К.м.н. Н.В. Торопцова, професор Л.І. Беневоленського
ДУ Інститут ревматології РАМН, Москва
Остеопороз є однією з найважливіших проблем охорони здоров'я в розвинених країнах світу. Захворювання розвивається поступово і клінічно нерідко виявляється вже після перелому. Переломи передпліччя, хребців і проксимального відділу стегнової кістки є найбільш частими при остеопорозі, хоча і переломи іншої локалізації (крім переломів черепа, лицьових кісток, пальців кистей і стоп) можуть свідчити про підвищену крихкість кісток. Вірогідність розвитку остеопоротичних переломів в літньому віці дуже висока. Так, в європеоїдних популяціях у 40% жінок і 13% чоловіків у віці 50 років і старше виявляється по крайней мере один клінічно виражений перелом [1]. Остеопоротичні переломи асоціюються з високим рівнем непрацездатності, і їх виникнення веде до підвищеного ризику появи нових переломів.
Частота остеопорозу підвищується з віком, тому що спостерігається в даний час збільшення тривалості життя і зростання числа літніх людей ведуть до наростання поширеності цього захворювання. Старіння популяції веде до непропорційного збільшення числа переломів, оскільки з віком їх частота зростає по експоненті. Так, до 2050 року очікується збільшення кількості переломів стегна в 4 рази в порівнянні з 1990 роком [2].
Остеопороз (ОП) - це прогресуюче системне захворювання скелета, що характеризується зниженням маси кісткової тканини і порушенням її мікроархітектоніки, призводить до зниження міцності кістки та підвищення ризику переломів. Постановка діагнозу грунтується на клінічній оцінці, кількох лабораторних показниках і вимірі мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) за допомогою двохенергетична рентгенівської абсорбціометрії (DEXA). Численні дослідження переконливо довели, що кісткова маса є головною детермінантою механічних властивостей кісткової тканини і на 75% визначає її міцність. Була виявлено тісний взаємозв'язок між показниками МЩКТ і ризиком переломів, що дало підставу експертам ВООЗ запропонувати критерії постановки діагнозу остеопорозу за результатами денситометрії - зниження МЩКТ на 2,5 стандартних відхилень і більше від середніх значень у молодих здорових дорослих. Таке денситометрические визначення остеопорозу дозволяє діагностувати захворювання на ранній (до переломів) стадії і проводити превентивні заходи. Кілька проспективних досліджень показали, що низька МПКТ є предиктором переломів. Проведений мета-аналіз продемонстрував, що ризик перелому проксимального відділу стегна зростає в 2,6 рази при зниженні МЩКТ на 1 СД в області шийки стегна [3]. Вимірювання МПКТ проксимального відділу стегна для профілактики переломів так само важливо, як вимірювання артеріального тиску для профілактики інсультів.
Проведення денситометрії та виявлення низькою МПКТ не виключає необхідності клінічного обстеження пацієнта і проведення лабораторних досліджень для виключення вторинного остеопорозу, інших метаболічних захворювань скелета або малігнізації.
Важливими чинниками, що визначають втрату кістки, є дефіцит естрогенів у жінок, недолік кальцію і білка в їжі, недостатня інсоляція і фізична активність, наявність перелому стегна в матері, тендітна статура, куріння, зловживання алкоголем, прийом лікарських препаратів, що впливають на кістковий обмін, деякі захворювання.
Одномоментні і проспективних клінічні дослідження показали, що біохімічні маркери кісткового обміну також можуть використовуватися для оцінки ризику перелому. Так, високий рівень кісткового обміну у літніх постменопаузальних жінок є чинником ризику переломів хребців [4]. Високий рівень пиридинолин асоціюється з підвищеним ризиком перелому стегна [5]. Поєднання низької МЩКТ і високого рівня С-термінального телопептіда колагену 1 типу (СТХ) підвищує ризик розвитку перелому стегна в 4,8 рази. Наявність попередніх деформацій хребців, підвищення рівня пиридинолин в сечі є важливими факторами ризику виникнення нових переломів хребців [6].
