Сорокін Костянтин Володимирович
Лікарська терапія при порушенні сечовипускання (low urinary tract symptoms) активно застосовується протягом 15 років при доброякісній гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ). На початку 1990-х років з'явилися селективні альфа-блокатори тривалої дії - теразозин і доксазозин, а кількома роками пізніше на фармацевтичному ринку з'явилися перші інгібітори 5-альфа-редуктази. Ці дві групи препаратів стали основними для лікування ДГПЗ, різко скоротивши кількість трансуретральних резекцій простати (ТУРП) [1,2].
У 1990 роках наші знання про механізми розвитку доброякісної гіперплазії простати були дуже поверхневими, а за останні роки стали значно більш глибокими. Накопичення клінічного досвіду щодо застосування альфа-блокаторів та інгібіторів 5-альфа-редуктази, а також розвиток уявлень про етіологію, патогенез та природному розвитку ДГПЗ дозволили уточнити механізм дії цих препаратів і використовувати їх більш адекватно ситуації [3]. Спочатку вважали, що препарати обох груп усувають порушення сечовипускання, при цьому якісь із них більшою чи меншою мірою. На підставі ретельно проведених клінічних досліджень і досвіду застосування цих лікарських препаратів, а також довгострокових популяційних досліджень було зроблено висновок, що наші старі уявлення принаймні зайво прості, а по суті, невірні.
Порушення сечовипускання і ДГПЗ - це послідовно розвиваються стану у багатьох чоловіків, які проявляються збільшенням простати, розвитком специфічних симптомів, зниженням якості життя, ослабленням струменя сечі, які можуть призводити до гострої затримки сечі і хірургічного втручання [4,5]. У популяційних дослідженнях і плацебо-контрольованих довгострокових клінічних випробуваннях виявили достовірні фактори ризику прогресування захворювання: вік, вираженість симптомів, вихідний розмір простати і сироватковий рівень ПСА [6].
Можливість передбачити, чи буде ДГПЗ прогресувати, дозволила вибирати препарат певної групи в залежності від вихідних проявів захворювання та ступеня ризику. При помірній або сильній вираженості симптомів і зниження якості життя, невеликому розмірі простати і відносно низькому ПСА краща монотерапія альфа-блокаторами, тому що ризик прогресування дуже низький і основна мета лікування - усунення симптомів порушення сечовипускання. При помірній або сильній вираженості симптомів, але більшому розмірі простати і більш високому рівні ПСА переважно поєднання двох груп препаратів, оскільки необхідна як симптоматична терапія альфа-блокаторами, так і власне зменшення гіперплазії інгібіторами 5-альфа-редуктазою.
Безумовно, слід враховувати, що ці препарати мають побічні ефекти, а клінічне поліпшення обмежена. Зазвичай лікування спрямоване на зменшення вираженості симптомів, яке вимірюється за міжнародною шкалою проявів захворювань простати (International Prostate Symptom Score - IPSS), що включає від 0 до 35 балів. У найкращих випадках можливе поліпшення на 6 балів, але в багатьох клінічних дослідженнях за активної терапії вдавалося досягти значно меншого поліпшення. Вважається, що хворий здатний помітити поліпшення в стані при зміні IPSS в 3 бали. Крім того, зміна максимальної швидкості потоку сечі відбувається в межах 1,5-3,0 мл / сек, і, ймовірно, хворий не помітить збільшення швидкості з 10 до 12 мл / сек. Інгібітори 5-альфа-редуктази фінастерід і дутастерид зменшують обсяг простати на 15-30% за 3-6 місяців, однак, при подальшому прийомі препарату об'єм простати не змінюється. Ці препарати знижують ризик гострої затримки сечі та хірургічного втручання більш ніж на 50%, але зниження ризику не корелює зі зменшенням обсягу простати.
Roehrborn CG переконаний, що можливості альфа-блокаторів та інгібіторів 5альфа-редуктази в якості монотерапії або в комбінації вичерпані, і більшого ефекту досягти неможливо. В даний час вкрай необхідні препарати з іншим механізмом дії, які б впливали на всі симптоми порушення сечовипускання при ДГПЖ.
