Цей файл узятий з колекції Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030 / 434 Andrey Novicov
Пишемо реферати на замовлення - e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
У Medinfo для вас найбільша російська колекція медичних
рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестів.
Заходьте на http://www.doktor.ru - Російський медичний сервер для всіх!
ЛЕКЦІЯ № 1.
Курс клінічної фармакології був заснований в нашому інституті в 1984 році. Причини цього:
поява великої кількості різних препаратів
необхідність у вивченні сумісності препаратів, більш уточненого та диференційованого призначення медикаментозної терапії.
Поліпрагмазія (призначення великої кількості препаратів одночасно).
Клінічна фармакологія - це предмет, наукова спеціальність, який дозволяє і допомагає раціонально вибрати лікарські засоби для терапії певного хворого, з певним нозологічними захворюванням, а також визначає сукупність методів оцінки ефективності і безпеки проводиться лікарської терапії. Крім того, клінічна фармакологія розробляє методи проведення клінічних випробувань нових лікарських засобів, які з'являються в медицині.
Виділяють розділи клінічної фармакології:
вивчення фармакодинаміки лікарських препаратів - механізм дії, вивчення клінічних ефектів
фармакокінетика - це вивчення: шляхів введення лікарських препаратів, всмоктування, біодоступність і біозасвоюваність, біоеквівалентність лікарського засобу, розподіл препарату в організмі, зв'язок препарату з іншими речовинами (білками і ін), елімінація (біотрансформація, виведення).
Вивчення взаємодія лікарських препаратів, види цієї взаємодії. Виділяють кілька видів взаємодії: фармацевтичне взаємодія (хімічна сумісність), фармакокінетична, фармакодинамічна взаємодія (взаємодія по відношенню до рецепторів, по механізму дії).
Вивчення небажаних побічних ефектів препаратів, і методи профілактики цих ефектів.
Методи контролю, ефективності, безпеки
Методи клінічного випробування нових лікарських препаратів.
Фармакодинаміка.
Механізм дії лікарських препаратів в основному вивчається на тварин, так як механізм ідентичний у людини і тварин. А ось ефекти можуть відрізнятися, оскільки у тварин немає тієї нервової системи як у людини, і, крім того, ефекти лікарських препаратів залежать від віку статі, та інших факторів. Тому ефекти після експериментального застосування препарату уточнюються при призначенні речовин хворому (клінічні випробування).
Механізм дії необхідно знати, для того, щоб орієнтуватися у виборі терапії, щоб вгадати побічні ефекти, щоб вибрати оптимально лікарський засіб у ситуації, коли у хворого також є супутні захворювання. Наприклад: хворий з гіпертонічною хворобою та супутньої тахіаритмій - найбільш оптимальні в даному випадку бета-блокатори, кальцієві антагоністи, так як вони і знизять ПЕКЛО, і будуть впливати на тахіаритмії. А якщо пацієнт страждає гіпертонічною хворобою і обструктивним бронхітом, то вибір вже міняється - бета-блокатори можуть провокувати бронхіальну обструкцію, тому їх призначають. Також це треба враховувати при комбінації препаратів - яка переслідує або зняття небажаних ефектів основної речовини, або посилення позитивного ефекту. Наприклад, якщо хворий для лікування гіпертонічної хвороби застосовує інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприл, капотен), і раптом у нього захворів суглоб, і ви вирішили призначити нестероїдні протизапальні засоби, при цьому ви отримаєте зменшення ефекту, оскільки одним з механізмів дії каптоприлу є збільшення кількості простогландинов.
Вивчення шляхів введення. При внутрішньовенному шляху введення лікарський препарат поступає відразу в кров, і отримуємо на початку різке збільшення концентрації, а потім відбувається досить швидке зниження концентрації в крові. Зазвичай такий шлях обирають, якщо потрібне швидке отримання високої концентрації в крові (при купировании невідкладних станів). Якщо після купірування важкого стану потрібна підтримка постійної концентрації, то хворого переводять на краплинне введення. Ще одним недоліків внутрішньовенного введення є те, що можна отримати відразу дуже високі концентрації препарату, і іноді вони бувають токсичними. Наприклад, якщо вводять еуфілін дуже швидко, то у хворих з'являється тахікардія, запаморочення і інші негативні ефекти.