Якщо провести денситометрію не представляється можливим, то наявність переломів в анамнезі і високий рівень СТХ в сечі повинні використовуватися для вирішення питання про призначення антіостеопоротіческой терапії [7]. Ці дослідження показали, що кісткові маркери дають інформацію незалежно від вимірювання МЩКТ.
Фармакотерапія втрати кісткової маси і профілактика переломів показана як з метою первинної, так і особливо вторинної профілактики. Рівень МЩКТ, при якому слід призначати фармакопрепарати, визначають з урахуванням індивідуальних факторів ризику виникнення переломів.
Протягом останнього десятиліття зусилля були спрямовані на розвиток антирезорбтивними і стимулюючих кісткоутворення препаратів, включаючи назальний спрей кальцитоніну лосося (Міакальцик), селективних модуляторів естрогенових рецепторів (ралоксифен), групу бісфосфонатів і паратиреоїдний гормон. Ці нові препарати знижують ризик розвитку переломів на 30-69%.
У ряду ефективних препаратів, що застосовуються для лікування остеопорозу, одне з провідних місць займає Міакальцик (синтетичний кальцитонін лосося). Кальцитонін людини був відкритий в кінці 1960 року, а в 1968 році - виділено кальцитонін лосося, вивчена його хімічна структура, на початку 70-х років він синтезований у Швейцарії і протягом більше 25 років використовується в лікуванні остеопорозу, хвороби Педжета, гіперкальціємії. Кальцитонін має кілька переваг, що робить його дуже привабливим для лікування: його хімічна структура точно відома, він має доведену безпеку, його механізм дії фізіологічний, рецептори до нього знайдені в багатьох областях організму людини.
Міакальцик - це поліпептид, що складається з 32 амінокислот, він приблизно в 40 разів активніше, ніж кальцитонін людини - ендогенний гормон, що секретується парафоллікулярнимі клітинами щитовидної залози. Основною функцією кальцитоніну в організмі людини є підтримка гомеостазу кальцію: він інгібує резорбцію кісткової тканини за рахунок прямого впливу на остеокласти і їхніх попередників. Це пов'язано з тим, що препарат взаємодіє зі специфічними рецепторами на остеокластах, знижує активність цих клітин, їх здатність переміщатися в місця резорбції, призводить до зникнення складчастості їх гофрованого краю, а крім того, гальмує перетворення преостеокластов в зрілі остеокласти, що все разом узяте сприяє зниження швидкості резорбції кістки. Поряд з цим Міакальцик може контролювати активність остеобластів, він стимулює утворення кістки in vitro, причому цей ефект опосередкований дією на остеобласти [8]. При постменопаузальному остеопорозі, тривале лікування кальцитонином лосося в дозі 100 МО і 1200 мг кальцію плюс 400 МО холекальциферолу, не було виявлено звичайного при цьому захворюванні зниження числа остеобластів в порівнянні з контролем [9]. На моделях тварин були показані різні ефекти кальцитоніну - протизапальний, антиатеросклеротичний, аноректичний. Найбільш обіцяє можлива область застосування - це остеоартроз (ОА). Так в експерименті на щурах отримані гістоморфологічні дані, що демонструють анаболічну дію кальцитоніну на регенерацію хряща [10]. На моделі ОА у собак було виявлено значно менше пошкодження кістки і хряща при отриманні ними лікування кальцитонином в порівнянні з тваринами, що одержували плацебо [11].
Крім того, одним з істотних переваг препарату є його аналгетичний ефект, особливо щодо кісткових болів. Дослідження на експериментальних тваринах підтвердили, що анальгетический ефект кальцитоніну лосося реалізується незалежно від впливу на кісткову резорбцію, здійснювану остеокластами, і пов'язаний з прямим центральною дією, здійснюваним через специфічні рецептори ЦНС. Важливе місце займає вплив кальцитоніну на продукцію ендогенних опіатів (b-ендорфіну, динорфінів, енкефалінів), периферичних альдогенних факторів (гістаміну, серотоніну, кінінів, простагландинів, ацетилхоліну та ін), зміною рівня внутрішньоклітинного кальцію в ЦНС, а також медіаторів, які беруть участь у передачі болю [8].
