Клінічний фармакологічні дослідження

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

1. Стандарти клінічних досліджень GCP (Якісна клінічна практика). Етапи клінічного дослідження препаратів. Етичні аспекти клінічної фармакології
Найбільшою мірою вплив клінічної фармакології на процес створення нових лікарських засобів проявляється при проведенні клінічних досліджень.
Багато результатів фармакологічних досліджень на тваринах раніше автоматично переносили на людину. Потім, коли всіма була усвідомлена необхідність проведення автор досліджень на людині, клінічні випробування звичайно проводили на пацієнтах без їх згоди [2, с. 175]. Часто клінічні дослідження проводилися над соціально незахищеними особами (ув'язненими, душевнохворими). Знадобилося тривалий час, щоб порівняльний дизайн дослідження (наявність «досвідченої» групи та групи порівняння) став загальноприйнятим.
Під терміном "Належна клінічна практика» (Good Сlinical Рractice, GCP) розуміють стандарт клінічних досліджень, що охоплює планування, проведення, завершення, перевірку, аналіз результатів, складання звітів і ведення документації, який забезпечує наукову значущість досліджень, їх етичну прийнятність і повну документованості клінічних характеристик досліджуваного лікарського препарату [5, с. 13].
Як неодноразово зазначалося у вітчизняній і зарубіжній літературі, а також у документах ВООЗ, споживчі властивості лікарських препаратів - ефективність, безпека і фармацевтичні аспекти якості - забезпечуються завдяки дотриманню найважливіших галузевих правил, інакше кажучи, стандартів або кодексів GLP, GCP та GMP в процесі їх розробки , випробування і виробництва.
Правила GСP, також як і правила GLP та GMP, вперше з'явилися в США. Перший варіант правил GСP був опублікований Адміністрацією з харчових і лікарських продуктів (FDA) в 1978 р. у формі проекту.
З 1980 р. почалися інспекційні перевірки ходу клінічних випробувань на відповідність цьому стандарту - спочатку в США, а потім і за межами країни.
У 1987 р правила GСP були прийняті у Франції, в 1989 р. - у cкандінавскіх країнах і Японії. У 1990 р. Комісією ЄС були опубліковані так звані Європейські правила GСP, що отримали офіційний статус у всіх країнах Співтовариства у 1991 р.
Проходження стандарту GСP при проведенні ключових або визначальних (pivotal) клінічних випробувань є одним з найважливіших умов реєстрації нових лікарських препаратів в індустріальних країнах [5, с. 13].
Результати досліджень, виконаних без дотримання правил GСP, можуть бути прийняті до розгляду лише в якості додаткових (supporting data). Необхідно підкреслити, що дослідження, спочатку сплановані і проведені без дотримання правил GСP, не можуть бути приведені до цього стандарту ретроспективно, наприклад, шляхом будь-якої обробки даних.
Правила належної клінічної практики ВООЗ були підготовлені в 1991-93 рр..
З цією метою було проведено кілька нарад, в яких брали участь співробітники органів нормативного контролю ліків, представники фармацевтичної промисловості та вчені-медики з Бельгії, Бразилії, Данії, Замбії, Індонезії, Китаю, Росії, США, Швеції та Японії. Вироблений в ході нарад проект Правил розсилали на узгодження органам державного управління, науковим установам і виробникам ліків у багатьох країнах світу. Остаточний варіант документа був затверджений у 1993 р. на 6 засіданні Комітету експертів ВООЗ з використання основних ліків і опубліковано в якості додатку до доповіді Комітету в 1995 р. Як і інші офіційно опубліковані матеріали експертних комітетів, доповідь з додатками пройшов процедуру розгляду на засіданні Виконкому і був схвалений цим керівним органом ВООЗ. Таким чином, документ ВООЗ відображає глобальний консенсус міністерств охорони здоров'я всіх 190 з гаком країн-членів Організації.
Міжнародна конференція з гармонізації вимог до ліків (ICН) розробляла свої рекомендації щодо GCP у період з 1992 по 1996 рр..
До їх підготовки залучалися багато експертів, що брали участь у розробці документу ВООЗ. У результаті, обидва документи узгоджуються один з одним в частині принципів, хоча між ними є певні відмінності. Правила ICН є результатом процесу гармонізації, в якому беруть участь контрольно-дозвільні органи та інноваційна фармацевтична промисловість Євросоюзу, США і Японії (звідси одна з назв конференції - «тристороння ініціатива»).
Інакше кажучи, всі методичні матеріали ICН, в т.ч. і правила GСP, відображають і гармонізують існують на поточний момент нормативні документи і сформовану практику 17 провідних індустріальних держав, що включають США, країни Західної Європи і Японію. По суті, вони призначені для використання в країнах так званого «золотого мільярда», що входять в першу двадцятку індустріальних держав [5с. 14]. За своїм географічним охопленням тристоронні правила GCP, як і інші матеріали ICН, є міжрегіональними, але не носять глобального характеру. Відзначимо, що за кількістю країн та їх площі на держави ICН припадає лише близько 1 / 10 частини земної кулі (малюнок), за кількістю населення - близько 15% жителів планети [5, с. 14].
