Санкт-Петербурзька державна медична академія імені І.І. Мечникова, кафедра внутрішніх хвороб.
Парапротеїнемічні гемобластози (мієломна хвороба, макроглобулінемія Вальденстрема, хвороба важких ланцюгів) представляють пухлини системи В-лімфоцитів (клітин, які здійснюють функції гуморального імунітету). Головною особливістю даних гемобластозів є збереження здатності до диференціювання до стадії иммуноглобулинсекретирующих клітин. Однак секретуються імуноглобуліни відрізняються одноманітністю структури (моноклональний парапротеїни - Рig), що пояснюється походженням їх з одного опу-холевой клону клітин.
Рig можуть відповідати різним варіантам нормальних імуноглобулінів (при плазмоклітинних пухлинах - 1д0, 1дА, 1д0, 1дЕ; при лімфоклеточних - Ig М), відрізняючись від них суворої однотипністю важких та легких ланцюгів, або представляють структурно аномальні молекули (субодиниці Рig М, ізольовані фрагменти важких ланцюгів, вільні легкі ланцюги).
Мієломна хвороба (множинна мієлома) характеризується пухлинної проліферацією плазматичних клітин. Хвороба проявляється зазвичай у людей похилого віку, випадки захворювання у віці до 40 років рідкісні. Частота мієломної хвороби становить 3 на 100000 населення в рік, чоловіки хворіють трохи частіше.
Етіологія і патогенез. Етіологія мієломної хвороби невідома. Однак відзначена підвищена частота захворювання серед японців, пережили ядерне бомбардування під час другої світової війни, через 20 років латентного періоду. Є також свідчення про генетичну схильність до цього виду гемобластозах. Прямі докази залучення онкогенів при мієломі людини відсутні, однак висока частота хромосомних транслокацій при В-клітинних пухлинах і участь РНК типу С при формуванні плазмоцитома миші дозволяють припускати роль цитогенетичних порушень у патогенезі хвороби.
Клінічна картина. Захворювання може тривало протікати безсимптомно, супроводжуючись лише збільшенням ШОЕ. У подальшому з'являються слабкість, схуднення, біль у кістках. Клінічні прояви можуть бути наслідком ураження кісток, порушення функції імунітету, змін в нирках, анемії, підвищення в'язкості крові.
Болі в кістках є найбільш частим ознакою мієломи і відзначаються майже у 70% хворих. Болі локалізуються в хребті і ребрах, виникають головним чином при русі в відміну від болів при метастазах пухлин у кістки, які посилюються ночами. Безперервні локалізований біль зазвичай вказують на патологічні переломи. Руйнування кістки при мієломі обумовлено проліферацією пухлинного клону і активацією остеокластів під впливом ост (кластактівірующего чинника, який виділяється міеломньп клітинами. Лізис кісток призводить до мобілізації каг ція з кісток і гіперкальціємії з розвитком ослож ~ ний (нудота, блювота, сонливість, сопорозно стан, кома) . Літичні процеси в кістках можуть бути ви ~ дружини до такої міри, що пухлинні проліферати і починають пальпувати, особливо в області черепа, ключиць і грудини. Осідання хребців обумовлює появу ознак компресії спинного мозку. На рентгенограмах виявляють або вогнища деструкції кісткової тканини, або загальний остеопороз, в першу чергу в плоских кістках (рис. 16.8, на вклейці), потім у проксимального відділах трубчастих кісток.
Частим клінічною ознакою мієломної хвороби є схильність хворих бактеріальним інфекціям у зв'язку з гіпогаммаглобулінемією, зниженням продукції нормальних антитіл.
Патологія нирок спостерігається більш ніж у полови: хворих. Вона пов'язана з фільтрацією в клубочках нирок надлишково продукуються легких ланцюгів, які не в жуть повністю реабсорбироваться канальцевого епітелію і виділяються з сечею (протеїнурія Бенс-Джонс велика кількість екскретіруемих легких ланцюгів пошкоджує клітини канальців, може закривати їхній просвіт, приводячи до ниркової недостатності. У походження ниркової недостатності грає роль і гіперкальціємія. Рано проявом канальцевого ураження є синдром Де Тоні - Дебре - Фанконі дорослих з порушенням реабсорбції глюкози, амінокислот і здатності нирок до ацідіфікаціі і концентрування сечі. Як правило, в сечі буває мало альбумінів оскільки функція клубочків частіше не порушена, майже весь білок представлений легкими ланцюгами імуноглобулінів. При приєднанні поразки клубочків виникає неселективні протеїнурія, при цьому можливий розвиток артеріальної гіпертензії. Наслідком гіперкальціємії може бути поява нефрокальцінатов. Крім того, при мієломної хвороби в 15% випадків розвивається амілоїдоз.