Ефективність препарату, що використовується для лікування ОП, оцінюється за трьома основними критеріями: збільшення або стабілізація МПКТ, зниження частоти переломів, зміна рівнів біохімічних маркерів.
Так, є велика кількість даних, що підтверджують позитивний вплив терапії Миакальциком на МПКТ. Підвищення МЩКТ у поперековому відділі хребта (Л1-Л4) в порівнянні з вихідним рівнем склало, за даними різних авторів, від 1,7% до 8% [12-17]. Вивчення впливу різних форм Міакальцику на МПКТ проводилося в декількох центрах м. Москви, отримані дані представлені в таблиці 1. Вітчизняні результати узгоджуються з даними, отриманими зарубіжними дослідниками [18-21].
На тлі застосування Міакальцику відзначалося помірне зниження маркерів кісткової резорбції, а в деяких випадках і показників кісткоутворення протягом першого року лікування. Було показано, що у постменопаузальних жінок з високим рівнем обміну кісткової тканини показники ремоделювання значно знижувалися не тільки на дозі 200 МО, але і при застосуванні 100 МО вже після 8 тижнів лікування. При цьому відзначався виражений дозозалежний ефект - при використанні більшої дози рівень маркерів резорбції падав швидше.
Для оцінки впливу різних доз назального Міакальцику на частоту переломів було зроблено 5-річне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження з профілактики переломів хребців у постменопаузальних жінок з остеопорозом (PROOF - Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures). Рентгеноморфометричні аналіз хребта дозволив встановити, що в групі хворих, які отримували Міакальцик 200 МО протягом 5 років, частота нових переломів знизилася на 33% в порівнянні з плацебо, а серед жінок з множинними переломами тіл хребців на момент початку дослідження - на 36% [17 ]. Серед пацієнтів, які отримували 100 і 400 МО, достовірного зниження ризику перелому хребців виявлено не було.
В даний час накопичений клінічний досвід, з якого видно, що відносно невеликий приріст МЩКТ, що спостерігається при лікуванні окремими антіостеопоротіческімі препаратами, супроводжується істотним зниженням частоти переломів. Ефект антіостеопоротіческой терапії (особливо антірезорбтівной) на якість кістки (архітектоніку, мінералізацію, органічний матрикс, рівень пошкодження кістки та кістковий обмін), кількість кістки (мінеральну щільність кістки - МЩКТ) і зниження рівня переломів кісток - це область досліджень при остеопорозі, проведених у цей час.
Значна взаємозв'язок була продемонстрована між МЩКТ і ризиком переломів, проте не було отримано аналогічної кореляції між зменшенням рівня переломів і збільшенням МПКТ в ході застосування антирезорбтивними лікування. Тому було зроблено припущення, що такі характеристики, як кістковий обмін, архітектоніка трабекул, мінералізація кісткового матриксу і накопичення мікроушкоджень, можуть бути важливі в патофізіології остеопорозу і в механізмах, що лежать в основі ефекту зниження переломів при антіостеопоротіческой терапії.
Відповідно до нової концепції, представленої в роботі Е. Eriksen [22], механізм антирезорбтивними дії лікарського препарату може включати: зниження числа місць резорбції; модифікацію структури колагену 1 типу або інших білків кісткової тканини; зміна мінералізації матриксу; підвищення чутливості остеоцитів до механічних і інших дій, що сприяє збільшенню кісткової маси, підвищенню щільності кортикальної кістки. Всі ці дії повинні позначатися на якості кістки.
