Снодійні засоби - фармакологічні речовини різного хімічної будови, які сприяють настанню сну, нормалізують його глибину, фазність, тривалість, попереджають нічні пробудження.
1.Фармакологіческіе снодійні засоби: історія і порівняння.
Історики вважають, що найпершим снодійним препаратом було «ліки від усіх хвороб» - алкоголь, дату відкриття якого не можна встановити навіть приблизно. Однак розглядати його як снодійне несерйозно через наявність у спектрі дії збудливого і діуретичного компонентів, а також вираженого ефекту післядії (похмілля) і небезпеки алкогольної залежності. Відомо, що ассірійці покращували сон алкалоїдами беладони десь у 2000 р. до н.е., а єгиптяни - опієм в 1550 р. до н.е. За 1000 років до нашої ери індійський лікар Чарака застосував загальну анестезію токсичними дозами алкоголю, а інгаляційний наркоз сумішшю парів опію, гашишу, дурману, аконіту, мандрагори і ін застосовували в Німеччині в 800-х роках; в 1803 р. там же виділили морфін .
Броміди та бромуреіди. У 1826 р. разом з рослинними снодійними стали застосовуватися синтетичні, починаючи з солей брому. Солі брому швидко надходять у кров після прийому всередину, але період напіввиведення брому складає близько 12 днів, що визначає його кумуляцію в організмі, токсичність і бромізму (синдром, що включає акне, алергічний нежить, кон'юнктивіти, апатію, атаксія і депресію, часто делірій і пурпуру ). Через півтора століття бромізму виник у Німеччині, а причиною його став безрецептурний відпуск снодійних групи бромуреідов (створені в 1905-1910 рр..), З яких у Росії дозволений до застосування тільки бромізовал. Цей препарат не рекомендований до застосування у Великобританії, США і низці інших країн. Даних про механізм дії брому і бромуреідов та їх вплив на структуру сну не виявлено.
Альдегіди. З 1869 р. використовується хлоралгідрат - швидкодіюче рідке снодійне засіб, що застосовується до цих пір. Він має виражену подразнюючу дію на кишечник і легені, через що виникають нудота і блювота, розлади функції шлунково-кишкового тракту, з'являється смердючий запах з рота, тому що препарат виділяється з повітрям, що видихається. У Росії хлоралгідрат не застосовується.
Барбітурати. З 1903 р. по теперішній час синтезовано понад 2500 похідних барбітурової кислоти. Барбітурати заборонені до застосування у ряді країн, виключені зі списку обов'язкових лікарських засобів ВООЗ, але ще продовжують використовуватися в якості снодійних, хоча швидко витісняються менш токсичними і більш безпечними препаратами. У деяких країнах показання до застосування барбітуратів обмежені передопераційної медикаментозної підготовкою, епілепсію і тяжкою инсомнией. Пацієнтам, брала раніше барбітурати, не рекомендується використовувати їх за іншими свідченнями через високу ймовірність розвитку залежності по алкогольному типу та наявності небезпечних побічних ефектів. За аналогією з бромізму для барбітуратів існує близький по вазі і наслідків синдром «вероналізма» (веронал - один із синонімів барбитала). Слід особливо відзначити, що барбітурати прискорюють власний мікросомальних метаболізм і мікросомальні метаболізм препаратів, які приймаються одночасно, що призводить до не завжди передбачуваним лікарських взаємодій. Барбітурати протипоказані при захворюваннях печінки, нирок. Повільне виведення (період напіввиведення 20-40 год) призводить до вираженого денному післядії. У Росії застосовуються фенобарбітал, циклобарбитал і реладорм.
Пентенаміди застосовуються як снодійні засоби з 1928 р. Однойменний препарат призначається в грамах (до 6-9 г), небезпечний побічним впливом на легені, нирки і кишечник через утворення токсичних метаболітів. У Росії не використовується.
