Професор О.Д. Остроумова, А.М. Батутіна, А.А. Зикова, МДМСУ імені Н.А. Семашко
Артеріальна гіпертензія (АГ) вважається одним з основних по частоті факторів ризику смерті у світі. Поширеність АГ прогресивно збільшується з віком. У Російській Федерації в осіб старших вікових груп частота АГ перевищує 80%. Тільки 16% з них отримують лікування, а рівень артеріального тиску (АТ) знаходиться під контролем лише у 8%. Одним з головних аспектів рекомендацій ВНОК (2001 рік) є прагнення контролювати рівень артеріального тиску на цифрах менш ніж 140/90 мм рт.ст. у більшості пацієнтів (включаючи літніх) і менш ніж 130/85 мм рт.ст. у пацієнтів з цукровим діабетом. Рівня менше 125/75 мм рт.ст. необхідно досягати у пацієнтів з порушенням функції нирок та протеїнурією більше 1 г на добу. Так як призначення одного гіпотензивного препарату знижує рівень артеріального тиску в середньому на 10 / 5 мм рт.ст., для досягнення цільового рівня АД часто потрібно призначення кількох препаратів з різним механізмом дії. Застосування декількох препаратів у середніх дозах часто більш ефективно і безпечно, ніж збільшення дози одного ліки до максимальної. Ця позитивна сторона використання сполучень препаратів з метою здійснення більш повноцінного контролю над захворюванням добре відома. Поєднання гіпотензивних препаратів використовують також і для запобігання появи токсичних ефектів. Наприклад, антагоністи рецепторів до ангіотензину II 1 типу (АРА) можуть викликати підвищення рівня калію в плазмі крові, а тіазидні діуретики - його зниження. Тому комбінація АРА + тіазидний діуретик є однією з найоптимальніших.
Однак слід пам'ятати, що лікарський взаємодія може приводити до дуже серйозних несприятливих наслідків. За наявними даними, в результаті взаємодії ЛЗ розвивається близько 50% побічних реакцій на препарати і серед пацієнтів, які померли в результаті побічних реакцій від ліків, приблизно 30% померли в результаті взаємодії препаратів.
Тому найбільш перспективними є комбінації препаратів з найменшим ступенем взаємодії - з метою зниження формування несприятливих ефектів, зниження ефективності одного з них і / або обох.
Необхідно також враховувати залежність між віком і схильністю лікарських взаємодій. Так як літнім пацієнтам частіше призначають різні препарати, потенційна можливість лікарських взаємодій у цієї групи населення досить висока. Наприклад, дослідження на літніх пацієнтів показали, що дигідропіридини викликають у них більш виражене зниження АТ у порівнянні з молодими людьми, що пов'язано з їх зниженою здатністю до компенсаторних реакцій. Таким чином, для багатьох препаратів постає проблема індивідуального підбору дози для пацієнтів похилого віку. В умовах прийому декількох препаратів у пацієнтів цієї групи доцільним представляється вибір лікарського засобу з більш вигідним фармакокінетичним профілем. Так, АРА - епросартан (Теветен ®) активніше всмоктується у хворих похилого віку, що виражається у подвоєнні максимальних концентрацій у сироватці крові та скорочення часу їх досягнення. Проте в ході клінічних досліджень не спостерігалося ніяких змін в переносимості та ефективності препарату, що дозволяє уникнути необхідності індивідуального підбору дози.
Ще однією особливістю даної вікової категорії є зниження автономних реакцій через зниження чутливості барорецепторів, що призводить до підвищення ризику розвитку гіпотонії у відповідь на введення среднетерапевтіческой дози препарату. Для групи антагоністів рецепторів ангіотензину II ступінь подібного ризику визначається оборотністю зв'язування з артеріальними рецепторами ангіотензину II. Так, валсартан, ірбесартан, кандесартан і активний метаболіт лозартану характеризуються неконкурентною кінетикою, та його зв'язування з рецепторами є незворотнім, тоді як для епросартану (Теветену ®) блокада залежить від дози, що свідчить про конкурентну зв'язку з артеріальними рецепторами. Таке оборотне зв'язування означає, що якщо організм зробить підвищену кількість ангіотензину II (у відповідь на падіння артеріального тиску), то епросартан (Теветен ®) може бути витіснений з місць його зв'язування.