Якість трабекулярної кістки може визначатися за кількома ознаками, включаючи мікроархітектоніку трабекул, склад матриксу трабекул і відновлення пошкоджених кісткових трабекул. Традиційним є проведення гістоморфометрія біопсійного матеріалу з дільниці крила клубової кістки, однак цей метод має ряд недоліків, як пов'язаних з пацієнтом, так і з отриманим результатом - біопсія береться з не несучої вагове навантаження кістки, в цьому місці дуже низький ризик розвитку перелому, повторні біопсії робляться не з точно того ж місця і кут, під яким береться біопсія, дуже важко відтворити. Тому буває дуже важко оцінити реальні результати лікування. У зв'язку з цим була розроблена нова неінвазивна техніка для оцінки якості кістки - мікрокомп'ютерних томографія (мікроКТ) та магнітно-резонансна мікроскопія (МР-мікроскопія), які можуть бути використані для дослідження мікроархітектоніки кісткових трабекул. Розуміння взаємозв'язку між кістковим обміном, мінеральною щільністю кістки і її архітектурою є першим кроком до визначення терапевтичної ефективності різних режимів лікування.
Переваги МР-мікроскопії в порівнянні з гістоморфометрія представлені в таблиці 2.
Спочатку ефект кальцитоніну лосося при остеопорозі на якість кістки оцінювався у тварин - овароектомірованних вівцях, у яких розвивався остеопороз. Подвійне сліпе 6-місячне дослідження проведено на 28 вівцях, які були розділені на 4 групи: 1-я - отримувала підшкірно ізотонічний розчин, 2-а - 50 МО кальцитоніну лосося, 3-я - 100 МО кальцитоніну лосося, 4-а - група контролю (вівці зі збереженими яєчниками).
Шийка стегнової кістки обстежена за допомогою МР-мікроскопії з використанням тривимірного виміру. Дане дослідження показало, що лікування кальцитонином лосося 100 МО статистично достовірно покращувало всі параметри трабекул - обсяг трабекул, їх кількість, кількість трабекулярної перетяжок і середню їх довжину; покращилися біомеханічні властивості трабекулярної кістки - отримано дозозалежний ефект на компресійне напруга (стійкість до стиснення).
Ефект Міакальцику на якість кістки у жінок з остеопорозом був виявлений в ході проведення 2-річного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy), до якого була включена 91 жінка з постменопаузальним остеопорозом і принаймні з 1 переломом хребця. Вивчалися ефекти щоденного прийому спрею Міакальцик 200 МО + 500 мг кальцію на якість, кількість кістки і кістковий обмін.
Якість кістки вивчалося за допомогою МР-мікроскопії архітектоніки трабекулярної кістки в області зап'ястя і стегна. Крім того, проводилася гістоморфометрія біоптату з крила клубової кістки. Кількісна оцінка кістки вивчалася за допомогою вимірювання МЩКТ, кістковий обмін оцінювався за допомогою кісткових маркерів, включаючи С-і N-термінальні телопептіди колагену 1 типу і кісткову лужну фосфатазу. Лікування протягом 24 місяців назальним спреєм Міакальцик 200 МО призвело до статистично достовірного покращення параметрів якості кістки, вивчених за допомогою МР-мікроскопії в області зап'ястя і стегна, а гістоморфометрія свідчила про стимуляцію кісткоутворення - було виявлено значуще підвищення числа остеобластів на одиницю поверхні кістки за період лікування.
Таким чином, Міакальцик (кальцитонін лосося) є ефективним засобом лікування постменопаузального остеопорозу, тривале його застосування призводить до достовірного зниження частоти переломів (в першу чергу, хребців) та поліпшення якості кістки.
В даний час ведуться роботи з розробки нових лікарських форм і нових показань для призначення Миакальцика. Вже розроблена таблетирована форма препарату, вдалося знайти спосіб, що оберігає від перетравлення його в шлунково-кишковому тракті. Пріоритетним напрямком є документальне підтвердження безпеки та клінічної ефективності нової таблетованої форми препарату.
Список літератури
1. Lips P. Epidemiology and divdictors of fractures associated with osteoporosis. Am J Med, 1997; 103 (2A): 3-11.
2. Gullberg B., Johnell O., Kanis J. World-wide projections for hip fracture. Osteoporosis Int., 1997; 7: 407-413.
3. Marshall D., Johnell O., Wdel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density divdict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-1259.