Піперідінодіони з'явилися в 1949-1957 рр.. Ця група включає сумно відомий талідомід, вживання якого в якості снодійного вагітними жінками призвело до народження сотень дітей з важкими вродженими каліцтвами. У зв'язку з цим він був заборонений до застосування. У Росії використовуються глютетімід. Він в 2 рази менш токсичний, ніж барбітурати (є дані, що прийом навіть 180-240 доз з суїцидальними цілями не був смертельним). Виводиться з організму протягом 24-36 год
Хіназоліни відомі з 1958 р. Досить широко використовується метаквалон. По дії він схожий з барбітуратами, але не порушує структуру сну; період напіввиведення - 20-40 год
Бензодіазепіни - група препаратів з вираженим снодійним компонентом в спектрі дії. Хлордиазепоксид (лібріум) використовується з 1960 р. В даний час застосовується близько 50 препаратів цього ряду. Бензодіазепіни взаємодіють з ГАМК-рецепторами і викликають седативний, анксіолітичний, снодійний, центральний міорелаксуючим, протисудомний і антидепресивний ефекти різного ступеня вираженості. В якості снодійних призначають препарати з найбільш вираженим снодійним компонентом - бротізолам, мідазолам, триазолам (період напіввиведення 1-8 год), нітразепам, оксазепам, темазепам (період напіввиведення 5-15 год), флунітразепам, флуразепам (період напіввиведення 20-50 год) . Бензодіазепіни, на відміну від препаратів уже названих груп, є препаратами виборчого рецепторного дії, характеризуються широким терапевтичним інтервалом і низькою токсичністю. Розглянуті нижче бензодіазепіни та інші снодійні препарати рецепторного дії мають близької терапевтичною ефективністю.
Схожа хімічна структура бензодіазепінів обумовлює подібність їх побічних ефектів, частота і вираженість яких збільшуються з підвищенням дози. Найбільш небезпечні серед них антероградная амнезія, звикання і пов'язані з ним залежність і синдром відміни після закінчення терапії, денна сонливість (за винятком препаратів короткої дії). Сухість у роті, запаморочення, атаксія і пригнічення дихання обумовлені притаманними бензодіазепінам фармакодінамічеськімі властивостями (міорелаксантну, седативну, протисудомну та ін.)
Єдиний застосовуваний у Росії снодійний препарат з групи етаноламінів - донорміл є антагоністом Н1-гістамінових рецепторів, викликає М-холіноблокирующий ефект. Шипучі, розчинні, ділимі таблетки містять середню терапевтичну дозу (15 мг). Період напіввиведення донорміла 11-12 ч. Він володіє денним післядією. За ефективністю можна порівняти з бензодіазепінами. Серед побічних явищ превалюють М-холіноблокуючі: сухість у роті, порушення акомодації, запор, дизурія, підвищення температури тіла. Препарати цієї групи потенціюють дію інгібіторів ЦНС.
Циклопіролонів відомі з 1987 р. Єдина снодійне цього ряду, зареєстроване в Росії, - зопіклон (імован). Це препарат короткої дії (період напіввиведення 5-6 год). Подібно звичайним бензодіазепінами, взаємодіє з ГАМК-комплексом, але має більшу селективністю і зв'язується тільки з рецепторами ЦНС. Тому його побічні ефекти слабше і проявляються рідше. У ряді випадків спостерігається денний післядія. Оптимальна терапевтична доза - 7,5 мг, передозування відносно безпечні.
Імідазопірідіна застосовуються з 1988 р. Селективний блокатор субтипу w1-рецепторів ГАМК-комплексу - золпідем (івадал) не зв'язується з іншими підтипами рецепторів, як центральними, так і периферичними. Від перерахованих вище препаратів він відрізняється меншою токсичністю. Івадал не викликає звикання, антероградної амнезії і денного післядії. Досить сказати, що за інших рівних умовах всі типові для бензодіазепінів побічні ефекти Івадалу за частотою та вираженості не відрізнялися від ефекту плацебо, у той час як у імован побічних ефектів було на 42% більше, ніж при прийомі плацебо. Снодійне дію золпідему спостерігається при терапевтичній дозі 10 мг, важких випадків при передозуванні не відзначено.