Документ ВООЗ заснований не тільки на положеннях Гельсінської декларації, але також на опублікованих раніше рекомендаціях експертів і розроблених CIOMS міжнародних етичних принципах біомедичних досліджень на людях. Відповідно текст ВООЗ визнає існуючі відмінності між культурами різних країн. Цей документ спрямований на досягнення спільного розуміння і реалізації етичних принципів в усьому світі. Він містить багато положень, що містяться в тексті правил ЄС, зокрема, щодо прав осіб, які є об'єктами досліджень, а також відповідальності дослідників. У керівництві ВООЗ більш детально, ніж в інших аналогічних документах, відображена специфічна роль органів нормативного контролю ліків.
Правила GCP ВООЗ відображають що склалася в світі практику поділу клінічних випробувань на фази; вони містять короткі характеристики чотирьох фаз. При цьому уточнюється, що в рамках I і II фаз об'єктами досліджень є в основному активні інгредієнти (лікарські субстанції). При описі I фази відзначається, що вона часто проводиться на здорових добровольцях. У відношенні III фази підкреслено, що в її рамках вивчаються конкретні лікарські форми активних інгредієнтів, а не самі фармацевтичні субстанції.
При складанні тексту ICН були враховані правила GCP США, ЄС та ВООЗ. Це керівництво має на меті забезпечити регуляторний визнання у всіх країнах-учасницях ініціативи документації, що містить результати досліджень з розробки нових препаратів. Акцент у цьому керівництві зроблений на обов'язках спонсора, тобто фірми-розробника, що відображає підходи, що переважають у США і деяких країнах Західної Європи. Правила ICН містять посилання на 70 з гаком документів, дотримання яких необхідно при підготовці та проведенні клінічних випробувань. Таким чином, зроблена спроба охопити всі існуючі в країнах ЄС, США і Японії офіційні вимоги щодо організації клінічних досліджень.
Крім того, слід враховувати, що текст GCP ICН - лише один з великого пакету тристоронніх документів, що стосуються оцінки ефективності нових препаратів. Ці матеріали включають велику кількість інших методичних рекомендацій, присвячених різним аспектам організації клінічних випробувань.
Гарантії прав пацієнтів та дотримання етичних норм - складна проблема клінічних випробувань. Етичні норми проведення клінічних досліджень регламентовані усіма перерахованими вище документами, гарантом дотримання прав пацієнтів служить Комітет з етики, схвалення якого необхідно отримати до початку клінічних випробувань [2, с. 177]. Основне завдання Комітету - захист прав і здоров'я досліджуваних, а також гарантія їх безпеки. Етичний комітет розглядає інформацію про препарат, оцінює структуру протоколу клінічних випробувань, зміст інформаційного згоди і біографії дослідників з подальшою оцінкою потенційного ризику для пацієнтів та дотримання їх гарантій і прав.
Пацієнт може брати участь у клінічних випробуваннях тільки при повному і свідомому вільній згоді. Кожного пацієнта необхідно повністю проінформувати про можливі наслідки його участі в конкретному клінічному випробуванні. Він підписує інформовану письмову згоду, де визначені завдання дослідження, його переваги для пацієнта в разі його участі в дослідженні, небажані побічні реакції, пов'язані з досліджуваним препаратом, забезпечення випробуваного необхідною медичною допомогою у разі їх виявлення їх в ході випробування, інформація про страхування. Важлива сторона захисту прав пацієнта - дотримання конфіденційності.
Клінічні дослідження лікарських засобів проводять в установах охорони здоров'я, що мають ліцензії на їх проведення. Фахівці, які беруть участь у клінічних випробуваннях, повинні пройти спеціальну підготовку за правилами проведення якісних клінічних випробувань.
Контроль за проведенням випробувань здійснює Департамент Державного контролю лікарських засобів і медичної техніки.
Послідовність вивчення лікарських засобів поділяють на чотири фази [3, с. 181].
Фаза I - початковий етап клінічних досліджень, пошуковий і особливо ретельно контрольований. Зазвичай в рамках проведення даної фази беруть участь 20-50 Здорових добровольців. Метою першої фази є визначення переносимості препарату, його переносимості при короткочасному застосуванні, передбачуваної ефективності, фармакологічних ефектів і фармакокінетики, а також отримання інформації про максимальну безпечної дозі. Досліджуване з'єднання призначають в низьких дозах з поступовим їх підвищенням до прояву ознак токсичної дії. Початкову токсичну дозу визначають у доклінічних дослідженнях, у людини вона складає 1 / 10 експериментальною. Проводять обов'язковий моніторинг концентрації препарату в крові з визначенням безпечного діапазону, виявляють невідомі метаболіти. Реєструють побічні дії, досліджують функціональний стан органів, біохімічні та гематологічні показники.
До початку випробування проводять ретельне клініко - лабораторне обстеження добровольців для виключення гострих і хронічних захворювань. При неможливості випробування препарату на здорових людях (наприклад, цитологічних препаратів, лікарські засоби проти СНІДу) дослідження проводять на хворих.
Фаза II - ключова, так як отримані відомості визначають доцільність продовження дослідження нового лікарського засобу на більшій кількості хворих. Метою даної фази є необхідність довести клінічну ефективність лікарського засобу при випробуванні на певній групі пацієнтів, встановлення оптимального режиму дозування, подальше вивчення безпеки препарату на більшій кількості пацієнтів, встановлення оптимального режиму дозування, подальше вивчення безпеки препарату на більшій кількості пацієнтів, а також вивчення лікарської взаємодії . У процесі даної фази порівнюють ефективність і безпеку вивчення препарату з еталонним і плацебо. Зазвичай дана фаза триває близько 2 років.