4. Ravn P., Rix M., Andreassen H., et al. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women. Calcif. Tissue Int. 1997; 60: 255-260.
5. Van Daele P., Seibel M., Burger H., et al. Case-control analysis of bone resorption markers, disability, and hip fracture risk: the Rotterdam study. BMJ 1996; 312: 482-3.
6. Garnero P., Sornay E., Chapuy M-C., Delmas P. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res, 1996; 11: 337-349.
7. Garnero P., Dargent-Molina P., Hans D., et al. Do markers of bone resorption add to bone mineral density and ultrasonographic heel measurement for the divdiction of hip fracture in elderly women? The EPIDOS prospective study. Osteoporosis Int., 1998; 8: 563-569.
8. Azria M., Copp D., Zanelli Y. 25 years of salmon calcitonin: from synthesis to therapeutic use. Calcif. Tissue Int. 1995, 57: 405-408.
9. Gruber H., Grigsby J., Chesnut C. Osteoblast numbers after calcitonin therapy: a retrospective study of paired biopsies obtained during long-term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Calcif. Tissue Int., 2000; 66: 29-34.
10. Wallach S., Rousseau G., Marti L., Azria M. Effect of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal metabolism. Bone, 1999; 25 (5): 509-516.
11. Manicourt D-H., Altman R., Williams J., et al. Treatment with calcitonin sudivsses the responses of bone, cartilage and synovium in the early stages of canine experimental osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions. Arthritis Rheum., 1999; 42:1159-1167.
12. Agnusdei D., Gonnelli S., Camporeale A., et al. Clinical efficacy of one-year treatment with salmon calcitonin nasal spray in established postmenopausal osteoporosis. Minerva Endocrinol., 1989; 14:169-176.
13. Thamsborg G., Storm TL, Sykulski R, et al. Effect of different doses of nasal salmon calcitonin on bone mass. Calcif. Tissue Int. 1991, 48: 302-307.
14. Overgaard K., Hansen M., Jensen S. Effect of calcitonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: a dose-response study. BMJ 1992 Sep 5; 305: 556-561.
15. Beek Jensen J-E, Thamsborg G., Kollerup G. et al. Effect of nasal salmon calcitonin in established osteoporosis. Bone 1995, 16 Suppl.: 198S.
16. Reginster JY, Deroisy R., Lecart M., et al. A double-blinde, placebo-controlled, dose-finding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for divvention of postmenopausal lumbar spine bone loss. Am J Med, 1995; 98: 452-458.
17. Chesnut III C., Silverman S., Andriano K., and PROOF Study Group. A randomised trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Am J Med, 2000; 109:267-276.
18. Древаль О.В., Марченкова Л.А., Тішеніна Р.С. з співавт. Виборче вплив комбінованої терапії Миакальциком і малими дозами фльфакальцідола на мінеральну щільність кістки різних сегментів скелета при важкому постменопаузальному остеопорозі. Остеопороз і остеопатії, 1998, 3, 39-41
19. Рожінского Л.Я., Марова Є.І., Міщенко Б.П. з співавт. Лікування тяжкої форми постменопаузального остеопорозу кальцитонином: застосування інтраназального міакальціка в інтермітуючому режимі. Остеопороз і остеопатії, 1999, 3, 23-27.
20. Торопцова Н.В., Дьомін Н.В., Беневоленського Л.І. Міакальцик - інтраназальний спрей: ефективність і переносимість при лікуванні постменопаузального остеопорозу. Остеопороз і остеопатії, 1999, 2, 13-15.
21. Скрипникова І.А., Лепарскій Е.А., Оганов В.С. з співавт. Лікування постменопаузального остеопорозу Миакальциком - назальним аерозолем. Остеопороз і остеопатії, 2001, 1, 16-19.
22. Eriksen EF Assessment of the basic bone quality concept. Scientific information Osteoporosis towards the Millennium: Miacalcic and the Bone Quality Concept. Sitges, Spain, 5-7 March, 1999; 9-11.