2 "ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ"
Склав: старший викладач к.м.н. А. Р. Антонов
НОВОСИБІРСЬК 1995
.
- 2 -
Л І Т Е Р А Т У Р А
1.Мусіл Я. Основи біохімії патологічних процесів .- М.: Москва .- 1985. - 314 с.
2.Ендокрінологія й метаболізм (у 2-х томах під ред.Ф.Феліга).
- М.: Медицина. - 1985. - Т.2. - 416 с.
3.Кон Р.М., Рот К. С. Рання діагностика хвороб обміну речовин. - М.: Медицина. - 1986. - 640 с.
4.Зілва Дж.Ф., Пеннелл П. Р. Клінічна хімія в діагностиці та лікуванні. - М.: Медицина. - 1988. - 528 с.
5.Теппермен Дж., Теппермен Х. Фізіологія обміну речовин та ендокринної системи. - М.: Медицина. - 1989. - 656 с.
6.Бишевскій А.Ш., Терсенов О. А. Біохімія для лікаря. - Єкатеринбург, "Уральський рабочий". - 1994. - 384 с.
7.Рябов Г. А. Синдроми критичних станів. - М.: Медицина. -
1994. - 368 с.
8.Основи фізіології людини (у 2-х томах під ред.Б.І.Ткаченко). - С.-Петербург. - 1994. - Т.1. - 567 с.
9.Патологіческая фізіологія (під ред.А.Д.Адо і В. В. Новицького) .- Томськ, Вид-во Томського у-ту. - 1994. - 468 с.
10.Патофізіологія (курс лекцій під ред.П.Ф.Літвіцкого). -
М.: Медицина. - 1995. - 752 с.
.
- 3 -
ПЛАН ЛЕКЦІЇ
1.Вступне слово.
2.Порушення засвоєння вуглеводів в організмі.
а) порушення всмоктування;
б) порушення синтезу, депонування та розщеплення глікогену;
в) спадкові ферментопатії.
3.Гіпоглікемія.
а) визначення поняття;
б) класифікація;
в) патогенез основних проявів;
г) гіпоглікемічна кома.
4.Гіперглікемія.
а) визначення поняття;
б) види.
5.Сахарний діабет.
а) етіологія і епідеміологія;
б) класифікація;
в) порушення обміну речовин;
г) патогенез основних проявів;
д) діабетична кома.
.
- 4 -
1. 2ВСТУПІТЕЛЬНОЕ СЛОВО
Ще в 1657 році Вільям Гарвей стверджував, що природа може розкрити свої таємниці "... у випадках, коли сліди її діяльності опиняються за межами уторованого шляху". Пророчі слова Гарвея, написані більше 300 років тому, передбачили діяльність Арчібальда Гаррода, якого багато хто вважає основоположником принципів вроджених помилок обміну, викладених ним у своїх Крунновскіх лекціях.В дійсності порушення метаболічних процесів організмі супроводжує будь-яке захворювання, будь-яке відхилення від норми, проте в багатьох випадках ми недооцінюємо виникають при цьому зміни через нестачу знань проміжних етапів на шляхах обміну.
Сучасні студенти-медики повинні розбиратися у зв'язках між обміном речовин і хворобою, уявляти собі основні біохімічні "протоколи" процесів життєдіяльності, їх патофізіологію і ставлення до клінічних нарушеніям.По суті клінічна картина хвороби - це прояв лежать в її основі біохімічних та патофізіологічних порушень.
Порушення вуглеводного обміну, яким буде присвячена сьогоднішня лекція, зустрічаються досить часто як у ранньому, так і в зрілому і старечому возрасте.Несмотря на величезну кількість експериментальних та клінічних досліджень, присвячених патології вуглеводного обміну, в цій області, як ви зможете переконатися, ще дуже багато "білих плям", вивчення яких можна присвятити все життя.
22.НАРУШЕНІЕ ЗАСВОЄННЯ ВУГЛЕВОДІВ В ОРГАНІЗМІ
Нагадаю, що вуглеводи є молекули, що складаються з 3-х вуглецевих атомів або більше, з'єднаних з атомами Н і О в відношенні 2:1, або прості похідні цих молекул.Большінство жителів Америки і Західної Європи отримують з продуктами харчування 40-45% калорій у вигляді вуглеводів.
Незважаючи на різноманітність форм і харчових джерел вуглеводів, кінцевими продуктами переварювання, які всмоктуються у кишечнику, є гексози: глюкоза, фруктоза, галактоза.Із цих
- 5 -
простих цукрів глюкоза за своєю поширеністю в якості
вуглеводного компонента їжі набагато перевершує всі інші.
Оскільки всередині клітин вільна глюкоза як така практично відсутня, вся поглинута тканинами глюкоза піддається таким основним метаболічним перетворенням:
1) накопичення у вигляді глікогену;
2) окислення через гліколіз (анаеробне окислення, або шлях Ембдена-Мейергофа) до пірувату і лактату;
3) окислення через цикл трикарбонових кислот (цикл Кребса) або в меншій мірі через пентозном цикл до СО2;
4) перетворення в жирні кислоти і накопичення у вигляді тригліцеридів;
5) вивільнення з клітини у вигляді вільної глюкози.
Джерело вуглеводів у харчуванні людини - переважно їжа рослинного проісхожденія.Суточная потреба у вуглеводах складає 400-500 г.
Перетравлювання вуглеводів починається в тонкому кішечніке.Кратковременное вплив амілази слини на крохмаль їжі істотної ролі не грає, тому що в просвіті шлунка кисле середовище інактивує цей фермент.
У тонкому кишечнику крохмаль під дією амілази pancreas, що виділяється в 12-палу кишку з панкреатичним соком, розщеплюється до мальтози і ізомальтози.Еті дисахариди, а також лактоза, розщеплюються специфічними ферментами, що продукуються епітелієм кішечніка.Ферменти працюють не в просвіті кишечника, а на поверхні клітин (т.н.прістеночное травлення).