Фаза III - повномасштабні, розширені багатоцентрові клінічні випробування препарату в порівнянні з плацебо або еталонним лікарським засобом. Звичайно проводять кілька контрольованих досліджень у різних країнах за єдиним протоколом клінічних випробувань.
Отримані відомості уточнюють ефективність лікарських препарату у хворих з урахуванням супутніх захворювань, віку, статі, лікарської взаємодії, а також показання до застосування і режим дозування. При необхідності вивчають показники фармакокінетики при різних патологічних станах (якщо вони не були вивчені в II фазі). Після завершення цієї фази фармакологічний засіб набуває статус лікарських засобів після проходження реєстрації (процесу послідовних експертних та адміністративно - правових дій) із занесенням до Державного реєстру та присвоєнням йому реєстраційного номера. Необхідні для реєстрації нового лікарського засобу документи розглядаються Департаментом Державного контролю лікарських засобів і медичної техніки і направляються для експертизи в спеціалізовані комісії Фармакологічного і Фармакопейного комітетів.
Комісії можуть рекомендувати фірмі - ізговітелю проведення додаткових клінічних досліджень, у тому числі біеквівалетності (для генеричних препаратів). При позитивній експертної оцінки поданих документів комісії рекомендують Департаменту реєстрацію лікарського засобу, після якої препарат надходить на фармацевтичний ринок.
Фаза IY і постмаркетингові дослідження. Метою даної фази є необхідність уточнити особливості дії лікарського засобу, додаткова оцінка його ефективності та безпеки у більшої кількості пацієнтів.
Розширені Постреєстраційні клінічні дослідження характеризуються широким застосуванням нового лікарського препарату в медичній практиці. Їх основне призначення - виявити раніше невідомі, особливо рідкісні побічні ефекти. Отримані дані можуть послужити підставою для внесення відповідних змін в інструкцію із застосування препарату.
2. Сучасні уявлення про надшлуночкових порушеннях ритм серця. Класифікація, Етіологія. Клініко - фармакологічні підходи до вибору лікарських засобів при надшлуночкових порушеннях ритму
За сучасними уявленнями всі порушення серцевого ритму можуть бути розділені на аритмії, пов'язані з аномальним автоматизмом, і аритмії, пов'язані з порушенням механізму проведення. Існують також комбіновані аритмії [2, с. 152].
Оскільки можливості поліпшення провідності в міокарді фармакологічними засобами недостатні, при лікуванні аритмій всіх типів кошти, що уповільнюють провідність і пригнічують автоматизм.
Електричні властивості міокардіальних клітин характеризує потенціал дії. Останній визначається функціонуванням іонних каналів, що пропускають через мембрану кардіоміоцитів строго певні іони з певною швидкістю. При цьому іонний канал може перебувати в трьох станах: активації (готовність випускати іон), інактивації (канал в даний момент проводить іон і закритий для прийому нового іона) і спокою (відновлення після закінчення проведення іона).
Етіологія
1) Ураження міокарда - дистрофії, міокардити, кардіосклероз, кардіоміопатії, інфаркт.
2) Порушення електролітного балансу - зміни вмісту в крові калію, кальцію, магнію.
3) Вплив токсичних речовин - оксиду вуглецю (II), бактеріальних токсинів, нікотину, алкоголю, промислових токсичних речовин.
4) Гипоксемия - серцева недостатність, легеневе серце
5) Інтоксикація лікарськими засобами, наприклад антиаритмічними препаратами, в тому числі b - адреноміметиками, серцевими глікозидами.
6) Вроджені аномалії розвитку провідної системи серця - наявність додаткових провідних шляхів.
7) Вроджена подовження інтервалу Q-T (синдром Романо-Уорда)
8) Функціональні розлади нервової системи - неврози, стрес, ваготонія.
9) Органічні ураження нервової системи - пухлини мозку, травми черепа, порушення мозкового кровообігу.
Імпульс з передсердь проходить в шлуночки в обхід передсердно-шлуночкового вузла з аномальних передсердним волокнах пучка Джеймса.
Часте сполучення з нападами надшлуночкової пароксизмальної тахікардії або фібриляції передсердь, у зв'язку з можливістю кругового руху хвилі збудження (re-entry) по пучку Джеймса і передсердно-шлуночковому вузлу.
При надшлуночкової екстрасистолії антиаритмічні препарати призначаються тільки при поганій переносимості хворими аритмії, а також у випадках, коли надшлуночкові екстрасистолії закономірно ініціюють у хворого пароксизми надшлуночкової тахікардії (як профілактика пароксизмальних тахіаритмій).
При цьому верапаміл є препаратом другого ряду (при неефективності або неможливості застосування р-адреноблокаторів) і особливо ефективний при екстрасистолах, що виходять з АВ-з'єднання, оскільки впливає переважно на тканини з «повільним» відповіддю (АВ-з'єднання).
Верапаміл застосовується як один із препаратів (поряд з дигоксином і р-адреноблокаторами) для урежения частоти серцевих скорочень перед медикаментозної кардіоверсії пароксизмальної тахісистолічною форми ФП (5 мг внутрішньовенно або 80-120 мг всередину).
Крім того, він відомий як один з найбільш ефективних препаратів для контролю частоти серцевих скорочень.