Покритих імуноглобулінами, і блокади факторів згортання. Незважаючи на гіперпротеїнемії синдром підвищеної в'язкості крові не є частим проявом мієломної хвороби .. Гіперв'язкого крові, зазвичай при Ig А-парапротеїнеміями, обусповлівает неврологічні симптоми: головний біль, втома, порушення зору, ретін.опатію. При утворенні кріоглобулінів відзначається синдром Рейно та порушення мікроциркуляції. Зустрічаються іноді поліневропатія, карпальний синдром і інші сенсомоторні порушення можуть бути пов'язані з відкладенням вздовж периферичних нервів амілоїдних мас.
У 5 - 13% хворих виявляють спленомегалію і (або) гепатомегалії внаслідок інфільтрації плазматичними клітинами, а також нерідко й мієлоїдної метаплазії.
Лабораторні дані. У початковій стадії хвороби зміни крові можуть бути відсутні, але з генералізацією процесу у 70% хворих розвивається прогресуюча анемія нормохромного типу, пов'язана із заміщенням кісткового мозку пухлинними клітинами та пригніченням гемопоезу пухлинними чинниками. Однак може спостерігатися і мегалобластна анемія, обумовлена дефіцитом фолатів і ціанокобаламіну. Іноді анемія є початковим і основним проявом захворювання.
Класичним симптомом мієломної хвороби є також різке і стабільне збільшення ШОЕ, часом до 80 - 90 мм / ч. Кількість лейкоцитів і лейкоцитарна формула дуже варіюють, при розгорнутій картині захворювання можлива лейкопенія (нейтропенія), іноді в крові можна виявити мієломні клітини, особливо методом лейкоконцентраціі.
Для цитологічної картини кістковомозкового пунктату характерна наявність більше 10% плазматичних (мієломних) клітин, що відрізняються великим різноманіттям структурних особливостей; найбільш специфічні для мієломної хвороби атипові клітини типу плазмобласти.
За характером проліферації в кістковому мозку розрізняють множинні пухлинні, дифузні та дифузно-вузлові форми.
Для плазмоцитома характерно виявлення гіперпротеїнемії з високою парапротсінеміей (Рig) 30 г / л), що супроводжується зниженням нормоглобулінов, протеїнурії Бенс-Джонса (легкі ланцюги Ig).
Для виявлення Р1д використовують метод електрофорезу сироватки та концентрованої сечі в агаровому гелі і ацетатцеллюлозе і метод радіальної иммунодиффузии в гелі з антисироватки до імуноглобулінів.
Електрофорез дозволяє виявити М-градієнт (смугу моноклонового білка в зоні міграції глобулінів і зниження фракції поза цією зоною). Дослідження сироватки методом радіальної иммунодиффузии дозволяє визначити клас Рig, виявити і оцінити ступінь дефіциту Х Ig.
Сироватковий М-компонентами в 53% випадків відноситься до 1дБ-, в 25% - 1дА-, в 1% - 1 ~ 0-типам; в 20% випадків М-градієнт відсутня, в сироватці і сечі хворих виявляють легкі ланцюги імуноглобулінів ( мієлома Бенс-Джонса, хвороба легенів ланцюгів); в 1% випадків у сироватці не виявляють ні М-градієнта, ні легких ланцюгів імуноглобулінів (несекретірующіе мієлома). При несекретірующіе мієломі Рig виявляють тільки всередині пухлинних клітин ІФА з моноспецифічний антисироватки проти легких і важких ланцюгів імуноглобулінів).
Була виявлена кореляція між ізотипів легких ланцюгів і тривалістю життя хворих: пацієнти з Х-типом легких ланцюгів мають більш коротку тривалість життя, ніж хворі з х-типом. Залишається неясним, чи обумовлено це генетично детермінованими особливостями клітинної проліферації або тим, що зачепи більш часто викликають пошкодження нирок і утворюють амілоїд.
Незважаючи на масивне залучення кісток, рівень лужної фосфатази зазвичай не збільшений через відсутність остеобластіческой активності.
Тривалість життя хворих залежить від стадії, на якій діагностована пухлина.
Причинами смерті можуть бути прогресування мієломи, почесна недостатність, сепсис, частина хворих помирає від інфаркту міокарда, інсульту і інших причин.
Діагноз і диференціальний діагноз. Класичною тріадою симптомів мієломної хвороби є плазмоцитоза кісткового мозку (більше 10%), сироватковий або сечовий М-компонент і остеолітичні ушкодження. Діагноз можна вважати достовірним при виявленні двох перших ознак. Рентгенологічні зміни кісток мають додаткове значення. Виняток становить екстрамедулярних мієлома, при якій часто втягується у процес субсерозна лімфоїдна тканина носоглотки і параназальних синусів без плазматизація кісткового мозга.
Диференціальну діагностику проводять з макроглобулінемії Вальденстрема, характеризується клональною проліферацією 1дм-секретирующих плазматізірованних лімфоцитів. Як і при мієломі, в сироватці крові виявляють М-компонент (більше 30 г / л), який представлений в основному 1дм. У 20% спостерігається екскреція з сечею легких ланцюгів, в основному м-типу.