Внутрішньом'язово шлях: якщо вводять внутрішньом'язово препарати хворим з серцевою недостатністю, з набряками, то треба пам'ятати що при цих станах лікарські препарати розсмоктуються значно повільніше ніж у здорової людини.
Підшкірне введення. Недоцільно використовувати хворим старечого віку, так як у них кровопостачання підшкірної клітковини набагато гірше ніж у молодих, тому розсмоктування йде повільно, з'являються різні інфільтрати і т.п.
Самий зручним методом введення є прийом всередину. Але тут всмоктування залежатиме від часу по відношенню до прийому їжі, від якості їжі (оскільки їжа уповільнює всмоктування препаратів, і тим самим змінює його концентрацію). При призначенні треба пам'ятати, що якщо лікарський засіб є підставою, то воно погано всмоктується в кислому середовищі, тому їх призначати за годину або півгодини до їжі, або через 2-3 години після їжі. Якщо лікарська речовина є кислотою, то такі речовини доцільно призначати під час їжі. Також ефект залежить від того чим хворий буде запивати, так як багато лікарських речовин зв'язуються з білками, жирами, іншими хімічними сполуками, тому найбільш доцільно (якщо це спеціально не обмовляється) запивати препарат звичайною водою. Частина лікарських препаратів при прийомі всередину руйнується, не всмоктується. Вітаміни, ферменти всмоктуються краще при прийомі під час їжі.
Введення через пряму кишку. Методи хороший, але можна використовувати тільки водорозчинні лікарські препарати і обсяг повинен не більше 50 мл, тому що при перевищенні цього обсягу з лікарської клізми можна отримати очисну.
Концентрація. Концентрація в крові має велике значення, тому що саме концентрація в крові визначає клінічний ефект, побічні ефекти і т.д. Але, на жаль, не всі препарати носять дозозалежний характер (у противному випадку можна було вимірювати концентрацію препарату, і контролювати його ефект). Наприклад, серцеві глікозиди у різних хворих - у одного застосовують 1 / 4 таблетки, в іншого 1 пігулку з однаковим позитивним ефектом. Зазвичай концентрацію препарату визначають в сироватці крові, плазмі крові, в слині (багато хто вважає що концентрація препарату в слині повністю відображає концентрацію препарату в крові). Методи: спектрофотометричний, імунологічний, т.д. в залежності від властивостей препарату.
Вимірюючи концентрацію можна оцінити:
швидкість наростання концентрації препарату
час збереження концентрації препарату в крові.
Іноді слабкі концентрації можуть бути використані для підтримуючої терапії. Швидке наростання концентрації використовується для купірування гострих станів. Препарати дають швидке підвищення концентрації і потім дуже повільне її зниження або збереження використовуються в терапії тривало протікаючих станів. Дані використовуються для побудови графіків (залежність концентрації від ефекту). Площа під кривими таких графіків дає розрахунок, наскільки добре всмоктується лікарський препарат з шлунково-кишкового тракту. Тобто ця площа по кривій характеризує біозасвоюваність препарату.
Говорячи про концентрацію лікарського препарату, мають вигляду концентрацію повну, як у вільному вигляді, так і в зв'язаному вигляді. Але потрібно пам'ятати ефект надає тільки вільна фракція. Тому від зв'язку з білками, мукополисахаридами та ін речовинами залежатиме ефект препарату.
Існує поняття рівноважної концентрації - це стан коли, кількість всмоктується речовини, дорівнює кількості виводиться (елімінуються) речовини, таким чином, концентрація знаходиться на постійному стабільною рівні. Зазвичай рівноважної концентрації добиваються через 3-5 періодів напіввиведення.
Період напіввиведення - це коли концентрація лікарської речовини зменшується на 50%. Наприклад, період напіввиведення для новокаїнаміду становить 2-3 години, значить рівноважна концентрація створюється через 6-9 годин. Дигітоксин має період напіввиведення 100 годин, то рівноважна концентрація створюється через 300-500 годин (тобто на 5-7 добу).
