Створення нових лікарських речовин

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Введення

Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи.

Створення нових лікарських речовин включає 6 стадій:

  1. Створення лікарської речовини за допомогою комп'ютерного моделювання.

  2. Лабораторний синтез.

  3. Біоскринінгу і доклінічні випробування.

  4. Клінічні випробування.

  5. Промислове виробництво.

  6. Продаж.

Останнім часом комп'ютерне моделювання все більш упевнено входить в практику технології створення нових синтетичних лікарських речовин [1]. Попередньо проведений комп'ютерний скринінг економить час, матеріали і сили при аналоговому пошуку лікарських препаратів. Як об'єкт дослідження обрано місцевоанестезуючих препарат дикаїн, який має більш високий рівень токсичності в ряду своїх аналогів, але при цьому не замінимо в очній і оториноларингологічній практиці. Для зниження і збереження або посилення місцевоанестезуючого ефекту розробляються композиційні склади, додатково містять протигістамінні засоби, що містять аміноблокатори, адреналін.

Дикаїн відноситься до класу складних ефірів п-амінобензойної кислоти (β-діметіламіноетіловий ефір п-бутіламінобензойной кислоти гідрохлорид) [2]. Відстань C - N в 2-аміноетанольной групі визначає двоточковим контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольне і іонне взаємодію.

В основу модифікування молекули дикаина для створення нових анестетиків нами покладено принцип введення хімічних угруповань і фрагментів в існуючий анестезіофор, які підсилюють взаємодію речовини з біорецептором, знижують токсичність і дають метаболіти з позитивним фармакодействіем.

Виходячи з цього нами запропоновано такі варіанти нових молекулярних структур:

  1. У бензельное кільце введена "облагороджує" карбоксильная група, діметіламіногруппа заміщена на більш фармакоактівную діетіламіногруппу.

  2. Аліфатичний н-бутільний радикал заміщений на адреналіновий фрагмент.

  3. Ароматична основа п-амінобензойної кислоти заміщена на нікотинову кислоту.

  4. Бензольне кільце заміщено на піперідінового, характерне для ефективного анестетика промедол.

У роботі виконано комп'ютерне моделювання усіх зазначених структур із застосуванням програми HyperChem. На наступних етапах комп'ютерного конструювання досліджена біологічна активність нових анестетиків з застосуванням програми PASS.

1. Огляд літератури

1.1 Лікарські засоби

Незважаючи на величезний арсенал наявних ліків, проблема пошуку нових високоефективних лікарських засобів залишається актуальною. Це зумовлено відсутністю або недостатньою ефективністю ліків для лікування деяких захворювань, наявність побічної дії деяких лікарських препаратів; обмеженнями терміну придатності лікарських препаратів; величезними термінами придатності лікарських препаратів або їх лікарських форм.

Створення кожного нового оригінального лікарської речовини є результатом розвитку фундаментальних знань і досягнень медичних, біологічних, хімічних та інших наук, проведення напружених експериментальних досліджень, вкладення великих матеріальних витрат. Успіхи сучасної фармакотерапії були наслідком глибоких теоретичних досліджень первинних механізмів гомеостазу, молекулярних основ патологічних процесів, відкриття і вивчення фізіологічно активних сполук (гормони, медіатори, простагландини та ін) [3]. Отримання нових хіміотерапевтичних засобів сприяли досягнення у вивченні первинних механізмів інфекційних процесів і біохімії мікроорганізмів.

Лікарський засіб - однокомпонентний або комплексний склад, що володіє профілактичної та лікувальної ефективністю. Лікарська речовина - індивідуальне хімічне з'єднання, що використовується як лікарського засобу [4].

Лікарська форма - фізичний стан лікарського засобу, зручне для застосування [4].

Лікарський препарат - дозоване лікарський засіб в адекватній для індивідуального застосування лікарській формі і оптимальним оформленням з додатком анотації про його властивості та використання [4].

В даний час кожне потенційне лікарську речовину проходить 3 стадії вивчення: фармацевтичну, фармакокінетичні та фармакодинамічні.

На фармацевтичної стадії встановлюють наявність корисної дії лікарської речовини, після чого воно піддається доклінічного вивчення інших показників. Перш за все визначається гостра токсичність, тобто смертельна доза для 50% опитаних тварин. Потім з'ясовується субхроніческая токсичність в умовах тривалого (кілька місяців) введення лікарської речовини в терапевтичних дозах. При цьому спостерігають можливі побічні ефекти і патологічні зміни всіх систем організму: тератогенність, вплив на репродуктивність і імунну систему, ембріотоксичність, мутагенність, канцерогенність, алергенність та інші шкідливі побічні дії. Після цього етапу лікарський засіб може бути допущено до клінічних випробувань.

На другій стадії - фармакокінетичною - вивчають долю лікарської речовини в організмі: шляхи його введення і всмоктування, розподіл в біорідинах, проникнення через захисні бар'єри, доступ до органу-мішені, шляхи і швидкість біотрансформації шляхи виведення з організму (з сечею, калом, потом і диханням).

На третій - фармакодинамічною - стадії вивчаються проблеми розпізнавання лікарської речовини (або його метаболітів) мішенями і їх подальшої взаємодії. Мішенями можуть служити органи, тканини, клітини, клітинні мембрани, ферменти, нуклеїнові кислоти, регуляторні молекули (гормони, вітаміни, нейромедіатори і т.д.), а також біорецептори. Розглядаються питання структурної і стереоспеціфічной комплементарності взаємодіючих структур, функціонального та хімічного відповідності лікарської речовини або метаболіту його рецептора. Взаємодія між лікарською речовиною і рецептором або акцептором, що приводить до активації (стимулювання) або дезактивації (інгібування) біомішені і супроводжується відповіддю організму в цілому, в основному забезпечується за рахунок слабких зв'язків - водневих, електростатичних, ван-дер-ваальсових, гідрофобних [5] .

1.2 Створення та дослідження нових лікарських засобів. Основний напрямок пошуку

Створення нових лікарських речовин виявилося можливим на основі досягнень в галузі органічної і фармацевтичної хімії, використання фізико-хімічних методів, проведення технологічних, біотехнологічних та інших досліджень синтетичних та природних сполук.

Загальноприйнятим фундаментом створення теорії цілеспрямованих пошуків тих чи інших груп лікарських препаратів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією і фізичними особливостями [3].

В даний час пошук нових лікарських засобів ведеться за такими основними напрямами.

1. Емпіричне вивчення того чи іншого виду фармакологічної активності різних речовин, отриманих хімічним шляхом. В основі цього вивчення лежить метод «проб і помилок», при якому фармакологи беруть існуючі речовини і визначають за допомогою набору фармакологічних методик їх приналежність до тієї чи іншої фармакологічної групи. Потім серед них відбирають найбільш активні речовини і встановлюють ступінь їх фармакологічної активності і токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами, які використовуються в якості стандарту.

2. Другий напрямок полягає у відборі сполук з одним визначеним видом фармакологічної активності. Цей напрямок одержав назву спрямованого вишукування лікарських засобів.

Перевага цієї системи полягає у більш швидкому відборі фармакологічно активних речовин, а недоліком є відсутність виявлення інших, може бути дуже цінних видів фармакологічної активності.

3. Наступний напрямок пошуку - модифікація структур існуючих лікарських засобів. Цей шлях пошуку нових лікарських засобів є тепер дуже поширеним. Хіміки-синтетики замінюють в існуючому з'єднанні один радикал іншим, вводять до складу вихідної молекули інші хімічні елементи або виробляють інші модифікації. Цей шлях дозволяє збільшити активність лікарського препарату, зробити його дію більш виборчим, а також зменшити небажані сторони дії і його токсичність [4].

Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин з наперед заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур з передбачуваною активністю найчастіше проводиться в тому класі хімічних сполук, де вже знайдені речовини, що володіють певною спрямованістю дії на даний орган або тканину.

Для основного скелета шуканого речовини можуть бути обрані також ті класи хімічних сполук, до яких відносяться природні речовини, що беруть участь у здійсненні функцій організму. Цілеспрямований синтез фармакологічних речовин важче вести в нових хімічних сполук класах через відсутність необхідних первинних відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. У цьому випадку необхідні дані про користь речовини або елемента.

Далі до вибраного основного скелету речовини додають різні радикали, які будуть сприяти розчиненню речовини в ліпідах і воді. Синтезируемую структуру доцільно зробити розчинної одночасно і у воді, і в жирах з тією метою, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевие бар'єри в тканини і клітини і потім вступити в зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з молекулами ядра і цитозолю [6].

Цілеспрямований синтез лікарських речовин стає вдалим, коли вдається знайти таку структуру, яка за розміром, формою, просторовому положенню, електронно-протонним властивостях і ряду інших фізико-хімічних показників буде відповідати живої структурі, що підлягає регулюванню.

Цілеспрямований синтез речовин переслідує не тільки практичну мету - отримання нових лікарських речовин з потрібними фармакологічними і біологічними властивостями, але і є одним з методів пізнання загальних і приватних закономірностей життєвих процесів. Для побудови теоретичних узагальнень необхідно подальше вивчення всіх фізико-хімічних характеристик молекули і з'ясування вирішальних змін у її структурі, що обумовлюють перехід одного виду активності в іншій.