Проникнення моносахаридів через клітинні мембрани відбувається шляхом полегшеної дифузії за участю спеціальних транслоказ.Глюкоза і галактоза всмоктуються ще й шляхом активного транспотра за рахунок градієнта іонів Na, створюваного Na-K АТФ-азой.Ето забезпечує їх всмоктування навіть при низькій концентрації в кишечнику.
Такий докладний виклад фізіологічних механізмів всмоктування має допомогти вам у подальшому розумінні їх порушень при різних патологічних станах.
Перш за все, порушення всмоктування глюкози можуть виникати при вродженій недостатності специфічного ферменту чи транспортної системи, необхідних для обміну певної сахара.В
- 6 -
тому і в іншому випадках цукор накопичується в просвіті кишечника,
підвищуючи осмолярність кишкового соку і тим додатково збільшуючи всмоктуваність води в просвіт кишечнику.
2Общіе ознаки синдромів порушення всмоктування вуглеводів:
1) діарея,
2) здуття живота після прийому в їжу певного цукру,
3) кисла реакція калу (ph <6,0) - оскільки окремі вуглеводи метаболізуються бактеріями товстого кишечнику до органічних кислот,
4) дратівливість,
5) відставання в рості,
6) відсутність підйому цукру в крові після цукрового навантаження,
7) дефект певного ферменту в слизовій оболонці кишечника.
2Первічное порушення всмоктування глюкози і галактози 0 - зустрічається рідко, виявляється незабаром після першого годування профузної діареєю, дегідратацією, ацидозом і гіпоглікемією.
2Врожденная недостатність лактази 0 - враховуючи той факт, що грудне молоко містить близько 7 г / дл лактози, а коров'яче - 5 г / дл,
новонароджений отримує з їжею 50-60 г лактози в день.Гідроліз
цього дисахарида до глюкози і галактози опосередкований лактази кишкового епітелія.У дітей з дефіцитом цього ферменту з'являються стійка діарея і гіпотрофія.Нагрузка лактозою посилює сімптоматіку.Безлактозная дієта усуває її.
У цю ж групу входять:
2 - непереносимість сахарози-ізомальтози,
2 - непереносимість лактози без недостатності лактази (біохімічних 2мія синдрому невідома),
2 - есенціальна фруктозурия,
2 - спадкова непереносимість фруктози 0 - дефіцит фруктозо-1-фосфатальдолази.В цьому випадку після надходження фруктози че-
рез 30 хв починається блювота, піт, діарея і навіть кулі;
2 - недостатність фруктозо-1 ,6-дифосфатази.
На цьому ми зупинимося, хоча спектр вроджених ензимопатій далеко не вичерпується вищенаведеними синдромами.
У деяких випадках, особливо при порушенні нейро-гуморальної регуляції, запаленні слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, отруєннях отрутами типу монойодацетата і флорідзіна, про-
- 7 -
цес всмоктування вуглеводів також можуть порушені.
Оскільки першою внутрішньоклітинної реакцією, в якій бере участь глюкоза, є її фосфорилювання в глюкозо-6-фосфат гексокінази та глюкокіназой, порушення цього процесу також несприятливо позначається на всмоктуванні вуглеводів.
Оскільки на прийом їжі людина витрачає відносно мало часу, ясно, що рівень глюкози в крові повинен підтримуватися швидше за рахунок ендогенного палива. Дійсно, надлишок харчової глюкози перетворюється в глікоген, жири і білки для покриття величезних енергетичних потреб організму.
Після прийому їжі більша частина глюкози, метаболізуються в печінці, перетворюється в глікоген, який при першій необхідності служить готовим джерелом глюкози. Однак загальний вміст його в печінці досить обмежена (в середньому 70-100 г) і здатне забезпечити потреби організму в глюкозі протягом не більше 8-12 годин.
Реакція утворення глікогену залежить від активності глікогенсинтетазу, яка, у свою чергу, знаходиться в зворотній в залежності від внутрішньоклітинного рівня цАМФ. До цих пір немає ясності в питанні, опосередкована чи активність глікогенсинтетазу головним чином гормонами (наприклад, інсуліном, глюкагоном або адреналіном
- Перший її підвищує, два інших - знижують) або субстратом, тобто глюкозою. Херс висунув гіпотезу, згідно з якою збільшення концентрації глюкози в клітці само по собі може підвищувати активність глікогенсинтетазу.
Зниження синтезу глікогену відзначається при міастенії, гіпоксії, тоді як підвищений розпад спостерігається при охолодженні, перегріванні, болю, судомах, емоційному стресі. Виділяють т.зв.
_аглікогеноз. - Спадкове захворювання, викликане дефектом глікогенсинтетазу. У печінці майже або повністю відсутній глікоген, виражена гіпоглікемія. Характерний симптом - судоми, зазвичай вранці.
Слід сказати, що глікогеноліз контролюється ферментом фосфорілазой, яка, подібно глікогенсинтетазу, існує в неактивній формі і повинна активуватися. Механізми цієї активації подібні раніше викладеним. Важливо пам'ятати, що глікогеноліз в печінці і м'язової тканини призводить до утворення різних продуктів, а саме: в печінці - до утворення вільної глюкози, в мис-
- 8 -
цах - до вивільнення лактату і пірувату, оскільки глюкозо-6-фосфат не може перетворюватися на глюкозу, а вступає на гліколітичні шлях.
Ще раз хочу підкреслити, що глікогеноліз може розглядатися як адекватний засіб адаптації тільки до гострих потребам організму в глюкозе.Судіте самі, повний глікогеноліз міг би забезпечити надходження в кров не більше 60 г глюкози, або всього 240 кал.В умовах тривалого дефіциту глюкози (голодування , порушення реабсорбції глюкози в нирках, діабет) в хід йде інший, більш тривалий механізм - глюконеогенез, з яким ви докладно знайомилися в курсі біохіміі.Как правило, глюконеогенез супроводжується швидким надходженням новоствореної глюкози в кров за рахунок "гіпертрофії" глюкозо-6-фосфатази . Єдиною іншою тканиною, в якій можливий глюконеогенез і перетворення глюкозо-6-фосфату в глюкозу, є корковий шар нирок.