Якщо концентрацію визначають кілька разів в періоді лікування, то це визначення називається терапевтичним моніторингом, який визначається оптимальну дозу для конкретного хворого. Терапевтичний моніторинг найчастіше робиться для еуфіліну, тому що він має дозазавісімий ефект.
Біоусваяемость. Це поняття більшою мірою відноситься до препаратів що вводиться через рот, через пряму кишку. Коли вводять препарат всередину, то далеко не повністю відбувається всмоктування, і багато препаратів інактивуються при проходженні через стінку кишки, і в основному при первинному проходженні через печінку (є бар'єром для всіх чужорідних речовин). Первинна інактивація лікарських препаратів називається пресистемної елімінацією (руйнування в стінці кишечника, печінки). При проходженні через печінку лікарські препарати стають не тільки інактивованими, але при цьому з деяких препаратів утворюються токсичні речовини (наприклад, продукти метаболізму циметидину є канцерогенами). При первинному проходженні деякі речовини активуються (існує поняття проліки, яке проходячи через печінку активується), наприклад, еналаприл - проліки, проходячи через печінку активується за допомогою печінкових ферментів, тому при патології печенні призначення цього препарату марно. Біоусваяемость залежить від лікарської форми, краще засвоюються водорозчинні препарати у вигляді емульсій, гірше таблетований препарати. Залежить також від ступеня измельченности (дисперсії). Є пролонговані форми препаратів - пігулки з поступовим розсмоктуванням. Також біоусваяемость залежить від технології виготовлення - наприклад, аспірин мають активну і неактивну форму, від змісту першої залежить швидкість наростання препарату. Тут є позитивні і негативні моменти. Синдром Рея - при застосуванні аспірину - нервово-печінковий стан, що супроводжується падінням артеріального тиску, судомами, з частим летальним результатом. Стан розвивається раптово, і найнебезпечніше що через тиждень після прийому аспірину.
У Росії немає закону про ліки, тому можлива реклама чого завгодно. Якщо біоусваяемость 80%, то можна вводити препарат всередину, але якщо спочатку препарат вводиться внутрішньовенно, а потім переводиться на пероральний прийом, то доза повинна бути збільшена на 20%. Якщо біоусваяемость до 30%, то, як правило, такі препарати недоцільно призначати всередину.
Біоеквівалентність. Це поняття, коли два лікарських препарати забезпечують однаковий ефект. Наприклад, хворого лікували преднізолоном, а він скінчився, то треба підібрати еквівалентну дозу іншого препарату. Існують спеціальні коефіцієнти перерахунку. Такі схеми існують для серцевих глікозидів.
Після того як препарат всмоктується в кров, частково більшою чи меншою мірою зв'язується з білками крові, в основному з альбумінами, може зв'язуватися з глікопротеїдами, глобулінами. Крім того, частково препарати зв'язуються з жирами і депонуються в жировій тканині, інші депонуються в кістковій тканині. Пов'язані препарати неактивні. Виявляється, то саме за допомогою зв'язку з білками здійснюється транспорт препарату в організмі і депонування. Зв'язок білками може бути описана як кількісна та якісна. Кількісний зв'язок - відсоток зв'язку з білками (строфантин, корглюкон на 5-7% зв'язуються з білками крові, решта фракція вільна, тому ефект дуже швидкий, але і короткий; дігогксін на 40-60% зв'язується з білками крові, дигітоксин зв'язується на 96 - 97%). Клінічне значення: якщо у хворого є гіпопротеїнемія (при патології нирок, печінки, виснаженні, у вагітних в кінці вагітності і т.д.) тому вільна фракція препарату буде вище, тобто при звичайній дозі препарату можна отримати передозування. Якісна характеристика - різні лікарські препарати мають різний аффинитет до різних білків, тому ті препарати у яких міцність зв'язку вище витіснятимуть інші лікарські препарати, підвищуючи концентрацію останніх. Наприклад, пацієнт отримує непрямі антикоагулянти і йому призначили диклофенак натрію (вольтарен), і останній витісняє антикоагулянт, і вільна фракція зростає. Виникає кровоточивість за рахунок антикоагулянтів, і антиагрегантної дії нестероїдних протизапальних засобів. Або антибіотики аміноглікозідового ряду в комбінації з нестероїдними протизапальними засобами дають посилення нефротоксичної, ототоксичної дії.