SA Chen при вивченні можливих механізмів виникнення пароксизмів ФП показали [4, с. 137], що верапаміл, поряд з р-адреноблокаторами здатний придушувати ектопічну активність в області легеневих вен і тим самим запобігати пароксизми ФП.
Проведений RL McNamara мета-аналіз досліджень з ФП з 1966 по 1998 р. (включаючи такі дослідження високого методологічного рівня, як AFFIRM, RACE, PIAF, STAF) дозволив виявити, що найкращий ефект при лікуванні ФП (на фоні застосування антикоагулянтів) дали блокатори кальцієвих каналів і р-адреноблокатори [4, с. 137].
S. Levy при аналізі опублікованих даних висловив думку, що верапаміл найбільш придатний для лікування ФП в рамках стратегії «контролю ЧСС» (поряд з р-адреноблокаторами), а при можливості кардіоверсії і «контролю ритму» засобами вибору є препарати I і III класів [4, с. 138].

3. Клінічна фармакологія серцевих глікозидів. Особливості фармакодинаміки та фармакокінетики різних препаратів. Показання та протипоказання до застосування. Несприятливі побічні реакції. Взаємодія ЛЗ при комбінованому призначенні з препаратами інших груп. Методи оцінки ефективності та безпеки
Серцеві глікозиди застосовують при серцевій недостатності внаслідок поєднання у них трьох основних фармакодинамічних ефектів: негативного хронотропного, нейромодулірующего і позитивного інотропного.
За більш ніж двохсотлітній період застосування інтерес до цієї групи препаратів згасав і знову відроджувався [3, с. 336]. До теперішнього часу деякі аспекти клінічного використання до кінця не вивчені [3, с. 336].
Традиційно, серцеві глікозиди поділяють на полярні (гідрофільні) і неполярні (ліпофільні). Полярні серцеві глікозиди добре розчиняються у воді, погано - в ліпідах, недостатньо всмоктуються шлунково-кишкового тракту, незначно зв'язуються з білками плазми крові, практично не піддаються біотрансформації і виділяються в основному нирками. До цієї групи препаратів належать строфонтін, корглікон.
У міру зниження полярності глікозиди стають більш ліпофільними, підвищується абсорбція в шлунково-кишковому тракті, більшою мірою зв'язуються з білками плазми крові, піддаються печінкової біотрансформації.
За ступенем ліпофільності в порядку її наростання серцеві глікозиди можна розподілити таким чином: ланатозід Ц <дигоксин <метілдігоксін <дигітоксин.
У клінічній практиці зберігають своє значення дигоксин, ланатозід Ц і строфантин. Дигітоксин застосовують рідко у зв'язку з великим Т 1 / 2, а фармакодинамічні ефекти коргликона найменш виражені. Застосування строфантину обмежено стаціонарними умовами. Метілдігоксін відрізняється від дигоксину кращою усмоктуваністю, що, однак, істотно не впливає на основні фармакодинамічні параметри, тому препарат практично не застосовують [3, с. 336].
Серцеві глікозиди пригнічують Na +, К +, - АТФ азу (натрієвий насос) кардіоміоцитів. У результаті відбувається накопичення в цитоплазмі іонів натрію, що підвищує вміст іонів кальцію та стимуляцію взаємодії ниток актину і міозину.
Основні фармакодинамічні ефекти серцевих глікозидів - позитивний і іонотропний, негативні дромотропний і хронотропний ефекти. Позитивне батмотропное дія виявляється при введенні препаратів в субтоксических і токсичних дозах (пов'язано з підвищенням в клітці змісту Ca 2 + і зниженням К +) [3, с. 337].
Позитивну інотропну дію серцевих глікозидів проявляється збільшенням сили і швидкості скорочення міокарда. У результаті посилення скоротливості збільшуються ударний і хвилинний об'єми. Зниження кінцевого систолічного та кінцевого діастолічного об'єму серця разом з підвищенням тонусу кардіоміоцитів призводить до зменшення розмірів серця і зниження потреби міокарда в кисні.
Негативне дромотропное дію серцевих глікозидів проявляється підвищенням рефрактерності передсердно - шлуночкового вузла, тому ці препарати застосовують при пароксизмах суправентрикулярних тахікардій і тахіаритмій. При тахісистолічною формі фібриляції передсердь серцеві глікозиди сприяють зниженню частоти шлуночкових скорочень, подовжують діастолу, внаслідок чого поліпшується внутрішньосерцева і системна гемодинаміка. У хворих з порушенням передсердно - шлуночкової провідності серцеві глікозиди можуть викликати подальше її погіршення аж до АВ - блокади і появи нападів Морана - Адамса - Стокса.
При синдромі Вольфа - Паркінсона - Уайта серцеві глікозиди, сповільнюючи АВ - провідність, сприяють проведенню імпульсів в обхід АВ - вузла і тим самим провокують розвиток пароксизмальної тахікардії.
Негативне хронотропное дію серцевих глікозидів характеризується зниженням ЧСС головним чином внаслідок зниження автоматизму синусового вузла. Підвищуючи тонус блукаючого нерва (внаслідок рефлексу з рецепторів дуги аорти і каротидного синуса при підвищенні серцевого викиду), серцеві глікозиди знижують тиск в гирлі порожнистих вен і правому передсерді, що призводить до усунення рефлексу Бейнбріджа, усувають рефлекторну активацію симпатичної нервової системи у відповідь на збільшення серцевого викиду.