Особливу групу представляють хвороби накопичення глікогену, або 2глікогенози 0.В основі цієї патології лежить ензімдефект, який
проявляється незвичайною структурою глікогену або його іебиточним накопленіем.Наіболее часто зустрічаються 6 типів глікогенозів, про яких ми коротенько і поговоримо.
2Тіп I (глікогеноз Гірке) 0 - наслідок дефіциту глюкозо-6-фосфатази.Встречается найбільш часто, виявляється гіпоглікемією, на-
Накопичення глікогену в печінці та нирках, ацидозом (за рахунок накопичення лактату) і гепатоспленомегалией.Больные відрізняються малим зростом.
2Тіп II (глікогеноз Помпе) 0 - обумовлений дефектом кислої альфа-1 ,4-глюкозидази. Відрізняється від інших глікогенозів тим, що де-
фектним стає лізосомальних ферментів. Виявляється генералізованим накопиченням глікогену, ураженням печінки, нирок, нервової системи, гіпертрофією міокарда. Хвороба швидко прогресує і ніяке лікування не в сосояніі запобігти смерті хворого.
2III тип (лімітдекстріноз, хвороба Корі, Хвороба Форбса) 0 - викликається дефіцитом аміло-1 ,6-глікозідази. Хворим властиві гепатомегалія, м'язова, слабкість, гіпоглікемія натще, "лялькове личко". Перебіг відносно доброякісний.
2IV тип (амілопектіноз, хвороба Андерсена) 0 - рідко зустрічається важка форма глікогенозів. Для неї характерний цироз печінки з жовтяницею та печінковою недостатністю, що розвивається в грудному
- 9 -
віці. Відкладення глікогену генералізоване, глікоген структурно змінено з дуже довгими зовнішніми гілками. До цих пір не запропоновано жодного лікування, крім симптоматичного.
2V тип (недостатність міофосфорілази, хвороба Мак-Ардля) 0 - викликаний дефіцитом фосфорілази, що активує бета-кіназу в м'язах і
печінки. Цікава історія цього захворювання. Перший випадок був
розцінений як психосоматичний порушення. У хворого в спокої були відсутні які б то не було симптоми, але навіть після помірного навантаження виникали болі в м'язах. Перші прояви хвороби виникають звичайно в 25-30 років. Печінка не дивується, структура глікогену нормальна, немає смертельних результатів, тому що гамма-амілаза спільно з аміло-1 ,6-гликозидазу розщеплюють глікоген до глюкози. Єдина ознака - міастенія, особливо після фізичної активності.
2VI тип (недостатність печінкового фосфорілазного комплексу, 2болезнь Херсі) 0 - дефект печінкової фосфорілази, ведучий та хати-
точному накопиченню нормального глікогену в печінці. Відзначають гепатомегалії, легке уповільнення темпів зростання. Прогноз для життя добра, розумовий розвиток нормальний.
Досить рідко зустрічається глікогеноз 2VII типу (дефект ми-2шечной фосфофруктокінази, хвороба Тер'є) 0, схожий з хвороба
Мак-Ардля і виявляється наростанням рівня лактату та пірувату в крові після м'язової роботи.
Про порушення транспорту та утилізації глюкози ми поговоримо пізніше, коли будемо розглядати гіпо-та гіперглікемічних стану.
23. Гіпоглікемія
У нормі концентрація глюкози в плазмі протягом доби коливається у відносно вузьких межах (від 3,5 до 5,5 ммоль / л). Однак при деяких фізіологічних, а частіше патологічних умовах рівень глюкози може знижуватися.
Ознаки і симптоми гіпоглікемії щодо неспецифічні і можуть бути сплутані з іншими органічними порушеннями. Проблему ще більше ускладнює відсутність єдиної думки щодо точної нижньої межі норми цукру в крові. Гіпоглікемію легше визначити в клінічних поняттях, ніж в кількісних термінах. вона
- 10 -
являє собою зниження рівня глюкози плазми до таких значень, коли з'являються клінічні симптоми, які зникають після нормолізаціі зниження глюкози. Швидкість розвитку гіпоглікемії залежить від статі хворого, швидкості зниження рівня глюкози, вихідного вмісту глюкози.
У середньому прийнято вважати, що гіпоглікемія розвивається при зниженні рівня глюкози до 2,5-3,0 ммоль / л.
Робилися різні спроби класифікувати гіпоглікемію, породили масу стратифікацій як простих, так і дуже громіздких.
Ми пропонуємо вам найбільш зручну, засновану на характеристиці умов, в яких розвиває гіпоглікемія. З цих позицій можна виділити 3 основні види гіпоглікемій:
I - гіпоглікемія натще:
а) інсулінпродуцірующіх пухлина бета-клітин;
б) гіпоглікемія пошкоджених з кетозом.
II - гіпоглікемія після їжі:
а) спонтанна реактивна гіпоглікемія;
б) ранні стадії цукрового діабету.
III - індукована гіпоглікемія:
а) алкогольна гіпоглікемія;
б) передозування інсуліну.
Гіпоглікемія натще характеризується неефективністю підтримки нормального рівня глюкози в умовах утримання від їжі.