Складання комбінованих препаратів є одним з найбільш ефективних шляхів пошуку нових лікарських засобів. Принципи, на основі яких підіймали багатокомпонентні лікарські препарати можуть бути різними і змінюються разом з методологією фармакології [7]. Розроблено основні принципи та правила складання комбінованих засобів.

Найчастіше в комбіновані кошти включаються лікарські речовини, які надають дію на етіологію захворювання і основні ланки патогенезу хвороби. У комбінований засіб звичайно включаються лікарські речовини в малих або середніх дозах, якщо між ними існують явища взаємного посилення дії (потенціювання або підсумовування).

Комбіновані засоби, складені з урахуванням зазначених раціональних принципів, відрізняються тим, що вони викликають значний лікувальний ефект при відсутності або мінімумі негативних явищ. Останнє їх властивість обумовлена ​​введенням малих доз окремих інгредієнтів. Істотна перевага малих доз полягає і в тому що вони не порушують природних захисних або компенсаторних механізмів організму.

Комбіновані препарати складаються також і за принципом включення до них таких додаткових інгредієнтів, які усувають негативну дію основного речовини.

Комбіновані препарати складаються з включенням різних коригуючих засобів, що усувають небажані властивості основних лікарських речовин (запах, смак, роздратування) або регулюючих швидкість звільнення лікарської речовини з лікарської форми або швидкість всмоктування його в кров.

Раціональне складання комбінованих засобів дозволяє цілеспрямовано збільшити фармакотерапевтичних ефект і усунути або зменшити можливі негативні сторони дії лікарських засобів на організм.

При комбінуванні лікарських засобів окремі компоненти повинні бути сумісні між собою у фізико-хімічному, фармакодинамічну і фармакокінетичному відносинах [8].

1.3 Роль комп'ютера при створенні нових лікарських засобів

Щорічно хіміки синтезують, виділяють і характеризують від 100 до 200 тисяч нових речовин. Багато з цих речовин проходять попередні випробування на виявлення тієї чи іншої біологічної активності. Цей етап пошуку лікарської речовини називають скринінгом. Скринінг проводять в біологічних лабораторіях на живих клітинах, мікроорганізмах або шматочках живих тканин, на здорових або спеціально затриманих тварин: на мишах, щурах, морських свинках, собаках.

При цьому з сотень речовин відбираються декілька найбільш активних препаратів, які потім передаються на поглиблення випробування. Якщо висока активність речовини підтверджується, то його всебічно вивчають для визначення токсичності і побічних ефектів, при відсутності або незначності яких проводять кінетичні випробування на людях.

Вважається необхідним, щоб всі нові синтезовані речовини були піддані первинним випробувань. Очевидно, що можливість випробувати все нові з'єднання на всі нові з'єднання на всі потрібні види активності поки залишається малореальною. В даний час існує можливість визначення потенціалу їх біоактивності шляхом комп'ютерного аналізу [1]. Достатньо лише ввести в комп'ютер інформацію про будову речовини. Після закінчення комп'ютерного аналізу оператор отримує рекомендації про доцільність або недоцільність випробувань даної речовини на той чи інший вид активності. Скринінг економить час, матеріали і сили при аналоговому пошуку лікарських речовин.

В даний час також користуються методом хімічного модифікування структури відомих синтетичних і природних лікарських речовин. Цей метод є інтуїтивним, умоглядним. З його допомогою виходячи з аналогії двох структур біоактивність відомого речовини як би переносять на нове з'єднання.

Метод молекулярного моделювання в поєднанні з рентгеноструктурним аналізом дозволяє встановити стехереохіміческіе особливості молекули лікарської речовини і біорецептора, конфігурацію їх хіральних центрів, виміряти відстань між окремими атомами, групами атомів або між зарядами в разі цвиттер-іонних структур ліки і біорецепторного ділянки його захоплення. Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводити синтези біоактивних молекул із заданими на молекулярному рівні параметрами. Цей метод був успішно використаний в синтезі високоефективних анальгетиків - аналогів морфіну, а також для одержання ряду лікарських речовин, що діють на центральну нервову систему подібно природному нейромедіатора γ - аміномасляної кислоти. Широкий розвиток отримали метод комбінаторної хімії.

Метод комбінаторної хімії виник і почав швидко розвиватися в 1990-х роках, як частина загальної стратегії відкриття нових лікарських речовин.

Стратегія комбінаторної хімії заснована на недавній розробці декількох революційних хімічних і біологічних методів паралельного синтезу і випробування великої кількості сполук. Була створена техніка, що дозволяє синтезувати в розчині або на твердих підкладках від сотень до декількох тисяч нових з'єднань на день і швидко їх тестувати у вигляді сумішей або після виділення індивідуальних речовин. У сукупності з автоматизацією синтез цілих сімейств речовини вимагає значно менше витрат реагентів при величезному зростанні продуктивності [9].

1.4 Молекулярне моделювання за допомогою програми HyperChem

Молекулярне моделювання - складна мережа різних наук, що знаходить застосування в нанотехнології, в молекулярній біології, квантової хімії та біотехнології.

Молекулярне моделювання молода, затребувана і бурхливо розвивається наука.

На сьогоднішній день методи квантової хімії та молекулярної динаміки набули широкого поширення в чисельному моделюванні електронної та атомної структур складних систем молекулярних, кристалічних і перехідних розмірів. Це пов'язано з технологічним розвитком відповідного математичного забезпечення. Зараз у світі функціонує досить багато сучасних обчислювальних комплексів, що реалізують методи квантової хімії та молекулярної динаміки. Використання багатьох з цих методів забезпечується програмою Hyper Chem для молекулярного моделювання.

HyperChem - комплексний програмний продукт, призначений для завдань молекулярного моделювання. Він включає в себе програми, що реалізують методи молекулярної механіки, квантової хімії та молекулярної динаміки. Силові поля, які можуть використовуватися в HyperChem - це ММ + (на базі мм2), Amber, OPLS і BIO + (на базі CHARMM). Реалізовано напівемпіричні методи: розширений метод Хюккеля, CNDO, INDO, MINDO / 3, MNDO, AM1, PM3, ZINDO / 1, ZINDO / S, а також можливості проведення неемпіричних розрахунків і по теорії збурень Меллера-Плессета другого порядку.

HyperChem має розвинені засоби візуалізації, які можуть використовуватися як при підготовці вхідної інформації (структури молекули), так і при аналізі результатів, наприклад, розрахованих характеристик ІЧ-і УФ-спектрів.

Розрахункові методи надають неоціненну допомогу в створенні лікарських засобів. Молекулярне моделювання входить в усі галузі знань і знаходить собі застосування, часом граючи одну з головних ролей. Деякі галузі хімії немислимі без молекулярного моделювання. У розвинених країнах моделювання є сучасним методом вивчення мікроструктур.

В даний час для вивчення реакційної здатності молекул використовуються наближення CNDO / 2, MNDO, AM1, PM3.

Метод CNDO заснований на наближенні нульового диференціального перекривання і тому є одним з найпростіших напівемпіричних методів. З цього факту випливають обмеження застосовності методу, який через збідненої розрахункової схеми недостатньо коректно відтворює багато ефекти. З появою більш досконалих версій напівемпіричних методів МО наближення CNDO все рідше застосовується на практиці. Так, в версії 7 програмного продукту Морас даний метод не представлений. Тим не менш, у багатьох випадках для швидкої оцінки електронних параметрів корисно використовувати схему CNDO, тому що внаслідок різкого зменшення кількості розраховуються інтегралів за допомогою цього методу можна дослідити більш складні об'єкти. В цілому CNDO / 2 дає надійні результати при розрахунку електронних розподілів і властивостей, що залежать від них.

Основним калібрувальним параметром в CNDO є резонансний інтеграл. Він підбирається так, щоб відносний порядок енергетичних рівнів зайнятих МО і коефіцієнти розкладання МО в ЛKAO найкращим чином збіглися з розрахунками ab initio сполук навчальної вибірки.

Загальним гідністю всіх перерахованих версій є насамперед порівняно малий час розрахунків і менші розміри займаної оперативної пам'яті в порівнянні з більш точними наближеннями. Це дає можливість як для швидкої оцінки досліджуваних об'єктів, так і для вивчення більш складних молекул, що вимагають тривалого часу розрахунку і великих обсягів оперативної пам'яті. В цілому наближення CNDO добре описує електростатичні ефекти і полярність зв'язку. CNDO / 2 може застосовуватися для розрахунку дипольних моментів і зарядів за схемою Маллікен та оцінки рівноважної геометрії.

Недоліки наближення CNDO є наслідком усікання розрахункової схеми, яка не враховує взаємодії між перекривання орбітальних зарядів. У результаті багато ефекти не відтворюються.

Метод MNDO був розроблений на основі більш суворого і складного наближення NDDO. Це дозволило істотно поліпшити результати розрахунків при вирішенні багатьох завдань. Тривалий час метод розглядався в якості основного напівемпіричної методу квантової хімії. Його можливості дозволили з достатнім ступенем надійності розраховувати фізико-хімічні властивості, електронні структури і реакційну здатність безлічі молекулярних систем.

Перевага полягає у швидкодії (порівняно з неемпіричний методами) програм, в яких реалізована схема MNDO. Це дозволяє застосовувати її для дослідження все більш складних об'єктів. Недоліки пов'язані з тим, що точність методу не може перевищувати точність тих експериментальних даних, за якими проводилась параметризація.

У схемі MNDO використовуються 3 види параметрів.