Виходячи з цього стає очевидною значимість оцінки можливих лікарських взаємодій при підборі терапії на сучасному етапі розвитку фармакології. Необхідно враховувати постійне зростання числа пацієнтів старше 65 років, які вимагають одночасного призначення декількох препаратів, що призводить до збільшення відсотка несприятливих лікарських взаємодій. На жаль, на даний момент не існує адекватних заходів стеження за цим процесом. Поліпрагмазія зустрічається у 56% пацієнтів молодше 65 років і у 73% старше 65 років. Прийом двох препаратів призводить до лікарських взаємодій у 6% пацієнтів. Прийом 5 препаратів збільшує їх частоту до 50%. При прийомі 10 препаратів ризик лікарських взаємодій досягає 100%. В одному з досліджень було продемонстровано, що середня кількість препаратів, що приймаються пацієнтами (як призначених докторами, так і прийнятих самостійно), становить 10,5, при цьому в 96% випадків лікарі не знали точно, що приймають їх пацієнти.
Таким чином, проблема взаємодії лікарських препаратів у сучасних умовах є однією з найбільш актуальних проблем практичної медицини. Знання про основні лікарських взаємодіях дозволять лікарю підвищити безпеку проведеної терапії.
Під взаємодією лікарських засобів (ЛЗ) розуміють зміна дії одного препарату під впливом іншого. Найчастіше це призводить до появи побічних реакцій, однак іноді може бути клінічно вигідним. Препарат, який викликає взаємодія, називають провокуючим, або препаратом-індуктором, а препарат, дія якого змінюється - об'єктом взаємодії. Хоча іноді при взаємодії ЛЗ можуть змінюватися ефекти обох препаратів.
Лікарські препарати, які схильні провокувати взаємодії. До них відносяться, наприклад, препарати, які активно зв'язуються з білками і витісняють препарат-об'єкт з комплексу з цими білками (ацетилсаліцилова кислота, сульфаніламіди та ін.)
Лікарські засоби, які можуть стати об'єктом взаємодії. Ними частіше стають препарати, у яких висока залежність ефекту від дози і навіть незначна зміна дози супроводжується істотною зміною терапевтичного ефекту. Препарати з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичного та терапевтичної дії (тобто такі медикаменти, у яких зовсім невелике збільшення терапевтичної дози призводить до токсичної дії) також схильні до взаємодії, що викликає підвищення їх токсичності, як препарату-об'єкта. Все це відноситься, зокрема, до антикоагулянтів, гіпотензивних препаратів, серцевих глікозидів і ряду інших препаратів.
Розрізняють декілька видів взаємодії лікарських засобів - фармацевтична, фармакокінетична та фармакодинамічна. Фармацевтичні взаємодії - це фізико-хімічні взаємодії препарату з розчином для внутрішньовенних вливань або двох препаратів в одному розчині. Такі взаємодії призводять до втрати активності препарату-об'єкта. Щоб уникнути цього, по можливості необхідно вводити в / в препарати по одному. Фармакокінетичні взаємодії виникають, коли абсорбція (всмоктування), розподіл або виділення (метаболізм або виведення) препарату-об'єкта змінюється іншим препаратом, що індукують взаємодію.
Найбільше клінічне значення має взаємодія під час метаболізму препарату (найчастіше в печінці). Така взаємодія спостерігається, якщо метаболізм препарату-об'єкта інгібується або прискорюється іншим препаратом («провокує» препарат). Основою процесів метаболізму є окислення, залежне від присутності НАДФН + і гемвмісного білка - цитохрому Р450. Усього ідентифіковано більше 50 людських CYPs, з яких тільки кілька (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) відповідальні за метаболізм більшості препаратів.
CYP3А4 є одним з найважливіших, тому що їм трасформіруется, принаймні, частково, близько 60% окисляються ліків. Хоча активність CYP3А4 широко варіює, він не схильний до генетичному поліморфізму. Розташування CYP3А4 на апікальних ентероцитах тонкої кишки і гепатоцитах полегшує виконання ним важливої ролі метаболізму препаратів, що передує потрапляння речовини в системний кровотік, що відомо, як пресистемним метаболізм (ефект першого проходження). CYP3А4 грає важливу роль в метаболізмі ловастатину, симвастатину та аторвастатину. Так як ловастатин і симвастатин мають початково дуже низьку пероральну біодоступність (5%), у цих препаратів спостерігається значне (в 10-20 разів) підвищення плазмової концентрації при спільному використанні аміодарону, дилтіазему, еритроміцину та деяких інших препаратів (тобто інгібіторів CYP3А4 ). У аторвастатину біодоступність більш висока і його концентрація при застосуванні інгібіторів CYP3А4 збільшується в 2-4 рази. На противагу цим препаратам правастатин лише незначною мірою метаболізується CYP3А4, а флувастатин метаболізується CYP2С9 і може розглядатися, як альтернатива у пацієнтів, які отримують інгібітори CYP3А4.
