 3 рази на добу). Тривалість першого етапу ступеневої терапії становила від 48 до 72 год. Ефективність двох схем терапії була однаковою (рис.2), слід враховувати, що цефуроксим аксетил призначали 2 рази на добу, а ко-амоксиклав - 3 рази на добу.

Рис.2. Клінічна ефективність ступеневої терапії цефуроксимом і ко-амоксиклавом у стаціонарних хворих з позалікарняної пневмонією та загостренням хронічного бронхіту (по осі ординат% хворих)

Таким чином, ступінчаста терапія є фармакоекономічних обгрунтованим режимом антибактеріальної терапії, що забезпечує переваги як для пацієнта, так і стаціонару. Ступенева терапія може застосовуватися в будь-яких лікувальних установах, вона не тягне за собою додаткових вкладень і витрат, а вимагає лише зміни звичних підходів лікарів до антибактеріальної терапії.

Список літератури

Jewesson P. Cost-effectiveness and value of an IV switch. PharmacoEconomics, 1994, 5 (Suppl2), 20-26.

Jewesson P. Pharmaceutical, pharmacokinetic and other considerations for intravenous to oral stepdown therapy. Can. Infect. Dis. J., 1995, 6 (Suppl.A), 11-16.

Quintiliani R., Nightingale C., Crowe H. et al. Strategic antibiotic decision-making at the formulary level. Rev. Inf. Dis., 1991, 13, S770-S777.

Beam T., Gilbert D., Kunin C. General consideration for the clinical evaulation of anti-infective drug products. Clin. Infect. Dis., 1992, 15, S5-S32.

Ramirez J. Advances in antibiotic use: switch therapy. Curr. Ther. Res., 1993, 55 (A), 30-34.

Janknegt R., van der Meer J. Sequential therapy with intravenous and oral cephalosporins. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 169-177.

Tetzlaff T., McCracken G., Nelson J. Oral antibiotic therapy for skeletal infections of children. J. Pediatr., 1978, 92, 485-490.

Prober C., Yaeger A. Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J. Pediatr., 1979, 95, 131-135.

Feigin R., Pickering L., Anderson D. et al. Clindamycin therapy of osteomyelitis and septic arthritis in children. Pediatrics, 1975, 55, 213-223.

Shann F., Barker J., Poor P. Chloramphenicol alone versus chloramphenicol plus penicillin for severe pneumonia in children. Lancet, 1985, 2, 684-685.

Ramirez J., Ahkee S. Cost-savings associated to early switch from intravenous antimicrobials to oral clarithromycin for the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia [abstract 12.06]. In: Abstracts of the 3rd ICMAS, Lisbon, Porugal, 1996, 83.

Російський фармацевтичний бюлетень 1997, 40.

Eisen S., Miller D., Woodward R. et al: The effect of divscribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch. Intern. Med., 1990, 150, 1881-1884.

Cramer J., Mattson R., Prevey M. et al. How often medication taken as divscribed? A novel assessment technique. JAMA, 1985, 261, 3273-3277.

Quintiliani R., Cooper B., Briceland L. et al. Economic impact of streamlining antibiotic administration. Am. J. Med., 1987, 82 (Suppl.4A), 391-394.

Nathwani D. Cost-effectiveness considerations for combination therapies. In: Antibiotic combination therapy - the role of ciprofloxacin. Cambridge Medical Publications, 1997, 19.

Hamilton-Miller J. Switch therapy: the theory and practice of early change from parenteral to non-parenteral antibiotic administration. Clin. Microbiolog. Infection, 1996, 2, 12-19.

Jewesson P. Economic impact of intravenous-to-oral antibacterial stepdown therapy. Clin. Drug Invest., 1996, 11 (Suppl 2), 1-9.

Vogel F. Sequential therapy in the hospital management of lower respiratory infections. Am. J. Med., 1995, 99 (6B), 14S-19S.

Miller A., ​​Hancock F. Sequential therapy for significant infection: a comparison of the efficacy, safety profile and cost of intravenous cefuroxime followed by oral cefuroxime axetil versus cefotaxime. In: Abstracts of the 7th ECCMID, Vienna, Austria, 1995, 128.

Regnier B. and Groupe d'Etude. Etude comparative du cefixime en relais oral de la ceftriaxone intraveneuse versus ceftriaxone seule dans le traitment des infections urinaires hautes severes. Presse Med., 1989, 18, 1617-1621.

Brambilla C., Kastanakis S., Knight S. et al. Cefuroxime and cefuroxime axetil versus amoxicillin plus clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1992, 11, 118-124.

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.antibiotic.ru/