У наведеному огляді чітко простежується еволюційне вдосконалення якості лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні інсомнія: кожний наступний клас відрізняється більш виборчим і вираженим терапевтичним дією і меншою частотою побічних ефектів.
Препарати рецепторного дії, розроблені за останні 40 років, близькі за терапевтичної активності і відрізняються лише вартістю, частотою та спектром побічних ефектів. Чим вище селективність препарату до рецептора, тим менш виражені побічні явища і його властивості ближче до властивостей «ідеального» снодійного. В даний час вимогам такого снодійного найбільш повно відповідають представники двох нових класів - циклопіролонів і імідазопірідіна. У Росії зареєстровано поки по одному представнику кожного класу - зопіклон (імован) і золпідем (івадал).
2.Опасності застосування снодійних засобів.
Лікарська залежність, сонливість у денний час, амнезія, зростаючий ризик автопригод, погана координація, що приводить до падінь і переломів стегна, погіршена здатність до навчання, плутана мова і навіть летальний результат є побічними ефектами даних препаратів. Це особливо ймовірно при прийомі цих лікарських засобів разом з алкоголем або іншими препаратами, що пригнічують ЦНС. Це може трапитися з будь-якою людиною в будь-якому віці.
Барбітурати мають ряд недоліків. Викликається ними сон відрізняється від природного: вони полегшують настання сну (засипання), але змінюють його структуру - співвідношення фаз швидкого (парадоксального, десинхронизированное) і повільного (ортодоксального, синхронізованого) сну. Нерідко сон стає переривчастим, з великою кількістю сновидінь, кошмарів. Після нього залишається тривала сонливість, розбитість, порушення координації рухів та інші небажані явища. При багаторазовому використанні розвивається толерантність (звикання), і для отримання снодійного ефекту необхідно збільшувати дозу. Великі дози можуть пригнічувати дихання, знижувати артеріальний тиск (аж до судинного колапсу), знижувати температуру тіла, зменшувати діурез і ін На деяких хворих барбітурати роблять «парадоксальне» дію - викликають, замість заспокоєння і сну, збудження. Може розвинутися ефект скасування - повна безсоння при припиненні прийому препарату. Одне з основних негативних проявів дії барбітуратів - виникнення при повторному застосуванні фізичної і психічної залежності.
Снодійні засоби групи бензодіазепіну (нітразепам та ін) мають певною мірою перевага в порівнянні з барбітуратами - краще переносяться. Однак ні за характером викликається сну, ні по побічних ефектів вони також не відповідають «фізіологічним» вимогам.
Організм людей похилого віку не може виводити подібні препарати так само швидко, як у більш молодих людей. Літні люди також більш чутливі до побічних ефектів лікарських засобів. Незважаючи на очевидність цього факту, літнім людям, по-перше, частіше призначаються транквілізатори і снодійні засоби, по-друге, вони зазвичай отримують стандартну, а не зменшену дозу, що могло б знизити ризик розвитку побічних ефектів, по-третє, їм пропонується прийом цих препаратів протягом довгих періодів часу, чим більш молодим людям. Отже, не є несподіванкою, що літні люди більш схильні до ризику виникнення негативних ефектів, а якщо такі ефекти мають місце, то вони, як правило, більш виражені. Одним з найбільших перешкод для детектування та елімінації подібних проблем є те, що проблеми пов'язують з процесом старіння, а не з прийомом лікарських препаратів. Погіршення процесів мислення, амнезія, погіршенням навчання або втрата координації у більш молодих людей при прийомі препарату сприймається як сигнал тривоги. Якщо ті ж симптоми з'являються у людей похилого віку, особливо якщо вони розвиваються досить повільно, то реакція лікаря часто зводиться до зауваження: "ну, він (вона) вже постарів, що ж Ви чекали?». Такий підхід призводить до поглиблення негативних ефектів, оскільки лікар продовжує раніше почату медикаментозну терапію.