По-перше, варійований параметри, значення яких визначають за допомогою оптимізаційної процедури.

По-друге, одноцентровую двухелектронние інтеграли, оцінюються з спектроскопічних даних.

По-третє, ряд залежних параметрів, необхідних для розрахунку двухцентрових двухелектронних інтегралів, що оцінюються за допомогою емпіричних схем.

В даний час область застосування методу MNDO достатньо вивчена. Знаючи особливості розрахункової схеми MNDO, його переваги та недоліки можна з успіхом застосовувати метод для вирішення багатьох завдань.

Хоча в цілому метод MNDO має суттєві переваги перед СNDO, в деяких випадках метод дає серйозні збої. Це в першу чергу стосується розрахунків молекул з водневими зв'язками, бар'єрів внутрішнього обертання в p-сполучених системах та розрахунків четирехчленние циклів. Тому в рамках методу MNDO були розроблені модифіковані варіанти.

Для розрахунку характеристик систем з водневими зв'язками були розроблені методи MNDO / Н і MNDO / М, які краще відтворюють експериментальні значення енергії водневих зв'язків в комплексах.

Задовільний опис водневих зв'язків дозволило широко використовувати модифіковані варіанти для дослідження біологічних об'єктів.

Таким чином, напівемпіричні квантовохімічні методи можна використовувати з великим практичним виходом для вивчення реакційної здатності різних хімічних сполук.

Переваги методу MNDO

Недоліки методу MNDO

1.Бистродействующій метод, що дозволяє вивчати будову та властивості складних молекул.

2.Учітивается орієнтація р-орбіталей і правильно описується відштовхування неподілених електронних пар.

3.Значітельное розширення кола доступних для розрахунку з'єднань.

4.Более коректний опис послідовності верхніх молекулярних рівнів.

5.Может використовуватися для інтерпретації фотоелектронних спектрів.

6.Преімущества проявляються в більшій мірі в розрахунках більш полярних молекул.

7.Удовлетворітельно описується будова радикалів, дає розумні результати для катіонів органічних сполук.

8.Более точно розраховуються валентні кути.

9.Более надійний розрахунок частот коливань, протонних ефектів і електронного спорідненості.

10.При вивченні хімічних реакцій правильно описується ППЕ і ПС.

1.Точность методу не може перевищувати точності експериментальних даних.

2.Електронная кореляція враховується двічі. Правильніше було б внесення кореляційних поправок.

3.Недооценіваются ефекти взаємодії через простір.

4.Ограніченія можливості розрахунку з'єднань третього і більш високих періодів (зокрема з SO і SO2-групами) вследствии зневаги d-орбіталями.

5.Некорректное опис водневих зв'язків.

6.Неверен розрахунок бар'єрів внутрішнього обертання в сполучених молекулах.

7.Недооценівается енергія трехцентрових зв'язків.

8.Неудовлетворітельная оцінка спінових щільності і констант надтонкого розщеплення електронного парамагнітного резонансу.

9.Завишается стабільність радикалів.

10.Потенціали іонізації атомів III періоду з сильно вираженим S-характером завищені внаслідок застосування наближення замороженого остову.

11.Плохо відтворюється спінова густина в радикалів.

12.Ентальпія одноатомних іонів може значно відрізнятися від експериментальних даних.

13.Ограніченная відтворюваність властивостей неорганічних молекул. Помилка розрахунку становить для ентальпії - 10 ккал / моль, потенціалу іонізації - 1 еВ, довжин зв'язків - 0,07 A

1.5 Визначення спектра біологічної активності за допомогою програми PASS C & T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training)

Сучасна версія комп'ютерної системи передбачення спектра біологічної активності PASS C & T (P rediction of A ctivity S pectra for S ubstances: C omplex & T raining) реалізована в 1998 році. Вона включає в себе навчальну вибірку, яка містить понад 45000 біологічно активних речовин з відомою біологічною активністю, і охоплює більше 400 фармакологічних ефектів, механізмів дії, а також мутагенність, канцерогенність, тератогенність і ембріотоксичність.

Робота PASS заснована на аналізі залежностей "структура-активність» для речовин з навчальної вибірки, що містить понад 45000 різноманітних біологічно активних речовин (субстанції відомих лікарських препаратів і фармакологічно активні сполуки). Навчальна вибірка постійно поповнюється новою інформацією про біологічно активних речовинах, що відбирається як з публікацій в науково-технічній літературі, так і з численних баз даних. Хімічна структура представлена ​​в PASS у вигляді оригінальних MNA дескрипторів (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескриптори мають універсальний характер і з досить гарною точністю описують різноманітні залежності "структура-властивість". Використовуваний в PASS математичний алгоритм був відібраний шляхом цілеспрямованого аналізу та порівняння ефективності для вирішення подібних завдань великого числа різних методів. Показано, що даний алгоритм забезпечує отримання стійких у статистичному сенсі залежностей "структура-активність" і, відповідно, результатів прогнозу. Це дуже важливо, оскільки включені в навчальну вибірку дані завжди мають певну неповнотою як щодо охоплення всіх хімічних класів речовин, що мають конкретний вид активності, так і щодо вивченості кожного окремого речовини на всі можливі види активності. Середня точність прогнозу при ковзному контролі становить понад 85%. Ковзний контроль проводиться наступним чином: з навчальної вибірки по черзі віддаляється одна речовина і для нього робиться прогноз на основі аналізу решти навчальної вибірки, результат порівнюється з відомими експериментальними даними. Процедура повторюється ітераківно для кожного з речовин і розраховується середня точність прогнозу. Точність прогнозу в 85% достатня для практичного застосування системи PASS з метою прогнозу спектру біологічної активності нових речовин, оскільки очікувана ймовірність випадкового вгадування одного з 780 видів активності становить близько 0.1% [10].

Результати прогнозу видаються користувачу у вигляді списку назв ймовірних видів активності з попередніми оцінками ймовірностей наявності (Pa) і відсутності кожного виду активності (Pi), які мають значення від 0 до 1. Ці ймовірності розраховуються незалежно по підвибірки активних і неактивних сполук, і тому їх сума не дорівнює одиниці. Pa і Pi інтерпретуються як оцінки міри належності речовини до класів активних і неактивних сполук відповідно, або як оцінки помилок першого і другого роду. Чим більше для конкретної активності величина Pa і чим менше величина Pi, тим більше шанс виявити дану активність в експерименті. Якщо при аналізі прогнозованого списку активностей для дослідження вибираються ті види активності, для яких Pa> 90%, то ми ризикуємо пропустити близько 90% дійсно активних сполук, але ймовірність хибнопозитивних прогнозів при цьому мізерно мала; для Pa> 80% - пропустимо вже тільки 80 % активних сполук, але і ймовірність хибнопозитивних прогнозів буде вище, нарешті, для Pa> Pi ймовірності помилок першого і другого роду рівні [1, 9, 10].

На практиці, однак, при відборі для дослідження найбільш перспективних речовин керуються й іншими критеріями, наприклад, критерієм новизни. При цьому виходять з того, що чим ближче значення Pa до одиниці, тим більш імовірно, що речовина є близьким аналогом відомого препарату. Тому, якщо метою дослідника є виявлення сполук з досить високим рівнем новизни (New Chemical Entity, NCE), то треба вибирати речовини, для яких величина прогнозованої ймовірності Pa для необхідного виду активності трохи нижче, наприклад, 0,5 <PA <NCE.

Базуючись на даних комп'ютерного прогнозу, дослідник може:

  • визначити, які тести найбільш адекватні для вивчення біологічної активності конкретного хімічної сполуки.

  • виявити нові ефекти та механізми дії для раніше вивчених речовин;

  • відібрати найбільш ймовірні базові структури нових ліків з необхідним біологічною дією серед доступних для скринінгу хімічних сполук.

Система PASS дозволяє отримати прогноз спектру біологічної активності 1000 речовин на звичайному персональному комп'ютері менш ніж за одну хвилину. Оскільки прогноз виконується за структурною формулою речовини, він може бути виконаний вже на стадії планування синтезу [11].

Придатність PASS для вирішення практичних завдань продемонстрована в численних експериментах. Прогнозовані види активності підтверджені для речовин різних хімічних класів, виявляють різноманітні ефекти: протибактеріальний, антиаритмічний, протипухлинний, гепатопротекторний, антиамнестична, протизапальні, антиоксидантний та ін

Із застосуванням PASS за підтримки гранту CRDF (RC1-2064) був виконаний прогноз спектру біологічної активності для 250 000 хімічних сполук.

Крім того, якщо, поряд з основною дією, відомий перелік небажаних побічних ефектів, то при відборі перспективних для досліджень з'єднань можна керуватися комбінованим критерієм:

  • наявність у прогнозованому спектрі необхідних ефектів / механізмів;

  • відсутність небажаних ефектів / механізмів.

Природно, що при розгляді всього списку, що включає понад 400 прогнозованих PASS C & T видів активності, можна скласти велику кількість комбінацій із потрібних і небажаних ефектів.

Для їх аналізу співробітник Лабораторії структурно-функціонального конструювання ліків НДІ Біомедхіміі РАМН А. А. Лагуніна розробив спеціальну комп'ютерну систему інтерпретації спектрів біологічної активності речовин IBIAC, засновану на знаннях про відомих взаємозв'язках між фармакологічними ефектами та механізмом дії біологічно активних речовин (більш 2000 термінів, що описують біологічну активність).

