Роль максимальної андрогенної блокади у лікуванні хворих на рак передміхурової залози

Роль максимальної андрогенної блокади у лікуванні хворих на дисемінований рак передміхурової залози

Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин у чоловіків. У зв'язку з особливостями клінічного перебігу та недосконалістю ранньої діагностики від 60 до 80% хворих РПЖ при первинному зверненні мають метастази. Для підвищення ефективності лікування та покращання якості життя цієї групи хворих в останні роки розроблені нові гормональні препарати, серед яких увагу клініцистів привертають антиандрогени і аналоги гонадотропін-рилізинг гормону, а також їх комбінація, яка отримала назву "максимальна андрогенна блокада" (МАБ). Досвід лікування пацієнтів з дисемінованим РПЖ з використанням МАБ показав високу ефективність даної комбінації, практична відсутність побічних проявів, що дозволяє рекомендувати МАБ в якості першої лінії гормонального лікування даного контингенту хворих.

РПЖ є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин у чоловіків. Щорічно в Європі реєструється не менше 80 000 нових випадків захворювання. За даними SL Parker і співавт., 1996 [9], в США РПЖ в даний час є найбільш поширеною пухлиною у чоловіків, захворюваність - 317 000 нових випадків на рік, смертність - 41 400.
У Росії проглядається явна тенденція до збільшення захворюваності та смертності від РПЗ. Так, якщо в 1989 р. захворюваність РПЖ становила 8, 4 на 100 000 населення, то в 1996 р. цей показник дорівнював 11, 3. Показник смертності в ці роки становив 6, 5 і 7, 7 на 100 000 населення відповідно. Таким чином, темп приросту захворюваності в період з 1989 по 1996 р. склав 34,5%, а смертності - 18,5%. Слід підкреслити, що за величиною приросту захворюваності РПЖ стоїть на другому місці серед онкологічних захворювань, поступаючись лише меланоми шкіри і залишаючи далеко за собою такі захворювання, як рак шлунка (12-е місце) і рак легені (9-е місце) (Н. Н. Трапезников, Є. М. Аксель, 1997) [2].
РПЖ найчастіше спостерігається у чоловіків старше 50 років, більше 80% всіх випадків цього захворювання припадає на чоловіків старше 65 років; середній вік первинного виявлення раку цієї локалізації становить 70 - 72 роки.
У зв'язку з особливостями клінічного перебігу та недосконалістю ранньої діагностики від 60 до 80% хворих РПЖ при первинному зверненні мають метастази.

У Росії летальність на 1-му році життя після встановлення діагнозу становить 32%, що свідчить про вкрай низьку виявляємості початкових стадій захворювання (В. В. Двойріна і співавт., 1995) [1].
Вибір методів лікування дисемінованого РПЖ і їх послідовність залежать від загального стану хворого і чутливості пухлини до того чи іншого впливу. Суть лікувальних заходів полягає в максимальному зниженні концентрації ендогенного тестостерону - так званої андрогенної блокади. Можливі методи досягнення андрогенної блокади представлені в табл. 1.
Початок ери гормонального лікування РПЗ припадає на 40-ті роки нинішнього століття. Після серії відомих робіт Huggins і Hodges (1939 - 1941 рр..) [6] довгий час найбільш поширеним методом лікування РПЗ всіх стадій була естрогенотерапія та / або білатеральна орхідектомія. Хороший клінічний ефект при лікуванні РПЖ з допомогою кастрації та естрогенів зумовив широке поширення цього методу. Завдяки успіхам гормонотерапії інші методи лікування були надовго відсунуті на другий план. Основне місце в гормонотерапії відводилося синтетичним аналогам жіночих статевих гормонів - естрогенів.
За даними різних статистик, 5-річна виживаність хворих РПЖ, лікованих естрогенами, в залежності від стадії становить від 18 до 62%. Однак естрогенотерапія має ряд дуже істотних недоліків, а саме: ускладнення з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту, системи згортання крові, пригнічення імунітету. Хворі гинуть саме від ускладнень, пов'язаних із застосуванням синтетичних препаратів естрогенного дії.
Дані літератури свідчать про високий відсоток летальності при лікуванні хворих РПЖ естрогенними препаратами. За зведеної статистики, від ускладнень естрогенної терапії вмирає хворих більше, ніж безпосередньо від РПЖ.
Таким чином, дані літератури та наш досвід, заснований на лікуванні великого числа хворих, свідчать про високу частоту ускладнень і незадовільною ефективності рутинної естрогенної терапії (табл. 2).
Таблиця 2. Ускладнення (у%) естрогенотерапії (зведені дані літератури за 1960 - 1995 рр..)