В останні роки велике значення надають нейромодулірующему дії серцевих глікозидів, що розвивається при прийомі їх в низьких дозах і пов'язаного з пригніченням симпатичної нервової системи
(Зниження норадреналіну в крові). Інгібування Na +, К +, - АТФази в клітинах епітелію ниркових канальців приводить до зменшення реабсорбції Na + до дистальних нирковим канальцям зростає, секреція реніну знижується.
Всмоктування дигоксину в ЖКТ у значній мірі залежить від активності транспортного білка ентероцитів глікопротеїну Р. Біотрансформація серцевих глікозидів в печінці визначається їх полярністю - чим вище ліпофільність, тим активніше вони піддаються метаболізму. Біодоступність дигоксину дорівнює 50-60%, ланатозіда Ц - 15-45%. Найбільшим спорідненістю до білків плазми крові володіють нізкополярние препарати, найменшим - полярні.
Для серцевих глікозидів характерний великий обсяг розподілу (наприклад, у дигоксину він дорівнює 7 л / кг), тобто вони накопичуються переважно в тканинах (головним чином у скелетних м'язах). Серцеві глікозиди погано проникають в жирову тканину. Тому для пацієнтів з ожирінням дозу препарату слід розраховувати, виходячи з ідеальної, а не реальної маси тіла. Приблизно у 10% пацієнтів можливий кишковий метаболізм дигоксину під впливом мікрофлори кишечника, що може бути причиною низької концентрації препарату в плазмі крові.
Показання до застосування серцевих глікозидів - серцева недостатність і миготлива аритмія / тріпотіння передсердь.
У деяких випадках серцеві глікозиди застосовують для профілактики реципрокной вузловий передсердно - шлуночкової тахікардії. Вивчення патогенезу серцевої недостатності, поява нових лікарських препаратів, впровадження в клінічну практику принципів терапії, заснованої на доказовій медицині, грунтовно змінили фармакотерапію серцевими глікозидами.
Серцева недостатність з синусовим ритмом і миготливої ​​аритмії. Створення інгібіторів АПФ змінило підходи до терапії, дозволяючи ефективно лікувати пацієнтів з синусовим ритмом у важкому стані без призначення серцевих глікозидів.
Обережність у відношенні серцевих глікозидів визначали і результати клінічних випробувань препаратів з позитивним інотропну дію. При серцевій недостатності з миготливою аритмією серцеві глікозиди продовжували залишатися препаратами вибору. У 1997 році були опубліковані результати великого плацебо - контрольованого дослідження, в котрому дигоксин не чинив ніякого впливу на прогноз хворих. Тим не менш, послаблюючи симптоми серцевої недостатності дигоксин зберігає своє значення в деяких випадках захворювання з синусовим ритмом, наприклад, у пацієнтів з важким перебігом захворювання, незважаючи на застосування адекватних доз інгібіторів АПФ, діуретиків і β-адреноблокаторів. В даний час β-адреноблокатори починають широко використовувати при миготливій аритмії та серцевої недостатності (поєднують дигоксин з невеликими дозами метопрололу, карведилолу і бісопрололу з їх подальшим поступовим збільшенням, потім у міру зниження ЧСС дозу дигоксину зменшують аж до повної відміни препарату).
Для більш швидкого зниження З ss передбачений режим навантажувальної дози (дигитализация) серцевого глікозиду з переходом на підтримуючу дозу. За принципами клінічної фармакології дигитализация була обов'язковим етапом лікування серцевої недостатності. В даний час дигіталізацію використовують рідко у зв'язку з неможливістю прогнозування індивідуальної чутливості пацієнта до препарату. Крім того, нові підходи до терапії серцевими глікозидами (застосування нітратів, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів типу 2 ангіотензину II, добутаміну, допаміну) дозволяють стабілізувати стан хворого без насичення його серцевими глікозидами. Також необхідно враховувати наявність різних факторів ризику глікозидної інтоксикації при серцевій недостатності (порушення електролітної рівноваги, прийом препаратів, що підвищують зміст серцевих глікозидів у плазмі крові) [3, с. 341].
Абсолютне протипоказання до застосування серцевих глікозидів - гликозидная інтоксикація. Відносні протипоказання - синдром слабкості синусового вузла і АВ - блокада I - II ступеня (небезпека посилення дисфункції синусового вузла і подальшого уповільнення провідності по передсердно - шлуночковому вузла), шлуночкові порушення ритму, миготлива аритмія в поєднанні з синдромом Вольфа - Паркінсона - Уайта, синусова брадикардія .
Недоцільно застосування серцевих глікозидів при серцевій недостатності без порушення систолічної функції лівого шлуночка (гіпертрофічної кардіоміопатії, аортальному стенозі, мітральному стінозе з синусовим ритмом, конструктивному перикардиті) [3, с. 342].
Глікозидного інтоксикація розвивається у 10-20% пацієнтів, які приймають ці лікарські засоби, що зумовлено малою широтою терапевтичної дії серцевих глікозидів (токсичні дози препаратів перевищують оптимальні терапевтичні не більше ніж в 1,8-2 рази) [3, с. 342].