З використанням системи IBIAC генерація переліку ефектів, що відповідають певному механізму дії і, навпаки, списку ймовірних механізмів, відповідальних за прояв певного ефекту, здійснюється автоматично [12].

Оскільки прогноз спектру біологічної активності здійснюється на основі структурної формули хімічної сполуки, він може бути виконаний вже на етапі планування синтезу.

У підсумку будуть синтезовані лише деякі з теоретично можливих похідних, найбільшою мірою задовольняють критеріям завдання.

Необхідно зазначити, що прогноз спектру біологічної активності можливий для низькомолекулярних органічних (drug-like) з'єднань, структура яких не відрізняється принципово від речовин навчальної вибірки. Не має сенсу прогноз для синтетичних і біополімерів, для неорганічних речовин і т.п [13, 14, 15, 16].

1.6 місцевоанестезуючих кошти

Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно знизити дози використовуваних засобів, зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи. Відомо, що місцевоанестезуючі засоби знижують чутливість закінчень аферентних нервових волокон, і пригнічують проведення збудження по нервових волокнах. Викликають місцеву втрату чутливості. І в першу чергу вони усувають відчуття болю, у зв'язку з чим їх використовують головним чином для місцевого знеболювання (анестезії) [17].

До анестезуючою засобів висувають певні вимоги. Перш за все вони повинні мати високу вибірковість дії, не надаючи негативного впливу ні на нервові елементи, ні на навколишні тканини. Короткий латентний період, висока ефективність при різних видах місцевої анестезії, певна тривалість дії. Бажано, щоб вони звужували кровоносні судини. Це суттєвий момент, оскільки звуження судин посилює анестезію, знижує кровотеча із тканин, а так само зменшує можливість токсичних ефектів затримуючи всмоктування анестетика. Так само до числа важливих характеристик відносяться низька токсичність і мінімальні побічні ефекти.

В даний час в медичній практиці використовується безліч місцевоанестезуючих речовин з різним ступенем активності і різною тривалістю дії.

За застосування в клінічній практиці місцеві анестетики поділяються на:

1) засоби, що застосовуються тільки для поверхневої анестезії: кокаїн, дикаїн (тетракаїн), бензокаїн (анестезин), бупівакаїн (піромекаін);

2) засоби, що застосовуються для інфільтраційної і провідникової анестезії: новокаїн (прокаїн), тримекаїн, бутівокаін, ізокаін, Ультракаїн.

3) засоби, що застосовуються для всіх видів анестезії: лідокаїн (кскаін).

За хімічною будовою місцевоанестезуючі речовини можна розділити на дві групи:

1) складні ефіри: кокаїн, дикаїн, бензокаїн, прокаїн;

2) заміщені аміди кислот: лідокаїн, тримекаїн, бупівакаїн, булекаін.

Дикаїн застосовується для поверхневої анестезії. Під впливом місцевих анестетиків у закінченні нерва і в самому нерві припиняється електрохімічний процес, який здійснює пересування іонів через мембрану і розповсюдження нервових імпульсів. Область закінчення чутливих нервів знаходиться під регулюючим впливом системи медіаторних рецепторів, сінергентное взаємодія, яких забезпечує більш ефективне розвиненіша гальмування.

Так само відомо, що в присутності протигістамінних засобів (димедрол), м - холіноблокаторів (атропін) і адренаніла посилюється місцевоанестезуючих ефект [18].

Дикаїн являє собою - Діметіламіноетіловй ефір п - бутіламінобензойной кислоти гідрохлорид).

Працюючи над комп'ютерним дизайном місцевоанестезуючого препарату дикаїн, був проведений інформаційний аналіз даного препарату в порівнянні з іншими засобами, такими як бензокаїн (анестезин), бумекаін. У ході аналізу було встановлено, що дикаїн є ефективним засобом місцевоанестезуючу, значно переважаючим за активністю кокаїн (приблизно в 10 разів), він також перевершує кокаїн за токсичністю (в 2-5 разів).

Застосовують дикаїн в очній практиці у вигляді 0,1% розчину при вимірюванні внутрішньоочного тиску, у вигляді 0,25-1% або 2% розчину при видаленні сторонніх тіл. Дикаїн на відміну від кокаїну не впливає на внутрішньоочний тиск, не розширює зіниці. При необхідності тривалої анестезії використовують очні плівки з дикаїном (0,75 см) виготовлені на основі біорастворімого полімеру.

Анестезіофорной групою є діалкіламіноацетанілід. Відстань між і атомами визначає двоточковим контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольне і іонне взаємодію. До структури молекули дикаина входить фрагмент біогенного речовини коламіна, похідні якого надають протигістамінні ефект. Дикаїн активніше анестезину і новокаїну, але токсичніша їх у кілька разів. У проведенні подальшого аналізу було запропоновано варіанти нових структур для комп'ютерного аналізу.

2. Методична частина

2.1 Характеристика об'єкта дослідження

Температура плавлення 147-150 . З'єднання представляє білий кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді і спирті. Дикаїн сильне місцевоанестезуючу засіб, що володіє високою токсичністю. Застосовують в очній і оториноларингологічній практиці при деяких оперативних втручаннях, а також для анестезії.

2.1. 1 Характеристика приладів

Методи дослідження проводили за допомогою програми Hyper Chem.

2.1. 2 Методика виконання

Побудувати молекули за допомогою програми HyperChem.

Послідовність дії:

  1. Запуск програми Hyper Chem.

  2. Створення молекули:

- Миша встановлюють на пункт меню "Build", клацанням по лівій кнопці розгортають меню і вибирають "Default atoms";

- Встановлюють покажчик курсору в режимі побудови молекулярних моделей; для цього в верхньому рядку вибирають необхідний вид курсора і клацають лівою кнопкою мишки;

- В розгорнутій на екрані періодичній таблиці вибирають зацікавив атом;

- Зв'язок між атомами позначають, натискаючи ліву кнопку миші в положення одного з атомів, і, утримуючи її, пересувають курсор до іншого атому, потім кнопку відпускають, типи зв'язків задають. Полуторні зв'язку ароматичного кільця позначаються пунктирною лінією. Їх можна намалювати за допомогою подвійного L-клацання поблизу однієї з внутрішніх сторін кільця;

- Побудовану модель автоматично доповнюють атомами водню; для цього миша встановлюють на пункт меню "Build", клацанням по лівій кнопці розгортають меню і вибирають "Add Hydrogens".

- Для усунення неточностей виконаного малюнка миша встановлюють на пункт меню "Build", клацанням по лівій кнопці розгортають меню і вибирають "Model build"; дана команда коригує міжатомні відстані та кути.

За допомогою програми Нурег Chem:

- Курсор миші встановлюють на пункт меню "Setup", обирають метод молекулярної механіки), встановлюють "ММ";

- Запускають процес оптимізації геометрії шляхом вибору пункту меню "Compute", далі вибирають "Geometry Optimize";

Визначення геометричних характеристик (довжин зв'язків і валентних кутів):

- Вибирають курсор у вигляді двох концентричних кіл, ставлять цей курсор на один з цікавлять атомів, натискають ліву кнопку миші і, не відпускаючи її, підводять курсор до наступного атому (для вимірювання довжини зв'язку) або до атома, що знаходиться через один від вихідного (для вимірювання величини валентного кута); потім кнопку відпускають.

У нижній частині екрана з'явиться значення довжини зв'язку (Е) або валентного кута (град.).

- У пункті меню "File, вибирають" Start Log "(створення файлу звіту); файлу дають назву і встановлюють" Quantum print level "= 9;

- У пункті меню "Setup", обирають "Semiempirical methods"; в розкрився віконечку встановлюють "MNDO";

- Встановлюють відповідний заряд і мультиплетной у відповідних полях;

- Запускають процес розрахунку з оптимізацією геометрії шляхом вибору пункту меню "Compute", обирають "Geometry Optimize";

- Розрахунок закінчується, коли в нижньому рядку вікна з'являється напис Conv ​​= YES "- закривають файл звіту (. Log file) шляхом вибору пункту меню" File ", обирають" Stop Log ".

Графічне зображення ВЗМО і НВМО.

- Для отримання графічного зображення молекулярної орбіталі вибирають пункт меню "Compute", обирають "Orbitals";

- Вибирають номер потрібної молекулярної орбіталі, і встановлюють "3D";

- Отриману картинку можна скопіювати, використовуючи пункт меню "Edit" і далі "Copy image".

- Вибирають пункт меню "Compute", потім "Plot molecular properties";

- Вибирають "electrostatic potencial" і встановлюють "3D". Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню та ін електростатичний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

- Виділити в намальованою молекулі зв'язок;

- В меню Comput і вибрати пункт Potencial;

- Задати початкову (Initial Bond Angle), кінцеву (Final Bond Angl) довжини зв'язку і крок (Step) з яким будуть автоматично проводитися розрахунки.

-Після розрахунків машина побудує на екрані графік зміни потенційної енергії вибраної зв'язку від величини розтягування.

2.2 Визначення біологічної активності молекул за допомогою програми PASS

2.2. 1 Методика виконання

Побудувати молекули за допомогою програми Isis Draw.

Послідовність дії:

  1. Запуск програми Isis Draw.

  2. Створення молекули:

- Миша встановлюють на клавішу "Single Bound" для того, щоб зобразити фрагмент зв'язку;

- Встановлюють покажчик курсору на клавішу "Atom" для того, щоб вибирати зацікавив атом;

- Побудовану модель зберігають, встановлюючи курсор на пункт меню "File", потім "Export", встановлюють на "Molfile" і зберігають в директорію Isis Draw.