Інший цитохром CYP2D6 залучений в метаболізм від 15 до 20% препаратів. Експресується в основному в печінці. На відміну від CYP3А4 його активність не настільки піддається впливам. Проте існують значні індивідуальні відмінності в його активності. Більшість варіацій обумовлено генетичним поліморфізмом, в результаті мутацій CYP2D6 існує в кількох різних формах (алелі). Метаболізм за допомогою CYP2D6 становить основний шлях елімінації для багатьох антиаритмічних препаратів, b-блокаторів, трициклічних антидепресантів та ін препаратів. Приміром, метопролол і тимолол інактивуються за допомогою CYP2D6. При призначенні, наприклад, з аміодароном (інгібітор CYP2D6) підвищений ризик значної брадикардії (ЧСС менше 40 за хв) і вираженої сонливості при призначенні звичайних клінічних доз. Це актуально, навіть коли тимолол у вигляді очних крапель призначається для лікування глаукоми. Атенолол - це b-блокатор, який не піддається метаболізму. Він виводиться з організму в незміненому вигляді і може застосовуватися, коли призначення метопрололу і тимололу призводить до лікарських взаємодій.
Сімейство цитохромів CYP2С у людини представлено в основному чотирма беруть участь у метаболізмі препаратів ферментами, з них CYP2С9 грає найважливішу роль в метаболізмі препаратів і становить, принаймні, 20% білків печінкових цитохромів. У той час як це сімейство цитохромів відповідає за метаболізм меншої кількості лікарських препаратів, ніж CYP3А4 і CYP2D6, про які говорилося вище, CYP2С9 має особливу важливість, оскільки він метаболізує варфарин. Варфарин - пероральний антикоагулянт, який все більш широко застосовується для попередження тромбоемболій. У той час як середня добова доза складає близько 5 мг, потреба в варфарину дуже варіабельна і коливається від 0,5 до 60 мг. Так як варфарин має вузький терапевтичний індекс (невелике підвищення концентрації в плазмі може призводити до значного посилення ефекту препарату), зменшення антикоагуляційного дії при застосуванні індукторів (етанол, фенобарбітал та ін) або підсилення при застосуванні інгібіторів CYP2С9 (зокрема, аміодарон, статини) є частою причиною несприятливих побічних ефектів під час тривалої терапії варфарином.
Ще один вид фармакокінетичної взаємодії - це взаємодія на транспортному рівні. Все більше уваги приділяється ролі транспортних білків у розподілі та досягненні клінічного ефекту препаратів. Найкраще вивчені властивості Р-глікопротеїдів, який транспортує безліч структурно різних препаратів. Розташований на поверхні епітеліальних клітин тонкої кишки, мембрані жовчних канальців печінки, проксимальних канальцях нирок і епітеліальних клітинах, що входять до складу гематоенцефалічного і гематотестикулярного бар'єрів. Р-глікопротеїн впливає на розподіл препаратів за рахунок обмеження їх абсорбції в кишечнику, полегшуючи їх виділення шляхом секреції з жовчю і сечею і зменшуючи їх проникнення в головний мозок і яєчка.
Так, дигоксин в організмі людини не піддається метаболізму і екскретується в незміненому вигляді через нирки та з жовчю. Кілька клінічних досліджень показали, що при одночасному призначенні інгібіторів Р-глікопротеїну (верапаміл, аміодарон) концентрація дигоксину в плазмі збільшувалася на 50-300%. Це може відбуватися в результаті інгібування екскреції дигоксину через кишечник, нирки або печінка і часто призводить до симптомів глікозидної інтоксикації.
При фармакодинамічних взаємодіях «провокує» препарат змінює дію препарату-об'єкта в точці його застосування.