У щурів і людини клітини простати експресують рецептори вітаміну D (Vitamin D receptor (VDR)). Клітини простати реагують на агоністи VDR зменшенням проліферації. Можливо, використання лігандів VDR стане новим напрямком у лікуванні порушень сечовипускання і ДГПЗ. Однак активна форма вітаміну D, кальцитріол, викликає гіперкальціємію і Гіперфосфатемія, що обмежує його застосування. Зовсім недавно було показано, що новий аналог кальцитріолу, BXL-353, пригнічує ріст клітин при ДГПЗ у людини, стимулює апоптоз, блокує певні фактори росту і андрогензалежних проліферацію клітин, не викликаючи гіперкальціємії [7,8]. На підставі цих відкриттів детально вивчили інший аналог - BXL-628, і виявили, що він пригнічує проліферацію клітин при ДГПЗ і викликає апоптоз навіть у присутності андрогенів і факторів росту. Це речовина також пригнічувало зростання простати в тій же мірі, що і фінастерід, викликаючи фрагментації ДНК і апоптоз, як у неоперованих, так і у кастрованих щурів з замінних введенням тестостерону. Таким чином, BXL-628, як і фінастерід, підвищував експресію кластеріна - маркера атрофії простати. Однак BXL-628 НЕ ингибировал 5-альфа-редуктазу 1 і 2, не зв'язувався з рецептором до андрогенів в гомогенаті ДГПЗ і не впливав на пов'язану з рецептором андрогену активність люциферази. Крім того, BXL-628 не впливав на активність гіпофіза і вмісту кальцію в крові у щурів [8].
У січневому випуску журналу European Urology 2006 (Vol 49, Issue I) наведено результати першого плацебоконтролируемого багатоцентрового дослідження BXL-628 при ДГПЗ з курсом лікування 12 тижнів [9].
Який клінічний ефект можна очікувати від даної речовини виходячи з результатів доклінічних досліджень? Безумовно, зменшення зростання простати, можливо, - зменшення розмірів залози і, бажано, - усунення симптомів і зниження ймовірності гострої затримки сечі та хірургічного втручання. Судячи по справжньому дослідженню, навряд чи які-небудь з цих цілей досягнуто. Тим не менш, виникає питання: якого результату можна очікувати при термінах спостереження 12 тижнів? Всі дослідження інгібіторів 5-альфа-редуктази тривали принаймні 6 місяців, багато хто з них тривали рік, два або навіть три. За цей період в контрольній групі відбувався природний ріст залози, у групі приймаючих препарат - зменшення простати, а також встигали проявитися такі наслідки, як зменшення симптомів і зниження частоти гострої затримки сечі та хірургічних втручань. Автори висунули припущення про механізм дії даної речовини і враховували його при організації дослідження: об'єм простати у хворих у вибірці був більше 40 мл, в групах з 62 приймаючих плацебо і 57 приймаючих BXL-628 середній об'єм простати становив 74 і 80 мл, відповідно. Як і очікувалося, середній рівень ПСА був досить високий: 4,4 і 4,1 нг / мл відповідно у двох групах. Оцінка за шкалою виразності симптомів склала 15,3 і 13,5 балів у групах приймаючих плацебо і BXL-628. Гаданим критерієм для оцінки первинного результату була зміна обсягу простати за даними МРТ, при цьому зменшення об'єму залози більш ніж на 5% від вихідного розцінювалося як відповідь на лікування, а збільшення залози більш ніж на 5% - як відсутність відповіді. Почасти це грунтувалося на даних по зменшенню об'єму залози на 20% в рік при прийомі фінастериду, і автори припускали лінійність ефекту, тобто зменшення об'єму на 5% за перші 3 місяці, щоб зменшення за рік склало 20%. При підрахунку розміру вибірки виходили з зміни обсягу простати на -1,9% в контрольній групі і на -15% у групі приймаючих BXL-628 при стандартному відхиленні 20%, що вимагало розміру кожної групи в 50 хворих.
Після 12 тижнів лікування в контрольній групі спостерігалося збільшення об'єму залози на 4,3%, а в групі приймаючих BXL-628 - зменшення об'єму на 2.9%, з різницею на -7,22% (p <0.0001). У групі приймаючих BXL-628 28,9% хворих відповіли на лікування, а 7,7% - не відповіли, тоді як в контрольній групі не відповіли на лікування 51,7% (p <0.0001). Зміни по IPSS (-3.5 та -1.8 в контрольній групі і в групі приймаючих BXL-628 відповідно) і максимальна швидкість потоку сечі (+1.5 і -0.3 мл / сек) значимо не відрізнялися, але спостерігалася тенденція на користь контрольної групи. В обох групах спостерігалося незначне підвищення рівня ПСА, тоді як рівень тестостерону сироватки не змінювався. Спантеличує той факт, що в групі плацебо спостерігалося зниження рівня дигідротестостерону сироватки на 182,5 пг / мл і підвищення рівня ниркової екскреції кальцію і фосфату, однак ці зміни не виявилися достовірно значущими.