У стані натще глюкоза в організмі людини споживається майже виключно мозком. Невеликі кількості її споживаються також форменими елементами крові. Зовсім інша ситуація складається в інсулінзавісимих тканинах, таких, як м'язи і жирова тканина, які практичних не споживають глюкозу при голодуванні, що триває 12 годин і більше. Якщо голодування триває більше 12-14 годин, то включаються додаткові механізми підтримки еуглікеміі. Мозок утилізує глюкозу зі скоровстью 125 г на добу, тому запасів глікогену в печінці явно недостатньо. На допомогу приходить глюконеогенез і ліполіз з подальшим окисленням жирних кислот і прогресивним підвищенням у плазмі рівня кетонових тіл (бета-оксимасляная кислота, ацетон і ацетооцтова к-та). При більш тривалому голодуванні (дні і тижні) в хід ідуть запаси білка, що не-
- 11 -
минуемо призводить до смерті (якщо вчасно не зупинитися).
Таким чином, підтримка еуглікеміі в стані натще залежить від 3-х основних чинників:
1) гормональної середовища, яка характеризується вихідним або зниженим рівнем інсуліну і вихідним або підвищеним рівнем глюкагону, СТГ та кортизолу;
2) печінки, в якій не порушені процеси глікогенолізу і глюконеогенезу;
3) субстратів процесів глюконеогенезу.
Отже, гіпоглікемію натщесерце можна підрозділити на ендокринну, печінкову і субстратне. Різноманітність етіологічних і патогенетичних варіантів цього типу гіпоглікемії дозволило виділити її в окрему категорію і дати більш детальну класифікацію.
Отже, 2гіпоглікемія натщесерце 0 поділяється:
21. Ендокринна
а) Надлишок інсуліну або інсуліноподібний фактор:
1) островковоклеточние пухлини, які продукують інсулін;
2) внепанкреатіческіе пухлини, що викликають гіпоглікемію.
б) Дефіцит СТГ:
1) гипопитуитаризм;
2) ізольований дефіцит СТГ.
в) Дефіцит кортизолу:
1) гипопитуитаризм;
2) ізольований дефіцит АКТГ;
3) Аддисонова хвороба.
22. Печінкова
а) хвороби накопичення глікогену;
б) дефіцит ферментів глюконеогенезу;
в) гострий некроз печінки:
1) отруєння;
2) вірусний гепатит.
г) застійна серцева недостатність.
23. Субстратна
а) гіпоглікемія вагітних;
б) гіпоглікемія новонароджених з кетозом;
в) уремія;
г) аліментарна недостатність.
- 12 -
24. Інші причини
а) аутоімунна інсулінова гіпоглікемія.
Поговоримо детальніше про деякі з них.
2Островковоклеточние 0 пухлини pancreas викликають гіпоглікемію за рахунок гіперпродукції інсуліну. У 90% випадків вони виявляються в осіб старше 30 років. Складається пухлина з грон типових бета-клітин. Патогенез гіпоглікемії у таких хворих зводиться або до абсолютного підвищення рівня інсуліну в плазмі натще або під час фізичної роботи, або до відсутності зниження рівня інсуліну, яке в таких умовах відбувається в нормі.
Гіперінсулінемія інгібує глікогеноліз і гальмує глюконеогенез за рахунок прямих впливів на печінку і гноблення ліполізу та мобілізації амінокислот. Цей ефект посилюється ще й тим, що стимулюється поглинання глюкози м'язовою та жировою тканинами.
Клінічні симптоми можуть носити спорадичний характер, попереджаючи безсимптомними періодами. Типово розвиток гіпоглікемії вночі і перед сніданком або їх збільшення при фізичному навантаженні.
У новонароджених і дітей нерідко зустрічається гіперінсулінемічна гіпоглікемія у відсутність виявляється аденоми. У таких випадках часто виявляють 2 незідіобластоз 0 - збільшення маси острів-
кових клітин з безперервним утворенням їх з епітелію проток.
Маса цих клітин більше 10% від усієї паренхіми, тоді як у нормі вона становить менше 3%.
2Сіндром Беквіта 0 у новонароджених характеризується макроглоссия, вісцеромегаліей, мікроцефалією, пупкової грижі і, природний-
але, гиперинсулинемией і гіпоглікемією.
2Внепанкреатіческіе пухлини 0 (карциноми, саркоми), локалізовані, як правило, в заочеревинному просторі, можуть викликати гіпоглікемію або за рахунок:
1) секреції інсуліноподібний речовин;
2) високої швидкості утилізації глюкози;
3) за рахунок неідентифікованого механізму гальмування печінкової продукції глюкози.
Такі пухлини ростуть повільно і можуть досягати великих розмірів. 2Гіпоглікемія при дефіциті гормонів 0 2 0обусловлена зниженням
або відсутністю їх контринсулярного ефекту.
- 13 -
2Гіпоглікемія при захворюваннях печінки 0 була частково нами вже розглянута (глікогенози). Слід зазначити, що цей стан
зустрічається, і нерідко, при вірусних гепатитах і важких токсичних ураженнях печінки.
Крім зниження рівня інсуліну, присутності регуляторних гормонів і збереження глюконеогенезу в печінці, продукція глюкоза натще вимагає і присутності 2 субстратів-попередників 0, осо-
ливо аланіну. У здорових осіб швидкість вивільнення аланіну з
м'язів визначає швидкість глюконеогенезу при голодуванні. Фізіологічне зниження рівнів аланіну і глюкози зустрічається при нормально протікає беременності.Дефіціт аланіну грає істотну роль в патогенезі гіпоглікемії з кетозом у новонароджених і дітей; у хворих з уремією, в осіб з різко вираженим виснаженням.
У Японії та Скандинавії спостерігали хворих, у яких гіпоглікемія була пов'язана з присутністю в крові антитіл до інсуліну. Передбачуваний механізм цієї 2 аутоімунної інсулінової гіпогліке-
2міі 0 полягає в раптовому виході вільного інсуліну з великого пулу пов'язаного з антитілами інсуліну. Гіпоглікемія може
розвиватися як натщесерце, так і після їжі.