Інтоксикації серцевими глікозидами сприяють літній вік, пізні стадії хронічної серцевої недостатності, виражена ділація відділів серця, інфаркт міокарда в гострій фазі, виражена ішемія міокарда, запальні ураження міокарда, гіпоксія будь-якої етіології, гіпокаліємія та гіпомагніємія, гіперкальцемія, порушення функцій щитовидної залози, підвищена активність симпатичної системи, дихальна недостатність, ниркова і печінкова недостатність, порушення кислотно - лужного стану (КЩС), гіпопротінемія, електроімпульсна дефібриляція, генетичний поліморфізм глікопротеїну Р.
Інотропну дію серцевих глікозидів посилюють адреноміметики (ізопреналін, норадреналін, адреналін), а аритмогенное дію усувають антиаритмічні препарати I (хінідин, прокаїнамід) і II (лідокаїн, фенітоїн) групи.
Взаємодія з іншими препаратами призводить до послаблення основної дії серцевих глікозидів або до посилення їх токсичного ефекту:
1) зменшення всмоктування серцевих глікозидів викликають антациди (посилення моторики шлунково-кишкового тракту) та гіполіпідемічні засоби (холестирамін);
2) підвищення всмоктування спостерігається під дією антихолінергічних засобів, що послаблюють перистальтику кишечника (атропін);
3) брадикардія наростає при одночасному прийомі β-адреноблокаторів, резерпіну, хінідину, верапамілу;
4) передсердно-шлуночкова провідність в більшій мірі сповільнюється під дією β-адреноблокаторів, хінідину та інших антиаритмічних препаратів I групи;
5) посилення аритмогенних властивостей можливо при взаємодії з діуретиками, β-адреноміметиками, резерпіном, клонідином, антагоністами кальцію.
Інтоксикація серцевими глікозидами проявляється змінами з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, анорексія, нудота, блювота), ЦНС (головний біль, стомлюваність, неспокій, безсоння, апатія), зорових функцій (випадання полів зору, фотофобія, порушення колірного сприйняття, бачення рухомих точок, що світяться ободків і т.д.), серцевого ритму і провідності, ЕКГ (коритоподібних депресія сегмента ST). Ризик інтоксикації серцевими глікозидами підвищується при гіпокаліємії.
У 30% хворих першим і єдиним проявом дигіталісної інтоксикації виявляються порушення ритму і провідності.
Серцеві глікозиди викликають практично будь-які аритмії, у тому числі шлуночкову екстрасистолію, наджелудочковую і шлуночкову тахікардію, мерехтіння передсердь, фібриляцію шлуночків. Нерідко у хворого спостерігається кілька видів аритмій одночасно.
При оцінці ефективності серцевих глікозидів слід розділяти стабільну і декомпенсована серцеву недостатність. При декомпенсації фармакотерапія передбачає комплексний підхід, що полягає у зміні режиму дозування (або призначення) для усіх основних груп препаратів (діуретиків, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II, нітратів). Призначення серцевих глікозидів - складова частина подібної тактики.
Результати лікування залежать від раціонального застосування всіх перерахованих препаратів, наприклад для зменшення ЧСС при миготливій аритмії необхідно призначення адекватної дози діуретиків. З іншого боку, не так пояснювати посилення скоротливості міокарда лише застосуванням серцевих глікозидів, так як одночасно хворий приймає препарати, що впливають на перед - і пост - навантаження на серце, що призводить до зміни сили серцевих скорочень. Тому оцінка ефективності серцевих глікозидів при декомпенсації відображає результати застосування всього комплексу лікувальних заходів (за умови, що концентрація дигоксину в плазмі крові знаходиться в межах терапевтичного діапазону). При стабільної серцевої недостатності, коли лікар призначає серцеві глікозиди додатково до застосовуваної схеми лікування, динаміка перепочинок, толерантності до фізичного навантаження, ЧСС відображає дію лише серцевих глікозидів (при незмінному режимі дозування інших лікарських препаратів).
Оцінка безпеки полягає в проведенні заходів щодо попередження та виявлення проявів глікозидної інтоксикації.
Глікозидного інтоксикація - історично сформований термін, що відображає сукупність небажаних клініко - лабораторних показників, що розвивається при прийомі серцевих глікозидів [3, с. 344]. Можлива поява ознак інтоксикації і до розвитку клінічного ефекту препаратів. Раніше це називали непереносимістю серцевих глікозидів; в даний час поняття непереносимість включає в себе і глікозидний інтоксикацію.
Основні заходи попередження глікозидної інтоксикації - анамнез (виявлення ознак інтоксикації), контроль пульсу, контроль ЧСС, ЕКГ (виникає при лікуванні глікозидами «коритоподібних» депресія ST, вкорочення Q - T, зміни T не корелюють з концентрацією препаратів у плазмі крові; ізольовано від інших ознак їх не слід раценівать як ознаки насичення серцевими глікозидами або прояви інтоксикації), вмісту калію в крові, функціонального стану нирок (змісту креатину та азоту і сечовини в крові), вміст дигоксину в плазмі крові, корекція дози препаратів, що вступають у лікарська взаємодія з серцевими глікозидами.
4. Клінічна фармакологія β - лактамних антибіотиків. Класифікація. Особливості фармакодинаміки та фармакокінетики різних препаратів. Показання та протипоказання до застосування. Несприятливі побічні реакції. Взаємодії ЛЗ при комбінованому призначенні їх з препаратами інших груп. Методи оцінки ефективності та безпеки
Β - лактами були першими антибіотиками, які стали застосовуватися в медицині, і по - суті вони дали початок епосі сучасної антибактеріальної хіміотерапії.