Послідовність дії:

  1. Запуск програми PASS.

2. Дослідження біологічної активності:

- Миша встановлюють на пункт меню "File", потім "Open Base" вибираємо "passdemo.SAR" і натискаємо «Відкрити»;

- Встановлюють покажчик курсору на клавішу "Predict and Save Prediction as Text files", тип файлів вибираємо "mol", натискаємо "Відкрити", потім зберігаємо як "txt", відкриваємо збережений файл і вивчаємо біологічну активність.

3. Результати експерименту та їх обговорення

3.1 Розробка нових молекулярних структур на основі дикаина

Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно знизити дози використовуваних засобів, зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи [19]. Останнім часом методи комп'ютерного моделювання все більше входять у практику технології створення нових синтетичних лікарських речовин [9]. Цей підхід дозволяє встановити стехіометричні особливості молекули лікарського з'єднання, виміряти відстань між окремими атомами, визначити потенціал біоактивності, компліментарність взаємодії з біорецепторним ділянкою. Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводити синтези біоактивних молекул із заданими на молекулярному рівні параметрами, що значно економить час, матеріали і сили при аналоговому пошуку лікарських речовин.

Дикаїн застосовується для поверхневої анестезії. Під впливом місцевих анестетиків у закінченні нерва і в самому нерві припиняється електрохімічний процес, який здійснює пересування іонів через мембрану і розповсюдження нервових імпульсів. Область закінчення чутливих нервів знаходиться під регулюючим впливом системи медіаторних рецепторів, сінергентное взаємодія, яких забезпечує більш ефективний розвиток гальмування. Відомо, що в присутності протигістамінних засобів (димедрол), м-холіноблокаторів (атропін) та адреналіну посилюється місцевоанестезуючих ефект [20].

Дикаїн відноситься до класу складних ефірів п-амінобензойної кислоти (β-діметіламіноетіловий ефір п-бутіламінобеізойной кислоти гідрохлорид) [8].

Анестезіофорной групою є діалкіламіноацетанілід. Відстань між і атомами визначає двоточковим контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольне і іонне взаємодію. До структури молекули дикаина входить фрагмент біогенного речовини коламіна (2-аміноетанола), похідні якого надають протигістамінні ефект. Дикаїн активніше своїх аналогів (анестезину і новокаїну), а й токсичніша їх у кілька разів. Його використовують головним чином в очній і оториноларингологічній практиці.

Нами запропоновані варіанти нових структур для комп'ютерного дизайну молекули дикаїну з метою зниження його токсичності із збереженням або навіть посиленням анестезуючих властивостей.

Введення в бензольне кільце «облагораживающей» карбоксильної групи і заміна діметіламіногруппи на більш фармакоактівную діетіланіногруппу дозволить знизити токсичність сполуки, полегшити гідроліз складноефірний зв'язку з вивільненням антигістамінного фрагмента - діетіламіноетанола.

Аліфатичний радикал н-бутил в структурі дикаина посилює фармакологічний ефект. При заміні його на адреналіновий фрагмент очікується отримати більш яскраве анестезуючу дію.

До теперішнього часу відомо, що біологічні системи не роблять різниці між плоскими кільцями, тому при заміні ароматичної основи н-амінобензойної кислоти на нікотинову (або ізонікотинової) кислоту змінюється полярність молекули, полегшується завдання введення різних замісників у ароматичне кільце. До того ж, амінопроізводние нікотинової кислоти (кордіамін) є стимуляторами центральної нервової системи.

Один з найбільш ефективних анестетиків, промедол, містить в структурі замість ароматичного піридинового кільця піперідінового, що є передумовою для модифікації молекули дикаина.

3.2 Результати досліджень за допомогою програми HyperChem

Таблиця 1

Довжина зв'язку або валентний кут

Дані ММ розрахунку

Дані MNDO розрахунку

Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N 5

N 5 - C 6

C 6 - C 7

C 7 - C 9

C 9 - C 11

C 10 - C 11

C 8 - C 10

C6-C8

C11-C12

C12-O13

C12-O14

O14-C15

C15-C16

C16-N17

N17-C19

N17-C18

C1-C2-C3

С2-С3-С4

C 3 - C 4 - N 5

N 5 - C 6 - C 8

N 5 - C 6 - C 7

C 6 - C 7 - C 9

C 7 - C 9 - C 11

C 9 - C 11 - C 10

C 11 - C 10 - C 8

C 10 - C 8 - C 6

C 8 - C 6 - C 7

C 9 - C 11 - C 12

C 10 - C 11 - C 12

C12-O14-C15

O14-C15-C16

C15-C16-N17

C16-N17-C18

C16-N17-C19

C18-N17-C19

1,53442

1,53705

1,53626

1,44712

1,35045

1,34373

1,34335

1,34525

1,3446

1,34261

1,34354

1,36294

1,21202

1,35065

1,40995

1.53635

1,45672

1,45174

1, 45291

111,792

113,518

109,67

118,219

123,605

120,397

120,124

119,658

119,913

120,666

119,242

119,948

122,115

118,556

107,759

113,916

111,47

113,282

111,148

1,53158

1,54128

1,54862

1,46777

1,41076

1,41935

1,40351

1,41482

1,41571

1,40009

1,42528

1,49637

1,22988

1,36302

1,41167

1,56222

1,47112

1,46359

1,46386

114,547

113,518

111,073

118,219

123,605

120,589

121,461

117,898

121,164

120,879

117,974

119,948

122,115

124,819

107,759

109,436

116,806

117,015

116,056

1,534

1,536

1,539

1,456

1,411

1,393

1,355

1,381

1,392

1,356

1,352

1,383

1,218

1,386

1,382

1,559

1,493

1,432

1,451

113,125

113,529

110,053

118,953

123,983

120,159

120,956

118,241

120,971

120,264

118,325

119,948

122,233

121,179

107,563

110,563

115,963

115,912

116,023

Порівнюючи отримані результати, обидва методи мають невеликі відхилення в порівнянні зі стандартними даними.

Розташування молекули трохи змінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язку C 16 - N 17.

Досліджувана зв'язок між атомами C 16 - N 17. Задаємо початкові величини початкова довжина зв'язку 0,971; кінцева довжина зв'язку 2,971; крок 0,1. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку C 16 - N 17 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергії кутового напруги C 3 - C 4 - C 5.

Досліджуємо кут між атомами C 3 - C 4 - C 5. Задаємо початкові величини початковий кут 80; кінцевий 140; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

Таблиця 2

Довжина зв'язку або валентний кут

Дані ММ розрахунку

Дані MNDO розрахунку

Довідкові величини

C1-C2

C2-C3

C3-C4

C4-N5

N5-C6

C6-C7

C7-C9

C9-C10

C10-C11

C11-C8

C6-C8

C7-C12

C12-O13

C12-O14

C10-C15

C15-O16

C15-O17

O17-C18

C18-C19

C19-N20

N20-C23

C23-C24

N20-C21

C21-C22

C1-C2-C3

C2-C3-C4

C3-C4-N5

C4-N5-C6

N5-C6-C7

N5-C6-C8

C6-C7-C12

C7-C12-O13

C7-C12-O14

C6-C7-C9

C7-C9-C10

C9-C10-C11

C10-C11-C8

C6-C8-C11

C8-C6-C7

C11-C10-C15

C9-C10-C15

C10-C15-O16

C10-C15-O17

O16-C15-O17

C15-O17-C18

O17-C18-C19

C18-C19-N20

C19-N20-C21

C19-N20-C23

N20-C23-C24

N20-C21-C22

1,53446

1, 53687

1,53769

1,46773

1,35455

1,34989

1,34842

1,3461

1,34288

1,34136

1,34515

1,36573

1,20944

1,33807

1,36377

1,21204

1,35143

1,41104

1,53791

1,46268

1,45983

1,53447

1,46076

1,53704

111,785

112,138

110,841

116,92

124,692

115,847

123,329

123,901

121,905

119,209

120,947

119,665

119,499

121,203

119,456

119,282

121,051

119,494

121,218

119,22

118,218

108,252

114,762

111,29

111,699

116,769

113,058

1,53154

1,54091

1,5495

1,47515

1,43364

1,423

1,41348

1,41233

1,41258

1,40248

1,41671

1,50204

1,22891

1,35818

1,50134

1,22774

1,35955

1,41312

1,5631

1,47233

1,47481

1,53447

1,47478

1,53801

111,785

113,622

110,841

119,144

118,391

122,522

121,784

126,174

144,416

119,516

121,22

118,829

120,542

120,848

118,99

121,044

120,117

125,793

113,418

120,418

125,334

107,378

110,057

116,349

116,243

112,593

112,593

1,532

1,539

1,544

1,483

1,423

1,312

1,342

1,401

1,362

1,341

1,395

1,502

1,211

1,348

1,551

1,221

1,355

1,413

1,531

1,452

1,453

1,534

1,460

1,538

111,785

112,953

110,841

117,526

117,318

117,286

122,463

123,901

144,411

119,291

121,231

118,973

119,513

121,203

119,361

120,964

121,051

120,169

119,432

120,111

119,213

107,314

112,953

113,561

114,246

111,548

112,987

Порівнюючи отримані результати, обидва методи мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохи змінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язку C 6-С11.