Як слід трактувати ці суперечливі результати? По-перше, важко погодитися з методом визначення відповіді на лікування та розрахунку розміру вибірки. Абсолютно не виправдано припущення про лінійний, тобто безперервному зменшенні простати, так як раніше підтверджень цьому не було. У дослідженнях фінастериду і дутастериду зменшення обсягу простати відбувалося протягом 6 місяців, а потім обсяг простати змінювався незначно. По-друге, на якій підставі передбачалося зменшення простати на 1,9% у групі плацебо? Хіба не повинен був обсяг залози збільшитися? У групі BXL-628 передбачалося зменшення розміру залози на 15% протягом 12 тижнів. При лінійної залежності передбачалося зменшення обсягу простати на 60% за рік, а це занадто сміливе припущення. В результаті в групі плацебо спостерігалося збільшення простати на 4,3%. При лінійної залежності збільшення обсягу простати становило б 17,2% за рік, що перевищує значення, отримані в більшості клінічних досліджень, наприклад, таких як PLESS і MTOPS. Зменшення обсягу простати в групі BXL-628 (-2,9%) протягом року склало б лише 11,6% або навіть менше, якби зміна обсягу припинилося після 3-6 місяців, як це було при застосуванні фінастериду. Ці відмінності статистично значущі, але чи будуть вони мати значення в клініці? Це викликає сумніви. Зменшення обсягу на 2,9% при вихідному обсязі простати 80 см3 складе близько 2,3 см3 або близько 10 см3 за рік, тобто простата зменшиться з 80 см3 до 70 см3. Мало хто б погодилися на те, щоб приймати кожен день таблетки, щоб зменшити простату на 12% або 10 см3 без жодного полегшення стану і з сумнівним впливом на ризик гострої затримки сечі та хірургічного втручання.
Без сумніву, слід підтримувати пошуки нових терапевтичних методів і ефективних засобів для лікування порушень сечовипускання при ДГПЗ. Безпечне речовина, що викликає значиме зменшення простати, обмежує її зростання і при цьому не дуже дороге, заслуговує на увагу. Однак сьогодні результати досліджень поки BXL-628 малопереконливі, і необхідні значущі зміни у перебігу захворювання, принаймні в річних дослідженнях, щоб переконатися в перспективності цього напрямку.
Список літератури
Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36 (1) :1-13.
Clifford GM, Farmer RD. Medical therapy for benign pro-static hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol 2000 Jul, 38 (1) :2-19.
Roehrborn C, McConnell J. Etiology, Pathophysiology, Epidemiology and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. In: Walsh P, Retik A, Vaughan E, Wein A, editors. Campbell's Urology. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1297-336.
Boyle P, Roehrborn C, Harkaway R, Logie J, de la Rosette J, Emberton M. 5-Alpha reductase inhibition provides superior benefits to alpha blockade by divventing AUR and BPH-related surgery. Eur Urol 2004 May; 45 (5) :620-6, discussion 626-7.
Emberton M, Andriole GL, de la Rosette J, et al. Benign prostatic hyperplasia: a progressive disease of aging men. Urology 2003 Feb; 61 (2) :267-73.
Roehrborn CG, Malice M, Cook TJ, Girman CJ. Clinical divdictors of spontaneous acute urinary retention in men with LUTS and clinical BPH: a comdivhensive analysis of the pooled placebo groups of several large clinical trials. Urology 2001 Aug; 58 (2) :210-6.
Crescioli C, Morelli A, Adorini L, et al. Human bladder as a novel target for vitamin D receptor ligands. J Clin Endocri-nol Metab 2005 Feb; 90 (2) :962-72.
Crescioli C, Ferruzzi P, Caporali A, et al. Inhibition of prostate cell growth by BXL-628, a calcitriol analogue selected for a phase II clinical trial in patients with benign prostate hyperplasia. Eur J Endocrinol 2004 Apr; 150 (4) :591-603.
Enrico Colli, Patrizio Rigatti, Francesco Montorsi, Walter Artibani, Stefano Petta, Nicola Mondaini, et al.; And the BPH Italian Study Group. Bxl628, a novel vitamin d3 analog arrests prostate growth in patients with benign prostatic hyperplasia: a randomised clinical tr. Eur Urol 2006.
Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.uroweb.ru/