Підвищена продукція моноклонального Ig М обумовлює синдром підвищеної в'язкості крові, який дбайливо більш виражений, ніж при мієломі, відзначається неврологічні порушення, підвищена кровоточивість, інсульти. Преципитация Р1дМ на холоді (кріоглобулінемія) обусловлівет синдром Рейно, периферичні судинні оклюзії з розвитком виразково-некротичних ускладнень. Може розвинутися холодова гемолітична анемія агглютініновая. Частіше, ніж при мієломі, відзначається спленомегалия і лімфаденопатія, але відмінність від мієломи відсутні зміни кісток і ги-еркальціемія. Ураження нирок спостерігається рідко. кістковому мозку відзначається проліферація плазматізірованних лімфоїдних клітин (більше дрібні, ніж плазматичні, з вакуолізований базофільною цітолазмой).
Найбільші труднощі виникають при диференціальній діагностиці мієломної хвороби і доброякісних моноклональних гаммапатій невідомого генезу ідіопатичні). Вони спостерігаються в 1% людей у віці старше 50 років і у 3% - старше 70 років. У цих людей концентрація М-компонента зазвичай нижче 20 г / л, виявляється білок Бенс-Джонса в сечі, число плазматичних клітин у кістковому мозку не більше 5%, відсутня анемія.
Диференціальну діагностику доводиться провід, ить і з вторинними моноклонового гаммапатіямі, які спостерігаються при аутоімунних захворюваннях ВКВ, РА, хронічний активний гепатит, гемолітичні анемії, змішана кріоглобулінемія), злоякісних пухлинах іншого генезу (рак, лейкоз), а також деяких вірусних, бактеріальних і паразитарних інфекціях.
Мієлому Бенс-Джонса, яка може виявлятися тільки протеїнурією без збільшення ШОЕ, часто помилково приймають за захворювання нирок (нефрит, амілоїдоз). При мієломі масивна протеїнурія не супроводжується зниженням рівня білка крові, діагноз уточнюють при імуноферментному дослідженні сечі.
Лікування та прогноз. Вибір лікування і його обсяг залежать від стадії (поширеності) процесу. У 10% хворих мієлому спостерігається повільне прогресування хвороби протягом багатьох років, рідко вимагає протипухлинної терапії. У хворих з солітарній пісної плазмоцитома і екстрамедулярне мієлому ефективна променева локальна терапія. У хворих з 1А і 11А стадіями рекомендується вичікувальна тактика, тому що у частини з них можлива повільно развіваюшаяся форма хворобу.
При симптомах наростання пухлинної маси (поява больового синдрому, анемії, збільшення рівня Р1д) необхідно призначення цитостатиків.
Стандартне лікування полягає у застосуванні інтермітуючих курсів алкилирующих препаратів - мелфалану (8 мг / м '), циклофосфаміду (200 мг / м "в день), хлорбутина (8 мгам" в день) у поєднанні з преднізолоном (25 - 60 мг / м в день) протягом 4 - 7 днів кожні 4 - 6 тижнів. Цитостатичний зффект при використанні цих алкилирующих агентів приблизно однаковий, можливий розвиток перехресної резистентності. При чутливості до лікування зазвичай швидко зазначаються зменшення болю в кістках, зниження гіперкальціємії, підвищення рівня гемоглобіну крові, зниження рівня сироваткового М-компонента походить через 4 - 6 тижнів від початку лікування пропорційно зменшенню пухлинної маси. У той же час екскреція легких ланцюгів зменшується вже протягом 1-го тижня. За допомогою цих коштів майже у 60% хворих досягається зниження рівня сироваткового М-компонента і пухлинних клітин в 3 рази. Не існує єдиної думки щодо термінів проведення лікування, але, як правило, його продовжують протягом не менше 1 - 2 років за умови ефективності.
Крім цитостатичної терапії, проводять лікування, спрямоване на попередження ускладнень. Для зниження. і профілактики гіперкальціємії застосовують глюкокортикоїди в поєднанні з рясним питвом. Для зменшення остеопорозу призначають препарати вітаміну 0, кальцій і андрогени, для попередження уратной нефропатії - алопуринол при достатній гідратації. У разі розвитку гострої ниркової недостатності використовують плазмаферез разом з гемодіалізом. Плазмаферез може бути засобом вибору при синдромі гіпервязкості. Сильні болі в кістках можуть зменшитися під впливом променевої терапії.
Сучасне лікування продовжує життя хворих мієлому в середньому до 4 років замість 1 - 2 років без лікування. Тривалість життя багато в чому залежить від чутливості до лікування цитостатичними засобами, хворі з первинною резистентністю до лікування мають середню виживаність менше року. При тривалому лікуванні цитостатичними засобами частішають випадки розвитку гострих лейкозів (близько 2-5%), рідко гострий лейкоз розвивається у нелікованих хворих.