Наступна велика група гіпоглікемій - це 2 гіпоглікемії після
2еди 0, або 2 реактивні гіпоглікемії 0. Цей стан можна визначити як зменшення вмісту глюкози в плазмі в період переходу від стану ситості до стану голоду, достатню для появи суб'єктивних скарг. Про механізми цього виду гіпоглікемії відомо небагато. Припускають, що гіпоглікемія після їжі може бути обумовлена або відсутністю адекватного зниження утилізації глюкози в міру зменшення рівня глюкози в плазмі, або неадекватністю поглинання глюкози печінкою і периферичними тканинами. Гіпоглікемія після їжі рідко супроводжується загрозливими для життя станами на відміну від гіпоглікемії натще.
У цій групі виділяють 2 ідіопатичну (функціональну) гіпоглікемічний 2лікемію, аліментарну гіпоглікемію та гіпоглікемію на ранніх ста-2діях цукрового діабету 0.
Перша зустрічається частіше у жінок 25-35 років, хворі зовні не відрізняються від здорових. Скарги досить неспецифічні - нудота, слабкість, серцебиття. Симптоми ці можуть існувати роками, не прогресуючи.
2Аліментарная гіпоглікемія 0 спостерігається іноді у хворих з опе-
- 14 -
раціями на ШКТ. Гіпоглікемія виражена більше, ніж у хворих з
2ідіопатіческой гіпоглікемією 0.
Вважають, що гіпоглікемія у них обумовлена кишковими, а не панкреатичними дефектами.
Давно відомо, що гіпоглікемія після їжі може бути проявом інсуліннезалежного СД (II типу, діабету дорослих).
У таких хворих натщесерце рівень глюкози знаходиться в межах норми, але рано підвищується внаслідок недостатньої секреції інсуліну і відзначається пізня гіперінсулінемія.
З інших причин гіпоглікемію після їжі спостерігали при ожирінні, ниркової глюкозурії і різних гормондефіцітних станах.
2Індуцірованние гіпоглікемії 0 виникають при:
1) передозуванні інсуліну та інших СЗП;
2) прийомі алкоголю;
3) вроджених дефектах метаболізму.
Більш докладно зупинимося на 2 алкогольної гіпоглікемії 0 зважаючи на надзвичайну поширеність її етіологічного чинника. Вна-
Чале вважалося, що гіпоглікемію може викликати самогон та інші
сурогати алкоголю, але згодом було доведено, що цей ефект властивий і чистому етанолу.
2Алкогольная гіпоглікемія 0 поширена серед тих, хто п'є, але мало або зовсім не закушували осіб. Синдром розвивається через 6-24 години після алкогольного ексцесу і тому запах алкоголю може не відчуватися. 2 Алкогольна гіпоглікемія 0 призводить до коми без попередніх адренергічних симптомів, що ускладнює діагностику.
Механізм розвитку 2 алкогольної гіпоглікемії 0, ймовірно, полягає у зменшенні продукування глюкози печінки через гноблення
алкоголем глюконеогенезу (зниження використання лактату і аланіну).
Клінічні прояви гіпоглікемії обумовлені двома факторами: 1) зниженням рівня глюкози в головному мозку (нейроглікопенія), 2) стимуляцією симпатоадреналової системи.
Чому саме клітини головного мозку найбільш чутливі до гіпоглікемії? Вони отримують енергію за рахунок аеробного окислення глюкози і не здатні: 1) нагромаджувати глюкозу в значних кількостях, 2) синтезувати глюкозу; 3) метаболізувати інші субстрати, крім глюкози та кетонових тіл. Причому, останні задовольняють енергетичні потреби мозку в незначній сте-
- 15 -
пені; 4) витягують в недостатніх кількостях глюкозу з позаклітинної рідини; інсулін не сприяє надходженню глюкози з позаклітинної рідини в нейрони.
2Нейроглікопенія 0 проявляється головним болем, стомлюваністю, затьмаренням свідомості, галюцинаціями, судомами і комою. Судоро-
ги можуть бути як місцевими, так і генералізованими. Крім того
можуть бути локальні порушення ЦНС, такі, як геміплегія і афазія.
2Сімптоми адренергічної стимуляції 0 включають серцебиття, збудження, пітливість, тремтіння і відчуття голоду. Вони з'являються
раніше, ніж всі інші, попереджаючи про що насувається комі. Напад можна обірвати, прийнявши глюкозу або углеводсодержащего їжу. Лікування гіпоглікемії полягає в уповільненому введення 50-70 мл 40% розчину глюкози, можна повторно.
Гіпоглікемічну кому, безумовно, визначає нейроглікопенія. Якщо згадати класичне визначення коми як "ареактивном стану, при якому пробудження суб'єкта неможливо", то стає зрозумілою і таке формулювання цього стану як "недостатність мозку".
Стан, пов'язаний з підвищенням рівня глюкози в плазмі ви-
ше норми називають 2 гіперглікемією 0. Найчастіше це ознака цукрового діабету, але ви повинні пам'ятати і про те, що гіперглікемія може зустрічатися у хворих з різними видами стресів (великі опіки тіла, сепсис і т.д.). Цей феномен визначається надлишковою продукцією, а також зниженням утилізації глюкози, і є наслідком взаємодії інсуліну і контрінсулярних гормонів (таких, як глюкагон, катехоламіни, СТГ і кортизол). Транзиторна гіперглікемія може розвинутися у здорових осіб після прийому багатою вуглеводами їжі, або при внутрішньовенному введенні глюкозосодержащіх розчинів пацієнтам.
Але найчастіше гіперглікемія супроводжує таке захворювання як цукровий діабет.
Перша згадка про нього відноситься до 600 г до н.е.: "Коли лікар знаходить у хворого солодку сечу, він вважає, що хвороба не виліковна". Свою лепту внесли у вивчення цукрового діабету Цельс, Арета і Авіценна, але тільки в 1877 році Лансере припустив існування причинно-наслідкового зв'язку між ушкодженням pancreas і розвитком діабету у людини.