Дослідження людей похилого віку з переломом стегна показало, що 14% таких ушкоджень пов'язані з використанням психотропних препаратів, включаючи снодійні засоби, транквілізатори, антипсихотичні засоби та антидепресанти, особливо такі засоби, як сибазон, хлозепид і флуразепам.
Іншим серйозним негативним ефектом бензодіазепінів є пригнічення дихання. У літніх людей часто спостерігаються напади апное уві сні, коли після засипання подих зупиняється. Доктор Вільям Демент, експерт з дослідження сну, встановив, що у літніх людей, що використовують снодійні препарати подих може зупинятися на небезпечно тривалі проміжки часу, як результат придушення снодійними препаратами дихального центру. Він також говорить про державну важливість даної проблеми: люди старше 65 років не повинні використовувати флуразепам через підвищеного ризику нападів апное. Другою проблемою в цій категорії є захворювання легень. Люди з серйозними захворюваннями легень не повинні використовувати бензодіазепіни, внаслідок того, що вони пригнічують дихальний центр, що може бути небезпечним для життя. Пацієнти, які страждають від астми, також повинні уникати снодійних препаратів і транквилизаторов.Наилучший спосіб зменшити ризик виникнення негативних ефектів - це уникати прийому даних препаратів окрім як у випадках крайньої необхідності.
3.Новейшее досягнення в лікуванні порушень сну.
Розлади сну є найбільш поширеними симптомами, що розвиваються як у здорових, так і в осіб з психічними розладами і соматичними захворюваннями. Гіпнотікі (снодійні засоби) є основною групою лікарських препаратів, що застосовуються для лікування безсоння. Вимоги до «ідеального снодійного» відомі.
Такий препарат повинен:
- Сприяти швидкому засипанню при прийомі в мінімальній дозі;
- Його дія не повинна посилюватися з підвищенням дози (щоб уникнути підвищення дози самими пацієнтами);
- Знижувати кількість нічних пробуджень;
- Надавати мінімальний вплив на стадії сну і його структуру;
- Не погіршувати стан хворих після припинення прийому.
Поряд з цим снодійне має надавати мінімальний вплив:
- На рівень неспання при пробудженні;
- На пам'ять;
- На швидкість реакції і когнітивні функції.
Найбільшою мірою цим вимогам відповідає нове покоління небензодіазепіновие снодійних препаратів. У зв'язку з цим необхідно відзначити появу нового небензодіазепіновие препарату (похідного імідазопірідіна) івадал (золпідем), розробленого і впровадженого в практику французькою фармацевтичною компанією «Сінтелабо» у 1988 р.
Швидке поширення нового препарату обумовлена його унікальними властивостями, що розширили уявлення про глибокі механізмах сну.
Препарат швидко і повністю всмоктується в травному тракті, в результаті чого швидко настає сон (через 11-30 хв). Івадал приймають безпосередньо перед сном або в ліжку. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 1,6 години Період напіввиведення - один з найкоротших серед снодійних засобів - становить 2,5 год Достатня концентрація речовини в крові забезпечується протягом 8 год сну. Завдяки фармакокінетичним особливостям Івадал не робить істотного впливу на денне самопочуття і працездатність. Результати дослідження свідчать про те, що івадал не робить негативного впливу на пам'ять на відміну від похідного бензодіазепіну.
Крім короткого періоду напіввиведення препарату і його селективності щодо омега-1-рецепторів, це пояснюється ще й тим, що івадал зберігає і відновлює фізіологічну структуру сну.
Івадал високоефективний при лікуванні всіх видів безсоння. У процесі терапії скорочується час засинання, зменшується кількість нічних пробуджень, збільшується загальна тривалість і ефективність сну.