Досліджувана зв'язок між атомами C 6-С11. Задаємо початкові величини початкова довжина зв'язку 1,037; кінцева довжина зв'язку 3,037; крок 0,1. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку C 6 - C 11 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергії кутового напруги C 6 - C 11 - O 14.

Досліджуємо кут між атомами C 6 - C 11 - O 14. Задаємо початкові величини початковий кут 90; кінцевий 150; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

Об'єктом є хімічна сполука.

Таблиця 3

Довжина зв'язку або валентний кут

Дані ММ розрахунку

Дані MNDO розрахунку

Довідкові величини

O1-C2

C2-C3

C3-C4

C4-C5

C5-C7

C6-C7

C2-C6

C3-O8

C5-C9

C9-C10

C10-N11

N11-C12

N11-C13

C13-C14

C14-C15

C15-C16

C16-C18

C17-C18

C13-C17

C16-C19

C19-C20

C19-O21

O21-C22

C22-C23

C23-N24

N24-C25

N24-C26

O1-C2-C6

O2-C2-C3

C2-C3-C4

C3-C4-C5

C4-C5-C7

C5-C7-C6

C2-C6-C7

C3-C2-C6

O8-C3-C2

O8-C3-C4

C4-C5-C9

C7-C5-C9

C5-C9-C10

C9-C10-N11

C10-N11-C12

C13-N11-C12

C14-C13-N11

C17-C13-N11

C13-C14-C15

C14-C15-C19

C15-C16-C18

C16-C18-C17

C13-C17-C18

C17-C13-C14

C19-C16-C18

C19-C16-C15

O20-C19-C16

O21-C19-C16

O20-C19-O21

C19-O21-C22

O21-C22-C23

C22-C23-N24

C23-N24-C25

C23-N24-C26

C25-N24-C26

1, 36051

1,34612

1,34441

1,3441

1,34399

1,34099

1,34297

1,36079

1,51602

1,54091

1,46417

1,45765

1,35257

1,3425

1,34235

1,34536

1,34524

1,34278

1,34206

1,36228

1,21202

1,35004

1,4099

1,53786

1,45675

1,45323

1,45163

120,802

120,483

119,222

122,579

117,432

120,669

121,368

118,714

120,184

120,594

121,181

121,385

115,402

114,762

123,704

116,621

120,198

119,72

120,071

119,877

120,004

119,927

120,013

120,082

119,383

120,612

119,581

120,826

119,469

119,174

110,679

113,688

111,433

113,311

111,143

1,35748

1,43712

1,4148

1,41582

1,41064

1,4048

1,41425

1,35924

1,51423

1,55179

1,47428

1,47004

1,43737

1,41646

1,40524

1,41186

1,41199

1,4048

1,41809

1,501

1,22707

1,36061

1,41166

1,5624

1,47048

1,46449

1,46417

123,264

118,062

119,488

121,583

118,032

121,572

120,637

118,674

117,63

122,882

121

120,916

117,262

113,931

116,04

114,642

123,731

117,39

120,376

120,696

118,949

120,676

120,373

118,878

120,928

120,123

126,438

112,643

120,919

125,616

107,249

109,754

116,591

116,835

115,996

1,359

1,381

1,368

1,388

1,347

1,358

1,413

1,362

1,514

1,551

1,469

1,462

1,395

1,561

1,395

1,354

1,456

1,400

1,346

1,447

1,210

1,369

1,469

1,537

1,475

1,462

1,495

122,645

119,472

119,265

121,583

117,463

120,873

121,145

118,714

118,139

121,246

121,012

121,213

114,786

113,746

122,612

115,621

120,198

118,365

120,376

120,519

119,789

120,581

120,373

120,566

120,491

120,573

122,469

117,721

120,651

123,125

108,452

110,956

117,854

114,651

113,786

Порівнюючи отримані результати, обидва методи мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохи змінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язку N 11-С13.

Досліджувана зв'язок між атомами N 11-С13. Задаємо початкові величини початкова довжина зв'язку 2,36; кінцева довжина зв'язку 5,666; крок 0,1. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку N 11-С13 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергії кутового напруги C 19-О21-С22.

Досліджуємо кут між атомами C 19-О21-С22. Задаємо початкові величини початковий кут 70; кінцевий 130; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

Оптимізація геометрії та розрахунок параметрів молекули методом молекулярної механіки (ММ + та MNDO метод).

Таблиця 4

Довжина зв'язку або валентний кут

Дані ММ розрахунку

Дані MNDO розрахунку

Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N 5

N 5 - C 6

C 6 - C 7

C 7 - C 8

C 41 - C 8

C 9 - C 41

C 5 - C 9

C7-C10

C10-O11

C10-O12

O12-C13

C13-C14

C14-N15

N15-C16

N15-C17

C1-C1-C3

C2-C3-C4

C3-C4-N5

C4-N5-C6

C4-N5-C9

N5-C6-C7

C6-C7-C8

C7-C8-C41

C8-C41-C9

C41-C9-N5

C9-N5-C6

C6-C7-C10

C8-C7-C10

C7-C10-C11

C7-C10-O12

C10-O12-O13

O12-C13-C14

C13-C14-N15

C14-N15-C16

C14-N15-C17

C16-N15-C17

1, 53455

1, 53762

1, 5369

1, 468

1,45685

1,5104

1,34294

1,34042

1,33896

1,35217

1,36168

1,21147

1,34976

1,41025

1,53651

1,45706

1,45297

1,4518

111,892

111,685

111,781

122,06

119,167

114,299

120,314

120,526

122,338

123,23

118,447

121,465

118,218

117,423

122,29

118,494

107,986

113,797

111,518

113,334

111,185

1,53153

1,54118

1,55042

1,47213

1,4767

1,51705

1,36463

1,44632

1,36782

1,39475

1,49687

1,22888

1,36285

1,41128

1,56218

1,47138

1,46379

1,46434

114,534

113,462

113,494

118,349

119,969

113,836

121,488

120,452

120,512

121,692

121,63

116,046

122,464

126,415

113,517

125,248

107,536

109,6

116,738

116,78

115,933

1,532

1,538

1,542

1,468

1,463

1,517

1,352

1,395

1,338

1,394

1,419

1,226

1,339

1,411

1,541

1,468

1,462

1,468

113,589

113,452

113,642

119,486

119,165

113,863

121,488

120,526

121,514

122,945

119,449

120,064

118,218

126,435

122,651

125,984

107,892

110,674

115,465

115,639

113,746

Порівнюючи отримані результати, обидва методи мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохи змінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язку С4-N 5.

Досліджувана зв'язок між атомами С4-N 5. Задаємо початкові величини початкова довжина зв'язку 0,972; кінцева довжина зв'язку 2,972; крок 0,1. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку С4-N 5 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергії кутового напруги C 2 - C 3-С4.

Досліджуємо кут між атомами C 2 - C 3-С4. Задаємо початкові величини початковий кут 50; кінцевий 140; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

Оптимізація геометрії та розрахунок параметрів молекули методом молекулярної механіки (ММ + та MNDO метод).

- Проведення оптимізації молекули.

ММ + метод.

Таблиця 5

Довжина зв'язку або валентний кут

Дані ММ розрахунку

Дані MNDO розрахунку

Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N 5

N 5 - C 6

C6-C8

C8-C10

C9-C10

C7-C9

N5-C7

C10-C11

C11-O12

C11-O13

O13-C14

C14-C15

C15-N16

N16-C17

N16-C18

C1-C2-C3

C2-C3-C4

C3-C4-N5

C4-N5-C7

C4-N5-C6

N5-C7-C9

C7-C9-C10

C9-C10-C8

C6-C8-C10

C8-C6-N5

C6-N5-C7

C10-C11-O12

C9-C10-C11

C8-C10-C11

C10-C11-O13

O12-C11-O13

C11-O13-C14

C13-C14-C15

C14-C15-N16

C15-N16-C17

C15-N16-C18

1, 53461

1, 53838

1, 53856

1, 45536

1, 45232

1, 53586

1, 53611

1, 53558

1, 536

1, 4525

1, 52029

1,20871

1,34376

1,40919

1,53584

1,45663

1,45283

1,45193

111,827

111,685

116,445

113,912

113,888

111,468

110,753

108,473

112,918

111,794

116,304

127,3

110,877

112,884

112,782

119,917

125,512

107,339

109,614

116,591

116,809

1,53147

1,54129

1,55152

1,47019

1,46727

1,54676

1,54834

1,54919

1,5454

1,46687

1,54228

1,22757

1,36181

1,41133

1,56262

1,47096

1,46422

1,4643

114,597

113,519

116,865

117,555

117,81

111,826

113,034

111,009

112,918

111,794

116,304

127,3

110,877

112,884

112,782

119,917

125,512

107,339

109,614

116,591

116,809

1,533

1,539

1,542

1,467

1,467

1,539

1,539

1,542

1,542

1,468

1,534

1,213

1,352

1,412

1,556

1,472

1,468

1,464

113,654

113,512

116,865

116,526

116,956

111,429

111,485

111,006

112,918

111,783

116,304

127,3

110,563

112,853

112,782

119,456

125,654

107,339

110,369

115,654

116,809

Порівнюючи отримані результати, обидва методи мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохи змінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знак електростатичного потенціалу стає зеленим. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язку С4-N 5.