- 16 -
У 1889 році фон Мерінгом і Мінковським отриманий експериментальний цукровий діабет у собаки після панкреатектомія. У 1909 році де Мейер назвав гіпотетичний гормон острівців Лангерганса "інсуліном", а в 1921 році Бантінг і Бест відкривають цей гормон у собак і стають Нобелівськими лауреатами.
Історія вивчення діабету, інсуліну, його антагоністів, а також регуляції обміну речовин організму відображає по суті історію біології та медицини.
2Сахарний діабет 0 є хронічне порушення всіх видів обміну речовин (переважно вуглеводного), обумовлене абсолютної або відносної інсулінової недостатністю і характеризується стійкою гіперглікемією.
На цукровий діабет страждають близько 2% всього населення Землі і з кожним роком ця цифра збільшується.
Приблизно до 1950 року цукровий діабет вважався єдиним захворюванням, що успадковується однаково. Згодом ці уявлення були переглянуті і в 1979 році приймається наступна класифікація цукрового діабету:
21. 0 2Спонтанний цукровий діабет
- Тип I, або інсулінозалежний (ювенільний), виникає в результаті недостатньої секреції інсуліну бета-клітинами.
- Тип II, або інсулінонезалежний (діабет дорослих), інсуліноплеторіческій, обумовлений нечутливістю клітин до інсуліну. Інсулінорезистентність викликана різними рецепторними і пострецепторного порушеннями. Розрізняють такі групи власне рецепторних порушень:
1) 2колічественние 0 порушення рецепторів інсуліну:
а) посилена деградація
б) порушення біосинтезу рецептора
2) 2 якісні 0нарушенія рецептров інсуліну:
а) порушення фосфорилювання рецептора
б) ненормальна зв'язок рецептора з гормоном
Пострецепторного форми увазі порушення у внутрішньоклітинних ланках реалізації гормонального ефекту (починаючи з інгібування аденілатциклази і зниження вмісту цАМФ).
22. Вторинний діабет
- Захворювання підшлункової залози (pancreatectomia, недостатність функції)
- 17 -
- Гормональні порушення: надмірна секреція контрінсулярних гормонів (акромегалія, синдром Кушинга)
- Лікарський
- Пов'язаний зі складними генетичними синдромами (атаксія-телеангіектазії і т.п.)
23. Порушення толерантності до глюкози 0 (латентний діабет)
24. Діабет вагітних 0 (порушення толерантності до глюкози під час вагітності).
В даний час і ця класифікація перестала задовольняти клініцистів, оскільки з'явилися нові форми цукрового діабету, наприклад, MODY-діабет (діабет дорослого типу типу у дітей).
Не вдалося виявити єдиного причинного фактора, який лежав би в основі етіології спонтанного діабету. Вважають, що діабет являє собою гетерогенну групу розладів з різною етіологією.
Основними ідентифікованими факторами є спадковість, аутоімунні процеси, вірусні інфекції та харчування.
Докладне дослідження монозиготних близнюків дозволило виявити цікавий факт: якщо конкордантность з діабету II типу становить 100%, то серед осіб, які захворіли до 45 років, вона не перевищує 50%. Таким чином, хоча ці високі показники підтверджують роль генетичного фактора, менша конкордантность у більш молодих людей вказує і на значення факторів зовнішнього середовища.
Нещодавно було показано, що схильність до діабету I типу пов'язана з локусом HLA-D на короткому плечі 6-ї хромосоми. Ця ділянка обумовлює імунологічні реакції. Пошкодження генів цій галузі створює схильність до аутоімунної деструкції бета-клітин, спричиненої факторами зовнішнього середовища, поєднання яких у кожному окремому випадку може бути різним.
Можна стверджувати, що генетичні фактори відіграють роль у розвитку всіх клінічних форм спонтанного діабету, але кожен з них характеризується специфічним способом наслідування.
У хворих на інсулінозалежний цукровий діабет часто виявляються антитіла до білків бета-клітин, що вказує на аутоімунний компонент патогенезу захворювання. Ці антитіла належать до класу Ig G і є органоспецифічних.
Особливий інтерес з потенційних середовищних факторів розвитку цукрового діабету представляють вірусні інфекції. Показано, що
- 18 -
бета-клітини можуть вибірково дивуватися бета-тропних вірусами
типу Коксакі, Корі, епідемічного паратіта і т.д.), що під-
підтверджується сезонними коливаннями частоти розвитку цукрового діа-
бета I типу, прямою передачею цукрового діабету від людини екс-
тальні тваринам і гістоморфологічної картиною на пос-
мертной аутопсії.
Ще в XIX звертали увагу на часте поєднання цукрового діабету і ожиріння. Особливо цей зв'язок характерна для діабету II типу. У генетично схильних осіб з обмеженою здатністю секретувати інсулін розвиток ожиріння створює такі потреби в гормоні, які перевищують секреторну здатність бета-клітин і призводять до розвитку цукрового діабету.
Наскільки неоднорідна етіологічна палітра цукрового діабету, настільки складний і до цих пір до кінця не вивчений його патогенез.
Основою, навколо розгортаються всі ланки цукрового діабету, є дефіцит інсуліну. Що ж це за гормон і які його основні функції в організмі?
2Інсулін 0 - філогенетично дуже давня молекула. Інсуліноподібні речовини виявляються вже у бактерій і дріжджів, що дає підставу припустити вік інсуліну не менше 500 млн. років.
У людини інсулін складається з 2-х поліпептидних ланцюжків, що позначаються як А-і В-ланцюга, з'єднані двома дисульфідними містками. Повна молекула містить 51 амінокислоту з молекулярною масою 5800.
Інсулін синтезується бета-клітинами у вигляді одноланцюжковою попередника - 2 проінсуліну 0, а той, у свою чергу, з 2 препро-
2інсуліна 0. Швидкість секреції інсуліну коливається від 0.25 до 1.5 Од / год.