Про ступінь зв'язування препарату в організмі судять за обсягом розподілу. Обсяг розподілу - поняття гіпотетичне, як правило, воно розраховується виходячи з дози і концентрації. Обсяг розподілу дорівнює відношенню дози на концентрацію. Якщо об'єм розподілу дорівнює 0.05 л / кг, або 5% то ми говоримо що таке лікарська речовина повністю розподіляється в крові, тому що в організмі 5% доводиться на кров. Якщо об'єм розподілу становить 40-60%, то це говорить що лікарська речовина розподіляється в крові і рідкої частини організму. Якщо об'єм розподілу більше 100% (тетрациклін 130%) те це говорить що ця речовина затримується в тканинах. Знаючи об'єм розподілу можна знати про кумуляцію. Обсяг розподілу важливий також при отруєннях: отруєння фенобарбіталом - хворий в стані наркозу - треба промити шлунок, виконати діаліз і залишили хворого забувши що об'єм розподілу фенобарбіталу більше 1, і з жирової тканини препарат поступає в кров і хворий знову впадає в кому. За обсягом розподілу можна розрахувати дозу (об'єм розподілу помножений на концентрацію) - це навантажувальна доза (максимальна) - максимальна доза, яка може бути введена одноразово. Підтримуюча доза визначається виходячи з кліренсу помноженого на концентрацію.
Виведення. Елімінація - це сума всіх метаболічних процесів, в результаті яких активну лікарську речовину зникає з організму. Елімінація відбувається двома шляхами - біотрансформація і екскреція. Існує два основних органу беруть участь у цих процесах - печінка і нирки. Біотрансформація може проходити в багатьох інших органах. По участі в біотрансформації всі органи можна розподілити: печінка, шлунково-кишкового тракту, нирки, легені, шкіра, мозок.
Розрізняють два етапи біотрансформації - відбувається утворення полярних сполук (водорозчинні). Цей перехід здійснюється за допомогою ферменту цитохрому Р450. Лікарські препарати перебувають у різному взаємодії з цим ферментом - є препарати які є індукторами цього ферменту (фенобарбітал, рифампіцин, зиксорин), є інгібітори цього ферменту (левоміцетин синонім хлорамфенікол, циметидин, еритроміцин). Явища індукції виявляються не відразу, а на 3-5 добу від моменту призначення препарату. Інгібіція процес негайний. Клінічне значення: якщо разом з цими препаратами призначати інші лікарські препарати, то їх концентрація мінятиметься. Наприклад: хворий на бронхіальну астму отримує еуфілін, потім призначають еритроміцин або інший макролід і отримали уповільнення руйнування еуфіліну, тобто передозування. Те ж саме при застосуванні фенобарбіталу та антидіабетичних препаратів (може виникнути кома).
Другий етап біотрансформації - полярні речовини з'єднуються з сірчаною або глюкуроновою кислотою, утворюються сульфатованих з'єднання і глюкуроніди і в цьому вигляді вони виводяться. При призначенні лікарських препаратів потрібно враховувати функціональний стан печінки.
Кліренс - процес виведення препарату з організму, кліренс - це обсяг плазми крові, який повністю очищається від лікарської речовини за одиницю часу. Тому потрібно знати функціональний стан нирок, що можна подивитися по кліренсу креатиніну. Виведення відбувається з двома процесами - фільтрація і секреція. По кліренсу креатиніну розраховується кліренс лікарських препаратів, якщо вони виводяться нирками в незмінному вигляді (антибіотики, каптоприл, ін.) Наприклад, доза гентаміцину при кліренсі креатиніну 50% повинна бути зменшена на 40-50%, якщо кліренс креатиніну становить 30,% то такі препарати протипоказань. Кліренс по інуліну проводиться із спеціальними цілями. Фільтрацію оцінюють за парааміногіпуровой кислоті.
У виділенні препаратів беруть участь легені, шкіри, молочні залози.