У зв'язку з викладеними даними, рутинна естрогенотерапія як перша лінія лікування дисемінованого РПЖ практично повсюдно залишена, хоча значення її в якості другої лінії терапії ніким не заперечується.
Для підвищення ефективності лікування та покращання якості життя цієї групи хворих в останні роки розроблені нові гормональні препарати, серед яких увагу клініцистів привертають антиандрогени і аналоги гонадотропін-рилізинг гормону, а також їх комбінація, яка отримала назву "максимальна андрогенна блокада" (МАБ).
Антиандрогени зв'язуються з внутрішньоядерними рецепторами клітин передміхурової залози, тим самим блокуючи доступ до них продуктів метаболізму ендогенних андрогенів, що стимулюють ріст пухлини. Існують два види антиандрогенів: до групи нестероїдних антиандрогенів відносяться такі препарати, як флюціном (флютамід), Касодекс (бікалютамід), анандрон (нілютамід); до антиандрогенами стероїдного будови відноситься Андрокур (ціпротеронацетат).
Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону (LHRH), діючи на рівні гіпоталамо-гіпофізарної осі, призводять до хімічної кастрації.
До цієї групи препаратів належать золадекс (гозерелін), декапептил, простап (леупролін ацетат) та ін
Після публікації роботи F. Labrie і співавт. в 1986 р. [8], що повідомляє про фантастичні переваги МАБ (94% часткових регресій і 6% стабілізації), інтерес до цієї проблеми став повсюдним.
Робота Labrie була нерандомізованому і виконана на відносно невеликому числі хворих. Інші автори, що проводили подібні дослідження на обмеженому контингенті пацієнтів, так і не змогли повторити його результатів.
Потім були проведені 3 великих дослідження, результати яких підтвердили переваги МАБ перед стандартною кастрацією, за даними загальної та безрецидивної виживаності.
У великому плацебо-контрольованому дослідженні Національного ракового інституту (NCI) було проведено порівняння ефективності МАБ (комбінація LHRH-аналога і флютаміда) з хірургічною кастрацією в лікуванні поширеного РПЗ. У результаті було показано, що МАБ забезпечує достовірне подовження загальної виживаності на 7,3 міс у порівнянні з хірургічною кастрацією (35,6 міс проти 28,3 міс, р = 0,039), а також достовірно подовжує безрецидивну виживаність (16,5 проти 13 , 9 міс, р = 0,035).
У рандомізованому дослідженні EORTC проводилося порівняння ефективності МАБ (золадекс + флютамід) з хірургічною кастрацією. Результати дослідження продемонстрували достовірне подовження виживання при застосуванні МАБ (з урахуванням тільки онкологічної летальності), яке склало (43,9 проти 28,8 міс, р = 0,007), а також достовірне подовження часу до прогресування.
Інше велике рандомізоване багатоцентрове подвійне сліпе дослідження (RA Janknegt і співавт., 1993) [7] також демонструє переваги МАБ перед кастрацією. У дослідження були включені дві групи порівняння. Хворі однієї групи отримували після кастрації антиандроген нілутамід (анандрон), інші - плацебо. Медіана загальної виживаності була достовірно вище в групі МАБ (37 міс в порівнянні з 30 міс, р = 0,071). Медіана часу до прогресування була також достовірно вище в групі МАБ (20,8 міс проти 14,9 міс, р = 0,05).
Також представляє великий інтерес метааналіз 7 клінічних досліджень, проведений групою С. Bertagna і співавт., 1994 [3], яка оцінювала порівняльну ефективність МАБ (кастрація + нілутамід) і комбінацію кастрації з плацебо. Метааналіз продемонстрував достовірну перевагу МАБ щодо подовження загальної та безрецидивної виживаності. Крім того, застосування МАБ достовірно збільшувало частоту ремісії (50% проти 33%, р <0,001) і достовірно знижувало ризик прогресування (частота ризику 0,84, р = 0,05).
У великому рандомізованому багатоцентровому північноамериканському дослідженні групи Пола Шелхаммера (PF Schellhammer і співавт., 1998) [10] була проведена порівняльна оцінка ефективності комбінації різних антиандрогенів - Касодексу і флютаміда в поєднанні з LHRH-аналогом. Касодекс отримували 404 хворих в дозі 50 мг 1 раз на день у комбінації з LHRH-аналогом; флутамід - 409 хворих в дозі 250 мг 3 рази на день у поєднанні з LHRH-аналогом. Дослідження проводили подвійним сліпим методом.
У всіх хворих, включених у дослідження, визначали рівень простатспеціфіческого антигену (ПСА). У 685 з 813 його рівень був підвищений. Через 3 міс лікування в кожній групі рівень ПСА знизився на 99%. У 70% пацієнтів показник ПСА знизився до нормальних значень. Середній рівень ПСА в кожній групі після 3 місяців лікування склав 0,8 нг / мл.