До стимуляторів синтезу і секреції інсуліну відносяться: глюкоза, маноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналін інгібує синтез інсуліну.
У нормальних острівцях бета-клітини становлять 60%, альфа-клітини - 25% (глюкагон) та дельта-клітини - 10% (соматостатин). Острівець Лангерганса являє собою маленький орган (міні-орган), всі клітини якого координовано відповідають на стимули ззовні і власні паракрінний впливу.
2Інсулін 0 і 2 його антагоністи 0, про які вже говорилося, контро-
- 19 -
ють всі метаболічні процеси, що відбуваються в печінці, жировій тканині і м'язах. Поговоримо детальніше про ті порушення в обміні речовин, які ініціює дефіцит інсуліну при цукровому діабеті.
2Углеводний обмін 0: знижується здатність печінки утилізувати глюкозу, різко підвищується глікогеноліз і глюконеогенез (останній
за рахунок активації циклу Корі, що зв'язує його з гликолизом),
знижується активність циклу Кребса і пентознофосфатного окислення
глюкози, зате зростає використання глюкози в біосинтезі глікопротеїнів і сорбітоловий шляху окислення. Останні представляють альтернативні шляхи метаболізму глюкози, що мають важливе значення в патогенезі ускладнень цукрового діабету, про що ми поговоримо пізніше.
2Жіровой обмін 0: цукровий діабет супроводжується значним "спустошенням" жирових депо, тобто активацією ліполізу (процес,
який контролюється інсулінозалежній липазой). У результаті
може виникнути вторинна гіпертригліцеридемія. У печінці збільшується вміст жирів, більшу частину яких вона здатна окисляти тільки до рівня ацетил-К 4о 0-А. Потім двухуглеродние фраг-
менти утворюють ацетоуксусную, бета-оксимасляної кислоту та ацетон.
Ці речовини і носять збірне назва 2 кетонових тіл 0. Присутня у надмірних кількостях, вони посилюють метаболічний
ацидоз, ацетон ж сприяє появі у хворого характерного фруктового запаху при диханні. На тлі підвищення продукції кетонових тіл збільшується утворення ТГ в печінці, що призводить до її жировій дистрофії. Утворені в печінці ацетоацетат і бета-оксимасляная кислота потрапляють в кров і циркулюють у відношенні 1:3. Вони піддаються окислення в м'язовій тканині і частково утилізуються клітинами мозку як альтернативний глюкози енергосубстратов.
2Белковий обмін 0: знижується синтез білка і підвищується його катаболізм, перш за все в інсулінчувствітельних тканинах (м'язах). Цей процес супроводжується втратою організмом азоту, а також виходом К і інших внутрішньоклітинних іонів в кров з подальшою екскрецією К з сечею.
Таким чином, дефіцит інсуліну характеризується неможливістю відновлення або збільшення запасів енергетичних речовин в організмі при споживанні їжі.
- 20 -
Симптоми і ознаки діабету можна розділити на три групи:
1) безпосередньо пов'язані з підвищенням рівня глюкози в плазмі
(Наприклад, полідипсія і поліурія);
2) обумовлені специфічними віддаленими проявами діабету (мікро-і макроангіопатії, нейропатії);
3) пов'язані з прискоренням розвитку або підвищеною схильністю до патологічних процесів, що зустрічаються в загальній популяції (атеросклероз, шкірні та сечові інфекції).
Якщо гіперглікемія виражена настільки, що призводить до постійної глюкозурії (50-300 г на добу), то з'являються "полі" ознаки діабету: полідипсія, поліурія, поліфагія.
Різкі коливання глюкози в крові можуть викликати "затуманення" зору з-за зміни вмісту води в кришталику у відповідь на зміну осмоляльності плазми.
Як би не були важкі клінічні симптоми сазарного діабету, велика частина смертельних ускладнень пов'язана з одним або декількома пізніми проявами цукрового діабету:
1) 2 макроангіопатії 0 (атеросклероз судин мозку, серця, нирок або судин нижніх кінцівок);
2) 2 мікроангіопатій 0 (капіляри нирок або сітківки ока);
3) 2 нейропатією 0 - порушенням провідності периферичних і / або вегетативних нервів.
Атеросклероз у хворих на цукровий діабет розвивається раніше звичайного. Більш того, прийнято вважати, що цукровий діабет супроводжується прискореним старінням організму. Припускають, що атеросклероз при цьому може бути посилений принаймні трьома шляхами:
1) під дією надлишкової кількості СТГ може посилюватися проліферація гладком'язових клітин;
2) підвищений синтез тромбоксану сприяють адгезії тромбоцитів і виділенню мітоген;
3) при діабеті як один із проявів характерною ліпемії підвищений рівень ЛПНЩ і зниження вмісту ЛПВЩ. У результаті згубний ефект ЛПНЩ посилюється.
Поруч з геном інсуліну виявлена ділянка ДНК, що складається з 2500 пар основ (U-алель), який служить постійним генетичним маркером схильності до атеросклерозу не тільки при типі II, але при типі I, а також в осіб без діабету. Таким чином, схильність до атеросклерозу може бути генетичної і ре-
- 21 -
алізоваться у хворих на цукровий діабет частіше, ніж в осіб без нього.
2Мікроангіопатіі 0 при цукровому діабеті найчастіше проявляються ураженнями капілярів нирок і сітківки ока. Ураження нирок
(Синдром Кіммелстіла-Вілсона) при цукровому діабеті є основною причиною смерті молодих осіб. Діабетична ретинопатія в даний час в США є однією з провідних причин сліпоти (85%).