Досліджувана зв'язок між атомами С4-N 5. Задаємо початкові величини початкова довжина зв'язку 0,97; кінцева довжина зв'язку 2,97; крок 0,1. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку С4-N 5 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергії кутового напруги C 2 - C 3-С4.

Досліджуємо кут між атомами C 2 - C 3-С4. Задаємо початкові величини початковий кут 50; кінцевий 140; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

3.3 Дослідження біологічної активності за допомогою програми PASS

У роботі виконано дослідження біологічної активності всіх молекулярних структур за допомогою програми PASS згідно з методикою п.2.2.

Дикаїн

Якщо величина P a близька до одиниці, то речовина може виявитися близьким аналогом відомих препаратів.

Базові структури ліків, що володіють істотною новизною, доцільно відбирати з масиву доступних речовин з'єднання з P a <0.7. Ризик отримання негативного результату в експерименті тим більше, чим менше величина P a, однак і новизна такої структури (при підтвердженні прогнозу в експерименті) буде більш високою [12]. Pa Pi:

0.603 0.023 спазмолітик,

0.511 0.048 судинорозширювальний засіб,

0.405 0.015 антагоніст кальцієвих каналів,

0.350 0.107 антигіпертензивний,

0.323 0.166 токсичний,

0.114 0.098 агоніст β - адренорецепторів,

0.219 0.214 тератоген,

0.092 0.091 антагоніст β - адренорецепторів.

1. Структура 1 (карбоксіструктура).

Pa Pi:

0.591 0.025 спазмолітик,

0.367 0.095 судинорозширювальний засіб,

0.264 0.051 антагоніст кальцієвих каналів,

0.331 0.160 токсичний,

0.301 0.142 антигіпертензивний,

0.211 0.144 діуретик,

0.233 0.195 тератоген,

0.113 0.101 агоніст β - адренорецепторів,

0.092 0.090 антагоніст β - адренорецепторів.

2. Структура 2 (адреноструктура).

Pa Pi:

0.620 0.021 спазмолітик,

0.472 0.059 судинорозширювальний засіб,

0.362 0.020 антагоніст кальцієвих каналів,

0.218 0.041 агоніст дофаміну,

0.128 0.020 агоніст Д2 дофаміну,

0.291 0.188 токсичний,

0.144 0.041 агоніст β1 - адренорецепторів,

0.139 0.043 агоніст β - адренорецепторів,

0.243 0.182 тератоген,

0.237 0.211 антигіпертензивний,

0.133 0.119 агоніст α - адренорецепторів.

3. Структура 3 (нікотіноструктура).

Pa Pi:

0.683 0.017 судинорозширювальний засіб,

0.548 0.031 спазмолітик,

0.326 0.026 антагоніст кальцієвих каналів,

0.364 0.098 антигіпертензивний,

0.171 0.066 агоніст дофаміну.

4. Структура 4 (піперідіноструктура).

Pa Pi:

0.680 0.015 спазмолітик,

0.537 0.042 судинорозширювальний засіб,

0.411 0.014 антагоніст кальцієвих каналів,

0.402 0.078 антигіпертензивний,

0.233 0.051 антагоніст α1 - адренорецепторів,

0.253 0.075 агоніст α - адренорецепторів

0.216 0.081 антагоніст адреналіну.

Після дослідження біологічної активності ряду речовин можна зробити висновок, що всі структури є новими. Є велика ймовірність, що вони будуть володіти спазмолитической, судинорозширювальну активність і є антагоністами кальцієвих каналів.

Сумарно характеристики біологічної активності всіх молекулярних структур запропоновані в таблиці 6.

Таблиця 6

Характерис-тика фармако-логічної активності

Основ-ная струк-туру

Модифіковані структури


Дикаїн

Структура 1

Карбокси-структура

Структура 2

Адрено-структура

Структура 3

Нікотин-структура

Структура 4

Піперідіноструктура

1. Спазмолітик

0,603 0,023

0,591 0,025

0,620 0,021

0,683 0,017

0,680 0,015

2. Сосудорасші-ряющее засіб

0,511 0, 048

0,367 0,095

0,472 0,059

0,548 0,031

0,537 0,042

3. Антагоніст кальцієвих каналів

0,405 0,015

0,264 0,051

0,362 0,020

0,326 0,026

0,411 0,014

4. Антігіпер-тензівний

0,350 0,107

0,301 0,142

0,237 0,211

0,364 0,098

0,402 0,078

5. Агоніст β-адренорецепторів

0,114 0,098

0,113 0,101

0,139 0,043



6. Токсичний

0,323 0,166

0,331 0,160

0,291 0,188



7. Тератоген

0,219 0,214

0,233 0,195

0,243 0,182



8. Антагоніст β-адрено-рецепторів

0,092 0,091

0,092 0,09




9. Діуретик


0,211 0,144




10. агоніст -Адрено-рецепторів



0,144 0,041



11. Агоніст α-адрено-рецепторів



0,133 0,119


0,253 0,075

12. Антагоніст -Адрено-рецепторів





0,233 0,051

Короткий опис позицій виявленої фармакологічної активності.

1. Спазмолітик.

Лікарський засіб, що знижує тонус і рухову активність гладких м'язів; застосовують для попередження або усунення спазмів гладком'язових органів.

По механізму дії спазмолітичні засоби ділять на міотропної і нейротропні. Міотропну спазмолітичні засоби знижують тонус гладком'язових органів шляхом прямого впливу на біохімічні процеси в гладком'язових клітинах. Нейротропні спазмолітичні засоби надають спазмолітичний ефект шляхом порушення передачі нервових імпульсів у вегетативних гангліях або в області закінчень вегетативних нервів, стимулюючих гладкі м'язи [19].

2. Судинорозширювальний засіб (α-і β-адреноблокатори).

Лікарський засіб, що викликає розширення кровоносних судин.

За принципом дії розрізняють нейротропні, міотропної судинорозширювальні засоби, антагоністи кальцію та судинорозширювальні засоби, що впливають на гуморальну регуляцію судинного тонусу.

До нейротропним судинорозширювальну засобів відносять препарати, що впливають на ефективну іннервацію судин [18].

3. Антагоніст кальцієвих каналів.

Механізм судинорозширювального дії препаратів групи антагоністів кальцію пов'язують з блокадою кальцієвих каналів, що призводить до утруднення проникнення іонів кальцію всередину клітини і розслабленню гладкої мускулатури. З числа антагоністів кальцію в медичній практиці широко використовується верапаміл і ніфедипін, які застосовують в основному як антиангінальні засоби [18, 20].

4. Антигіпертензивний.

Антигіпертензивний - властивість речовини, що перешкоджає підвищенню гідростатичного тиску в порожнині організму, порожніх органах і судинах.

Антигіпертензивні речовини перешкоджають розвитку гіпертензивного синдрому - симптомокомплексу, обумовленого стабільним або прогресуючим поведінкою внутрішньочерепного тиску [8].

5. Токсичний.

Токсичність - властивість речовини синтетичного і природного походження при надходженні в організм в кількості, що перевищує міру їх фармакологічної активності, що виражається у виникненні токсичних ефектів різної спрямованості, інтенсивності і тривалості аж до розвитку отруєння [20].

6. Агоніст β-адренорецепторів.

Агоніст β-адренорецепторів - лікарська речовина, яка прикріплюючись до β-адренорецептори, індукує ефективне конформационное зміна [3].

7. Тератоген.

Тератоген - фактор, що викликає розвиток вроджених вад [5].

8. Антагоніст β-адренорецепторів.

Антагоніст β-адренорецепторів - лікарська речовина, яка прикріплюється до β-адренорецептори, не індукує ефективного конфігураційного зміни.

β-адренолитики блокують β-адренорецептори, що здійснюють симпатичну іннервацію серця (збудження) і гальмування гладких м'язів бронхів, шлунка, деяких судин, ресничной м'язи, поперечносмугастих м'язів, а також регулювання глікогенолізу і ліполізу [7].

9. Діуретик.

Діуретики (сечогінні засоби) - лікарські засоби, що збільшують виділення нирками іонів натрію і води і викликають у зв'язку з цим зменшення вмісту рідини в тканинах і серозних порожнинах організму.

Основним і практично важливим ефектом сечогінного засобу є збільшення виділення іонів натрію.

Одночасно з виділенням натрію сечогінні засоби сприяють виділенню інших іонів [19].

10. Агоніст -Адренорецепторів.

Агоніст -Адренорецепторів - речовина, яка за допомогою прикріплення до рецептора індукує ефективне конформационное зміна.

-Адренорецептори опосередковують вплив катехоламінів на серце, гладкі м'язи шлунково-кишкового тракту і, можливо, липолитический ефект КА [7].

11. Агоніст α-адренорецепторів.

Агоніст α-адренорецепторів - речовина, яка за допомогою прикріплення до α-адренорецептори індукують ефективне конформационное зміна.

α-адренорецептори здійснюють збудження гладких м'язів судин, гладких утворень шкіри, слизових оболонок, органів черевної порожнини, селезінки, сфінктерів шлунково-кишкового тракту і сечового міхура, м'язи, що розширює зіницю і ін Сильне α-адренолітична дію роблять похідні β-галоідоалкіламіна, які викликають необоротну блокаду адренореактівние систем [7].

12. Агоніст α-адренорецепторів.

Агоніст α-адренорецепторів - речовина, яка за допомогою прикріплення до α-адренорецептори індукують ефективне конформационное зміна.