Медіана спостереження склала 160 тижнів, тобто більше 3 років. Відсоток померлих хворих у групі Касодексу склав 53%, а в групі флутаміду - 57%. Медіана часу до смерті - 180 і 148 тижнів відповідно, медіана часу до прогресування - 97 і 77 тижнів, медіана часу лікування - 72 і 59 тижнів. Обидві групи достовірно відрізнялися за побічних явищ лише частотою виникнення діареї (12 і 26%), що дало авторам підставу зробити висновок про дещо кращій переносимості Касодексу в порівнянні з флютамідом при рівній їх ефективності.
Однак не всі дослідники вважають МАБ "золотим стандартом" лікування поширеного РПЗ. За повідомленням Південно-Західної Групи досліджень в онкології США (SWOG 8894), МАБ не володіла перевагами перед комбінацією орхідектомія і флютаміда (n = 687) з комбінацією орхідектомія плюс плацебо (n = 700) у хворих поширеним РПЖ з метастазами. Результати цього дослідження показали, що якщо в якості компонента МАБ була виконана орхідектомія, то флютамід значуще не підвищував ефективність лікування. Хоча рівень ПСА нормалізувався у більшої кількості хворих у групі МАБ (74 і 62% відповідно, р = 0,0002), це ніяк не вплинуло на виживання. Результати метааналізу 22 рандомізованих досліджень, в які були включені 5710 пацієнтів, опубліковані в 1995 р., показали деяке, статистично незначуще, подовження виживання хворих після МАБ при порівнянні з ефективністю кастрації. Однак проведений нещодавно метааналіз 9 досліджень підтверджує переваги МАБ з використанням нестероїдних антиандрогенів в порівнянні з орхідектомія.
У ОНЦ РАМН лікування різними видами антиандрогенів проведено більш ніж 200 хворим дисемінований РПЖ.
У 53 хворих антиандрогени (флютамід у добовій дозі 750 мг, анандрон (нілютамід) 150 - 300 мг, ніфталід 750 мг) були застосовані в монотерапії. Як свідчить наш досвід, у 37, 7% з них була досягнута часткова регресія пухлини і метастазів, в такому ж відсотку випадків відзначено стабілізацію процесу, і в 24, 6% мало місце прогресування. У групі хворих, які отримували флютамід, результати лікування були дещо краще: так, часткових регресій було більше на 12,5%.
У 120 хворих був використаний режим максимальної андрогенної блокади. В якості її компонентів застосована хірургічна (білатеральна орхідектомія) або хімічна кастрація (золадекс 3, 6 мг підшкірно 1 раз на 28 днів) у поєднанні з різними антиандрогенами (флюціном у добовій дозі 750 мг, Касодекс 50 мг або анандрон 150 - 300 мг).
У пацієнтів цієї групи часткова регресія відзначена в 48, 7% випадків, стабілізація - у 43, 4%, а прогресування - лише у 7, 9%. Таким чином, даний режим застосування антиандрогенів є більш ефективним, ніж монотерапія.
Особливу увагу слід звернути на той факт, що поліпшення якості життя, тобто зниження інтенсивності больового синдрому, зменшення дизурії, поліпшення апетиту і т. д., було відзначено у 97% хворих.
Досвід застосування перерахованих препаратів показав, що вони практично не мають будь-якими серйозними побічними діями, що вигідно відрізняє їх від естрогенів.
До найбільш частих побічних дій антиандрогенів відносяться гінекомастія (25 - 40%), що приходять диспепсичні розлади (5 - 13%). Порушення діяльності серцево-судинної системи та системи згортання крові спостерігалися лише в 1 -7,7% випадків.
На закінчення слід сказати, що дані наших досліджень відповідають основним міжнародним результатами і обгрунтовано дозволяють рекомендувати МАБ як першу лінію лікування дисемінованого РПЖ.

Література:

1. Двойріна В.В., Аксель Є.М., Трапезников М.М. / / Статистика злоякісних новоутворень в Росії та деяких інших країнах СНД в 1994 р. - М., 1995.
2. Трапезников М.М., Аксель Є.М. / / Захворюваність на злоякісні новоутворення та смертність від них населення країн СНД в 1996 р. - Москва, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Efficacy of the combination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastatic prostatic cancer. A meta-analisis of seven randomised double-blind trials (1056 patients). Br J Urol 1994; 73:396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with end without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321:419-24.
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomi: A Phase 111 EORTC trial (30853). Urology 1993; 42:119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. -I. Cancer Research 1. 1941; 293-7.