В основі цих станів лежать біохімічні зміни при цукровому діабеті. Базальна мембрана клубочків при цукровому діабеті містить надмірну кількість глікопротеїнів. Більш того, в нирках зростає активність ферменту глюкозілтрансферази, відповідальної за модифікацію глікопротеїнів. Надмірне глікозилювання білків (гемоглобіну, альбуміну та інших) призводить до їх підвищеному відкладенню в мікроциркуляторному руслі, що й проявляється у вигляді мікроангіопатії.
2Діабетіческая нейропатія 0 може зачіпати діяльність практично будь-якої системи організму й імітує численні неврологічні захворювання. У процес можуть залучатися чутливі, рухові і вегетативні нерви. Нейропатія може протікати з деміелізаціей волокон або без неї. Вегетативна дисфункція при цукровому діабеті, як правило, виявляється постуральної гіпотензією, імпотенцією, порушеннями функції шлунково-кишкового тракту і т.д.
На сьогоднішній день можна тільки імовірно назвати патогенетичні механізми, що визначають розвиток цього виду ускладнень.
Безсумнівно, що свій внесок вносить 2 сорбітоловий 0 шлях метаболізму глюкози:
1) глюкоза _ 5 альдозоредуктази. 0 сорбітол + НАДФ
2) сорбітол _ 5 сорбітолдегідро. 0 фруктоза + НАД 5. 0Н Інтенсивність цього шляху визначається доступністю глюкози.
Таким чином, гіперглікемія активує цю реакцію, що призводить до накопичення сорбітолу і фруктози і тим самим до осмотичним зрушень у внутрішньоклітинній середовищі.
Останнє супроводжується гіпоксією нервових клітин і порушенням їх функції.
Порушення нервової провідності при цукровому діабеті може бути пов'язане зі зниженням рівня міоінозитолу у нервовій тканині. Це циклічний гексітол, синтезується в нервовій тканині з глюко-
- 22 -
зи і необхідний для синтезу фосфоліпідів клітинної мембрани.
Показано, що при цукровому діабеті порушується 2 аксоплазматі-2ческій струм 0, тобто транспорт білків і нейромедіаторів з тіла кліть-
ки за аксонах різної довжини.
Загальна риса всіх описаних порушень - їх зникнення в умовах лікування цукрового діабету, по крайней мере, до розвитку макроморфологіческіх змін.
Ускладнення цукрового діабету, що вимагає негайної допомоги і точної діагностики - 2 діабетична кома 0. У залежності від того,
який метаболічний компонент цукрового діабету її визначає,
розрізняють кетоацідотіческая, гіперосмоляльную і лактацідеміческую
кому.
2Кетоацідотіческая кома 0 - виникає при накопиченні великої кількості кетонових тіл (до 3-5 ммоль / л) в крові, а потім і в
сечі. Плазмова гіперглікемія викликає осмодіурез, дегідратацію,
вторинну гіпоNа-і гіпоКемію. У хворих розвивається дихання типу
Куссмауля, гіпотензія і ацидоз, від хворого пахне ацетоном. За-
тери води становлять іноді 5-8 л, Nа 5 + 0 і К 5 + 0 - по 300-500 ммоль.
Гиперосмолярная синдром сприяє набряку мозку. Цукор у крові підвищується до 22-55 ммоль / л, в сечі - 220-250 ммоль / л. Досить швидко розвивається депресія ЦНС. При важкому кетоацидозі хворі набувають резистентність до інсуліну. Мабуть, це зумовлено різними причинами, а саме: 1) високим рівнем СЖК у крові; 2) високими концентраціями антагоністів інсуліну; 3) самим ацидозом.
Деякі дослідники вважають, що основною причиною інсулінорезистентність у цих умовах служать самі іони Н 5 + 0. Ацидоз
перешкоджає дії інсуліну, порушуючи гормон-рецепторні взаємодії на мембрані, а також пригнічує гліколіз на поверсі фосфофруктокінази.
2Гіперосмолярная кома без кетозу 0 виникає за рахунок гіперглікемії (вище 325-350 мосмоль / кг) і гіпернатріємії, яка виникає внаслідок нерівномірного втрати Nа і води при глюкозурії. Цей вид коми проявляється неспокоєм хворого, делірієм, м'язової гіпертонією, судомами. Смертність при цьому виді коми близько 40%. Спостерігається виражений осмодіурез, глюкозурія, глюкоза в плазмі збільшується до 30-100 ммоль / л. Не супроводжується кетозом, оскільки спостерігається тільки у хворих з частково збереженим ост-
- 23 -
ровковим апаратом. При цьому збереглася кількістю бета-клітин забезпечує виділення деякого кількість інсуліну, достатнього для гальмування ліполізу та попередження кетозу.
2Лактацідеміческая кома 0 може виникати як хворих з цукровим діабетом, так і без нього, при інших захворюваннях. При цукровому діабеті лактацидозу може виникати: 1) у сочетеніі з кетозом; 2) у поєднанні з гіперосмоляльной комою без кетозу (у 40-60% хворих); 3) як спонтанне порушення обміну речовин; 4) у зв'язку з недостатністю кровопостачання тканин внаслідок кардіогенного , гіповолемічного або септичного шоку.
Через порушення ресинтезу глікогену з лактату і утрудненням його метаболізму в циклі ТКК, вміст молочної кислоти зростає в 1,5-2 рази. Клінічно це проявляється глибоким утрудненим диханням, дегідратацією, болями в животі.
2О гіпоглікемічної коми 0 ми вже говорили.
Підводячи підсумок нашої лекції, слід сказати, що порушення метаболізму вуглеводів, крім власне нозологічних форм, зустрічається практично при будь-якій, здавалося б, ніяк не пов'язаної з цим, патології. Пройшли часи, коли починаючому студенту можна було сказати: "Ось ті фізіологічні факти, які ви повинні знати, щоб стати лікарем". Сучасна медицина містить більше запитань, ніж відповідей. Ваше завдання - інтегрувати для себе основні постулати патофізіології і клінічних дисциплін, жодна з яких не може існувати без зв'язку з метаболізмом.