α-адренорецептори здійснюють збудження гладких м'язів судин, гладких утворень шкіри, слизових оболонок, органів черевної порожнини, селезінки, сфінктерів шлунково-кишкового тракту і сечового міхура, м'язи, що розширює зіницю і ін Сильне α-адренолітична дію роблять похідні β-галоідоалкіламіна, які викликають необоротну блокаду адренореактівние систем [7].

З таблиці 6 видно, що поріг інгібування практично для всіх видів біологічної активності незначний, тому надалі порівняльний аналіз фармакоактівності будемо проводити по порогу активності . Одночасно приведемо значення програми PASS в умовні відсотки щодо базової структури - дикаина, прінемая його характеристики за 100%.

Таблиця 7


Дикаїн

Карбокси-структура

Адрено-структура

Нікотин-структура

Піперідно-структура

1. Спазмолітик

100 (0,603)

98,00 (0,591)

102,82 (0,620)

113,27 (0,693)

112,77 (0,680)

2. Сосудорасшіря-ющее

100 (0,511)

71,82 (0,367)

92,37 (0,472)

107,24 (0,548)

105,09 (0,537)

3. Антагоніст Ca каналів

100 (0,405)

65,19 (0,264)

89,38 (0,362)

80,49 (0,326)

101,48 (0,411)

4. Антігіпертен-зівний

100 (0,350)

86,00 (0,301)

67,71 (0,237)

104,00 (0,364)

114,8 (0,402)

5. Агоніст β-адренорецеп-торів

100 (0,114)

99,12 (0,113)

119,30 (0,139)



6. Токсичність

100 (0,323)

102,48 (0,331)

90,09 (0,291)



7. Тератоген

100 (0,219)

106,39 (0,233)

110,96 (0,243)



8. Антагоніст β-адренорецеп-торів

100 (0,092)

100 (0,092)




9. Діуретик


(0,211)




10. Агоніст -Адренорецеп-торів



(0,144)



11 агоніст α-адренорецеп-торів



(0,133)


(0,253)

Антагоніст -Адренорецеп-торів





(0,233)

Порівнюючи характеристики фармакологічних структур та їх співвідношення, можна зробити наступні висновки.

  1. Чим більше показник спазмолітичних властивостей, тим більше анестезуючий ефект.

  2. Чим менше показник судинорозширювального властивості, тим більше анестезуючий ефект.

  3. Чим більше показник антагоніст кальцієвих каналів, тим більше анестезуючий ефект.

  4. Чим більше антигіпертензивний показник, тим менше токсичність.

  5. Чим більше показник судинорозширювальний засіб, тим менше токсичність.

  6. Поява діуретичних властивостей знижує токсичність.

  7. Поява α, β-адренорецепторів зменшує антагоністів токсичність.

У нашій роботі для комплексної оцінки анестезуючих і токсичних властивостей пропонується використовувати інтегральні показники.

Розрахунок інтегральних показників проводили за формулою 1.

;

де -Інтегральний коефіцієнт анестезуючою активності. -Поріг активності кожного i - виду фармакологічної дії, що впливає на анестезуючий ефект. -Поріг активності дикаина з відповідного виду. N - число видів фармакологічної дії, що впливає на анестезуючий ефект.

Для сумарної оцінки токсичних властивостей запропоновано інтегральний показник токсичності.

;

де -Інтегральний коефіцієнт токсичності. -Поріг активності кожного j-виду фармакологічної дії, що впливає на токсичність. -Поріг активності дикаина за відповідним фармакологічної дії. N-число видів фармакологічної дії, що впливає на токсичність.

Таблиця 8

Інтегральні коеф-и

Дикаїн

Структура1

Карбокси-структура

Структура 2

Адрено-структура

Структура 3

Нікотин-структура

Структура 4


Піперидин-структура

Коефіцієнт анестезі-ючий активності

0,5

0,443

0,419

0,543

0,560

Коефіцієнт токсичності

0,5

0,486

0,564

-

-

З таблиці видно, що за анестезуючим ефекту досліджувані структури можна ранжувати в наступний ряд:

Піперідіноструктура> нікотіноструктура> дикаїн>

> Карбоксіструктура> адреноструктура

Наочно ефект анестезуючою активності представлений на діаграмі 1.

По токсичності досліджувані структури розташовуються в наступний ряд:

Таким чином, результати комп'ютерного дизайну молекули дикаїну з метою зниження токсичності та посилення місцевоанестезуючого ефекту дозволяють досліджувані структури розташувати в наступний ряд:

Нікотіноструктура> піперідіноструктура> адреноструктура>> дикаїн> карбоксіструктура

4. Економічна частина

4.1 Мета і база порівняння

Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно знизити дози використовуваних засобів, зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи.

Останнім часом методи комп'ютерного моделювання все більше входять у практику технології створення нових синтетичних лікарських речовин. Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводити синтези біоактивних молекул із заданими на молекулярному рівні параметрами, що значно економить час, матеріали і сили при аналоговому пошуку лікарських речовин.

4.2 Проведення роботи пов'язане з певними видами витрат

Витрати на проведення роботи включають в себе:

  1. Розрахунок заробітної плати працівнику, що виконує дану роботу з окладом 3500 р / міс.

  2. Витрати на електроенергію з ціною 1 кВт-1, 6 р.

  3. Витрати на придбання комп'ютера та придбання програми HyperChem.

4.3 Заробітна плата розраховується на 1 особу

Оклад становить 3500 р / міс. Робота проводилася 4 місяці. Заробітна плата за 4 місяці становить 3500. 4 = 14000 р.

Відрахування на соціальні потреби:

  1. Пенсійний фонд .

  2. Фонд соціального страхування .

  3. Фонд медичного страхування .

  4. Фонд страхування від нещасних випадків р.

Разом: 5222 р.

Основні виробничі фонди

Вартість комп'ютера 20000 р..

Вартість комп'ютера Hyper Chem 30000 р.

Разом: 50000 р..

Амортизація

4.4 Витрати на електроенергію

Ціна за 1 кВт - 1,6 р.

Витрати на енергоресурси склали 0,1 кВт / ч.

Робота на комп'ютері склали 528 ч.

Кошторис витрат

Статті витрат

Вартість, грн

Інформаційна програма HyperChem

30000

Заробітна плата

19222

Амортизація

1920

Витрати на електроенергію

844,8

РАЗОМ

51986

Список літератури

  1. Поройков В.В. Комп'ютерне передбачення біологічної активності речовин: межі можливого. Хімія в Росії, 1999, № 2, 8-12.

  2. Кнунянц І. Л. Хімічна енциклопедія. Видавництво "Радянська енциклопедія" Москва, 1988.

  3. Кукес В. Г., Стародубцева О. К. Фармакологія та фармакотерапія. - М.: ГЕОТАР - МЕД, 2004.

  4. Бєліков В. Г. Фармацевтична хімія. - М.: Вища школа, 1985

  5. Харкевич Д. А. Фармакологія, четверте видання, Москва, 1993.

  6. Солдотенков А. Т., Колядіна Н. М., Шендрик І. В. Основи органічної хімії лікарських речовин. - М.: МІН, 2003.

  7. Аляутдін Р. Н. Фармакологія. - Підручник для вузів, Москва, 2004.

  8. Ланса Л., Лейсі Ч., Голдман. М. Фармакологічний довідник, Москва, 2000 р.

  9. Поройков В.В., Філімонов Д.А. Комп'ютерний прогноз біологічної активності хімічних сполук як основа для пошуку і оптимізації базових структур нових ліків. У СБ: Азотисті гетероцикли і алкалоїди. Москва: Ірідіум-прес, 2001, т.1, с.123-129.

  10. Poroikov VV, Filimonov DA, Borodina Yu.V., Lagunin AA, Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds. J. Chem. Inform. Comput. Sci., 2000, 40 (6), 1349-1355.

  11. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, 4 (15), 2432-2437.

  12. Лагуніна А.А., Філімонов Д.А., Поройков В.В. Комп'ютерний пошук потенційних антигіпертензивних сполук комбінованої дії. Хім.-фарм. журн., 2001, 35 (7), 28-34.

  13. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39 (4), 666-670.

  14. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics, 2000, 16 (8), 747-748.

  15. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? SAR and QSAR in Environmental Research, 2001, 12 (4), 327-344.

  16. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W. Sippl, Prous Science, Barcelona, ​​2001, p.403-407.

  17. Кудрін А. Н. Фармакологія, Москва "Медицина", 1991.

  18. Лоуренс Д. Р., Беннетт П. Н. Браун М. Дж. Фармакологія. Видання друге. Москва, 2002.

  19. Кудрін А. Н. Фармакологія. - М.: Медицина, 2001.

  20. Лоуренс Д. Р., Беннетт П. Н. Фармакологія Том 1. Москва, 1993.


Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Хімія | Диплом
239.9кб. | скачати


Схожі роботи:
Аналіз лікарських речовин в біологічних рідинах
Хімія в біології медицині та у виробництві лікарських речовин
Вміст біологічно активних речовин у лікарських рослинах
Значення дослідження сполук групи піразолу для отримання лікарських речовин
Створення інтегрованих виробництв лікарських засобів
Створення умов для біотехнологічного виробництва лікарських
Створення умов для біотехнологічного виробництва лікарських засобів
Мале підприємництво як передумова створення нових робочих місць
Створення термінології нових релігій на прикладі ISKCON МОСК
© Усі права захищені
написати до нас