Першим антибіотиком є ​​бензилпеніцилін, який став використовуватися в клінічній практиці в 1941 р. Наприкінці 50-х років були синтезовані перші напівсинтетичні пеніциліни, на початку 60-х - цефалоспорини, в середині 80-х - карбапенеми.
За ці роки синтезовано більше 70 антибіотиків цього класу, проте в даний час в медицині реально застосовується близько 30 препаратів [4, с. 271].
За більш ніж півстолітню історію багато β - лактами були виключені з практичного застосування, але залишилися зберігають провідні позиції в багатьох областях антимікробної хіміотерапії, хоча їх позиціонування при деяких інфекційних захворюваннях змінилося. Однак до теперішнього часу антибіотики цього класу є найбільш часто призначаються як в амбулаторній практиці, так і в стаціонарі.
β - лактами (β-лактамні антибіотики) включають велику групу лікарських засобів, що мають β - лактамні кільце. До них відносяться пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами. Окрему групу становлять комбіновані препарати, що складаються з β-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини) і інгібітору β - лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам) і отримали назву «інгібіторозахищених β - лактами» [3, с. 577].
β - лактами мають широкий спектр антимікробної дії, що включає грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми. Природною стійкістю до β - лактамів володіють мікоплазми.
β - лактами не діють на мікроорганізми, що локалізуються всередині клітин, в які препарати погано проникають (хламідії, рикетсії, легионелли, бруцели). Більшість β - лактами не діє на анаероби. Також стійкі до всіх β - лактамів метицилін - резистентні стафілококи.
Індивідуальні властивості окремих β - лактамів визначаються: аффінність (спорідненістю) до пеніцилін білкам (ПСБ); здатність проникати через зовнішні структури мікроорганізмів;
стійкістю до гідролізу β - лактамазами.
Мішенню дії β - лактамних антибіотиків в мікробній клітині є ПСБ, ферменти, які беруть участь у синтезі основного компонента зовнішньої мембрани мікроорганізмів (пептидогликан); зв'язування b-лактамів з ПСБ веде до інактивації ПСБ, припинення росту і подальшої загибелі мікробної клітини.
β - лактами вільно проникають через капсулу і пептидогликан всередину клітини грампозитивних мікроорганізмів. β - лактами не проходять через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій, і проникнення в клітину здійснюється через поріновие канали зовнішньої мембрани.
Доступ β - лактамних антибіотиків до ПСБ обмежують ферменти - β - лактамних, инактивирующие антибіотики.
Протипоказані β - лактами тільки у разі документованої до них гіперчутливості.
Алергічні реакції частіше відзначаються при застосуванні пеніцилінів (5-10%), рідше - інших β - лактамів (1-2% і менше).
Є ризик перехресної алергічної реакції між β - лактамами: при алергії в анамнезі на бензилпеніцилін ймовірність розвитку гіперчутливості становить до напівсинтетичним пеніцилінів близько 10%, до цефалоспоринів 2-5%, до карбапенемам близько 1% [2, с. 370].
При вказівці в анамнезі на тяжкі реакції гіперчутливості до пеніциліну (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм) застосування інших β - лактамів не допускається; при помірних реакціях (кропив'янка, дерматит) можливе обережне призначення цефалоспоринів і карбапенемов під прикриттям блокаторів Н1-гістамінових рецепторів.
При необхідності β - лактами можна застосовувати для лікування інфекцій у вагітних, так як у них не виявлено тератогенних, мутагенних або ембріотоксичних властивостей.
Більшість β - лактамів не робить нефротоксичної дії, вони безпечні в терапевтичних дозах, зокрема у пацієнтів із захворюваннями нирок.
На тлі застосування оксациліну рідкісних випадках можливий розвиток інтерстиціального нефриту. Вказівки на нефротоксичність цефалоспоринів відносяться виключно до ранніх препаратів (цефалоридин, цефалотин, цефапірін), які вже не застосовуються.
Транзиторне підвищення рівня трансаміназ і лужної фосфатази можливо при застосуванні будь-яких лактамів. Ці реакції проходять самостійно і не вимагають відміни лікарського засобу (ЛЗ).
Нудота, блювота і діарея можуть спостерігатися при застосуванні всіх β - лактамів. У рідкісних випадках можливий розвиток антибіотик-асоційованої діареї, викликаної C. difficile.
Застосування деяких цефалоспоринів і карбоксіпеніціллінов може призвести до геморагічного синдрому. Деякі цефалоспорини (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) мають здатність викликати гіпопротромбінемії внаслідок порушення всмоктування вітаміну B в кишечнику; рідше спостерігаються кровотечі. До цієї реакції привертають недостатність харчування, ниркова недостатність, цироз печінки, злоякісні пухлини.
Карбеніцилін і тикарцилін слід призначати з обережністю перед операціями через можливість розвитку геморагічного синдрому, пов'язаного з порушенням функції мембран тромбоцитів.
Дісульфірамподобние реакції при прийомі алкоголю можуть викликати деякі цефалоспорини (цефамандол, цефоперазон). Пацієнти, які отримують лікування цими антибіотиками, повинні бути інформовані про можливості такої реакції.
Під лікарським взаємодією розуміють посилення або ослаблення терапевтичного ефекту при одночасному або послідовному введенні двох або декількох лікарських препаратів.
Небажані наслідки лікарських взаємодій розвиваються в 3-5% випадків при одночасному прийомі 2-5 препаратів.