Побічні ефекти при застосуванні Івадалу виникають рідко. Їх частота лише незначно перевищує побічні ефекти, що виникають при застосуванні плацебо. Серед побічних ефектів препарату найчастіше відзначають запаморочення, порушення координації рухів і головний біль.
Багато життєві ситуації можуть викликати розлади сну і послужити причиною епізодичній безсоння, у тому числі емоційні стреси, пов'язані, наприклад, з конфліктами в сім'ї, на роботі, зміною місця проживання і т.д. Минуща безсоння часто виникає слідом за десинхронозом, супутнім перельотів через часові пояси (туризм, бізнес, космічні польоти), змінному графіку роботи (у тому числі вахтовим). Важливою проблемою є розлади сну, що виникають в осіб з соматичними захворюваннями, часто в умовах стаціонару. Причиною їх можуть бути сам факт госпіталізації, рецидив захворювання, проведення діагностичних процедур та ін
Відсутність медикаментозної допомоги в цьому випадку може не тільки погіршити психічний стан пацієнта, але й призвести до хронізації порушень сну і загострення соматичного захворювання. При лікуванні минущою безсоння рекомендується призначення препарату протягом від 2-3 днів до 1-2 тижнів.
Короткочасна безсоння є наслідком більш важких і тривалих стресових ситуацій. Втрата близької людини (реакція горя), безробіття, зміна місця проживання (розлади адаптації), можуть викликати тривалі стану дезадаптації, що супроводжуються, як правило, розладами сну. У загальній лікарській практиці короткочасна безсоння часто пов'язана з проблемою хронічного болю. При купировании больового синдрому безсоння, як правило, зникає, однак, щоб полегшити стан хворого, рекомендується призначення снодійних, переважно тих, застосування яких в меншій мірі пов'язане з ризиком лікарських взаємодій. У цьому відношенні івадал можна розглядати як препарат вибору. Лікування короткочасної безсоння слід проводити протягом 2-3 тижнів.
Актуальною є проблема лікування хронічного безсоння у осіб похилого та старечого віку, тривалість сну у яких в нормі скорочується, а психологічна потреба залишається колишньою. Клінічна практика свідчить про те, що люди похилого та старечого віку тривалий час (іноді більше 10 років) майже щодня приймають снодійні, тому терапевтична стратегія лікування пацієнтів з хронічним безсонням полягає у виборі не тільки ефективного, але і зберігає ефективність протягом тривалого часу і при цьому безпечного препарату, дозволеного для клінічного застосування при хронічних порушеннях сну, такого, як івадал. Ефективність препарату зберігається навіть при тривалому лікуванні.
При цьому його позитивний вплив на якість сну і па денну працездатність після 3 тижнів безперервного застосування не тільки зберігається, але навіть дещо посилюється
Згідно з рекомендацією ВООЗ лікування хронічного безсоння з використанням Івадалу, як і будь-якого іншого снодійного кошти, не повинно тривати більше 4 тижнів. Якщо після цього порушення сну зберігаються, необхідний повторний лікарський огляд і призначення поглибленого обстеження для виявлення причин безсоння
Таким чином, сучасне небензодіазепіновие снодійне нового покоління івадал відкриває широкі можливості в лікуванні минущою, короткочасної і хронічного безсоння. Високоселективне дію препарату, який поєднується з безпечним профілем, дозволяє рекомендувати його для застосування в осіб з епізодичними порушеннями сну, зумовленими емоційними стресами. Івадал ефективний при використанні в загальній лікарській практиці як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.
Список літератури
1. Вейн А.М. Розлади сну, основні патогенетичні механізми, методи корекції. Розлади сну. СПб, 1995.
2. . Роттенберг В.С. Адаптивна функція сну, причини та прояви її порушення. М., 1982.
3.Федюковіч Н. І. Фармакологія для медичних училищ та колледжей.Ростов н/Д.2004
4.Харкевіч Д. А. Фармакологія. М., 1981