Прямі фармакодинамічні взаємодії. Прямі фармакодинамічні взаємодії виникають, коли два препарати діють або в одній точці (антагонізм чи синергізм), або на дві різні точки, але з однаковим кінцевим результатом.
1. Антагонізм в одному і тому ж місці програми. Прикладів такої взаємодії багато. Деякі з них клінічно вигідні, наприклад, усунення дії варфарину вікасол.
2. Синергізм в одному і тому ж місці програми. Наприклад, верапаміл і b-адреноблокатори при їх спільному використанні частіше викликають розвиток порушень провідності, ніж коли вони використовуються по одному. Ця взаємодія здійснюється в спеціалізованій тканини провідної системи серця. Їх комбінація збільшує також ризик серцевої недостатності, оскільки обидва вони викликають негативний інотропний ефект на серцевий м'яз.
3. Синергізм подібних дій у різних місцях додатку. Будь-який препарат, який пригнічує вплив на центральну нервову систему, може посилювати дію іншого препарату з подібним ефектом, незалежно від того, чи здійснюють обидва ці препарату дію на один чи різні рецептори. Найбільш типовим прикладом є взаємодія різних груп гіпотензивних препаратів.
Непрямі фармакодинамічні взаємодії. При непрямому фармакодинамічну взаємодії фармакологічний, терапевтичний або токсичний ефекти «провокуючого» препарату змінюють терапевтичний або токсичний ефект препарату-об'єкта. Однак ці два ефекти між собою не пов'язані і не впливають один на одного. Так, зміна водного або електролітного балансу може вдруге вплинути на дію деяких препаратів. Дія серцевих глікозидів посилюється при гіпокаліємії, у той час як дія деяких антиаритмічних препаратів (лідокаїну, хінідину, новокаїнаміду) зменшується.
Однак існують і лікарські засоби, які не вступають в метаболічні або транспортні взаємодії, що різко підвищує їх безпеку в разі необхідності призначення для лікування пацієнта декількох медикаментів.
Так, АРА II елімінуються різними шляхами. Лозартан елімінується в результаті метаболізму CYP3A4 чи CYP2С9, кандесартан і ірбесартан за допомогою CYP2С9, а телмісартан секретується з жовчю за допомогою Р-глікопротеїну, тоді як епросартан (Теветен ®) і валсартан не піддаються метаболізму. Необхідно відзначити, що епросартан (Теветен ®) піддається лише незначній біотрансформації. Тільки близько 2% введеної всередину дози препарату трансформується до кон'югату з глюкуроновою кислотою, а інша частина виводиться у незміненому вигляді з калом і сечею без значущої кумуляції. Епросартан (Теветен ®) не змінює і не інгібує активність ізоферментів цитохрому Р450, і з цієї причини його взаємодії з іншими лікарськими засобами не відбувається.
Отже, зміни клінічного ефекту препарату в результаті лікарської взаємодії часто відбувається через порушення активності механізму (-ів), відповідального за елімінацію препарату. Це включає в себе, зокрема, індукцію та інгібування процесів, відповідальних за метаболізм препарату за допомогою цитохромів печінки Р450 і / або транспорту препарату (Р-глікопротеїну).
Таким чином, у сучасних умовах, коли пацієнти отримують одночасно відразу кілька засобів для лікування їх захворювання (захворювань), проблема лікарського взаємодії представляється вкрай важливою для практичного лікаря. Адже несприятливі явища, що виникли внаслідок лікарської взаємодії, можуть призводити до втрати терапевтичного ефекту або посилення токсичності (передозуванні). Практикуючому лікаря вкрай важливо мати уявлення про основні механізми лікарської взаємодії, тому що в багатьох випадках потенційне взаємодію можна передбачити на основі знань про препарат (пероральна біодоступність, механізм елімінації, вираженість токсичних ефектів).
Однак існують і більш прості шляхи вирішення даної проблеми. Так, взаємодія може бути виключений за рахунок відмови від одночасного призначення взаємодіючих препаратів, оскільки часто бувають доступні і інші терапевтичні стратегії. Прикладом є використання раціональних комбінацій гіпотензивних препаратів (зокрема, АРА і тіазидний діуретик), що дозволяє не тільки уникнути побічних ефектів, але і посилити ефективність терапії. Крім того, необхідно більш широко використовувати препарати, які в силу своїх фармакокінетичних властивостей практично не вступають в лікарські взаємодії і, отже, поєднуються з цілому поруч інших медикаментів.