Їх ризик значно підвищується при збільшенні числа препаратів більше 5, у хворих старше 65 років і у пацієнтів з нирковою недостатністю. Тому одним з найбільш дієвих методів зменшення ймовірності лікарських взаємодій є попередження поліпрагмазії (табл. 1).

Таблиця 1
Лікарська взаємодія деяких груп антибіотиків з іншими лікарськими засобами
Лікарський засіб або група лікарських засобів, що вступають у взаємодію
Результати взаємодії
Пеніциліни
Антикоагулянти (прямі і непрямі), тромболітичні засоби, НПЗП, саліцилати
Підвищення ризику кровотечі (особливо з високими дозами карбенициллина, уреїдопеніциліни)
Інгібітори АПФ, калій-зберігаючі діуретики, препарати калію і калій-утримуючі препарати
Гіперкаліємія (при введенні бензилпеніциліну калієвої солі)
Аміноглікозиди
Взаємна інактивація при змішуванні
Естрогеносодержащіе пероральні контрацептиви
Зниження ефективності контрацепції (особливо з амоксициліном, ампіциліном, феноксіметілпеніціллін)
Антігиперліпідемічеськіх засоби (холестирамін, колестипол)
Зменшення всмоктування пеніцилінів
Метотрексат
Посилення токсичної дії метотрексату
Сульфаніламіди, хлорамфенікол
Ослаблення бактерицидного ефекту пеніцилінів
Неоміцин
Зменшення всмоктування феноксиметилпенициллина
Цефалоспорини
Спиртовмісні препарати, алкоголь
Розвиток дисульфірамоподібної реакції (цефоперазон)
Антикоагулянти (прямі і непрямі), тромболітичні засоби, НПЗП, саліцилати
Підвищення ризику кровотечі (цефоперазон)
Аміноглікозиди, глікопептиди, петльові діуретики та інші препарати, що роблять нефротоксичну дію
Підвищення ризику нефротоксичної дії
Карбапенеми не можна застосовувати в поєднанні з іншими бета-лактамними антибіотиками (пеніциліни, цефалоспорини або монобактами) через їх антагонізму.
Створено спеціальні речовини, які захищають антибіотики від β-руйнуючої дії β - лактамаз (інгібітори β - лактамаз). Лікарські форми, в яких поєднані антибіотики і інгібітори β - лактамаз, отримали назву «інгібіторозахищених β - лактами».
Крім природного β - чутливості (або резистентності), клінічну ефективність лактамів визначає придбана стійкість, механізмами якої можуть бути:
- Зниження афінності ПСБ до β - лактамів;
- Зниження проникності зовнішніх структур мікроорганізму для β - лактамів;
- Поява нових β - лактамаз або зміна експресії наявних.
Випишіть рецепти:
1) ізосорбіду мононітрат.
Rp.: Тabulettae Isosorbide mononitrate № 10
DS По 1 таблетці 2 рази на день.
2) Іпратропію бромід
Rp.: Aerosoli Ipratropium bromide № 1
DS По три інгаляції на добу.
3) Мелоксикам
Rp.: Тabulettae Meloxicam № 10
DS: По 1 таблетці 2 рази на день.
4) Раміприл
Rp.: Тabulettae Ramipril № 30
DS: По 1 таблетці 1 раз на день.
5) Спіронолактон
Rp.: Тabulettae Spironolactine № 20
DS: По 1 таблетці 2 рази на день.
Завдання № 1
Хворий А. 65 років госпіталізована в стаціонар з діагнозом: ІХС: Постінфарктний кардіосклероз (1997р.) ХСН 2Б стадії, III ФК.
Призначено лікування: фуросемід 80 мг - вранці натщесерце, спіролактон 25 мг 2 рази на день, каптоприл 12,5 мг 3 рази на день, дигоксин 0,25 мг 3 рази на день. На тлі проведеної терапії стан хворого покращився: зменшилися задишка, скоротилися розміри застійної печінки, зникли набряки в ногах. Однак через тиждень лікування з'явилися перебої в роботі серця, при ЕКГ - часта шлуночкова екстрасистолія.
Як можна пояснити ситуацію і що рекомендувати пацієнту?
Рішення:
При одночасному застосуванні спіронолактон інгібує екскрецію дигоксину нирками і, ймовірно, зменшує його об'єм розподілу. Це може викликати підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові, що в подальшому веде шлуночкова екстрасистолія (часто політопна або бігемінія).
У разі передозування серцевих глікозидів слід призначати препарати калію: панангін, аспаркам, калію хлорид в порошку (з обережністю - викликає роздратування слизової шлунково-кишкового тракту, аж до виразок, тому краще ввести стерильний розчин калію хлориду внутрішньовенно).
Завдання № 2
Хвора Ж., 30 років звернулася зі скаргами на виражену слабкість, зниження працездатності, запаморочення, шум у вухах, серцебиття, зниження апетиту. Вважає себе хворою протягом останнього року.
З анамнезу: Багато років рясні місячні. До лікарів з цього приводу не зверталася. Має трьох дітей (3,4,6 років). Діти здорові.
Об'єктивні дані: При огляді звертає на себе увагу блідість шкіри і видимих ​​слизових, ламкість і смугастість нігтів, тріщини в кутах рота. При аускультації серця: ритм правильний, серцеві тони приглушені, що дме систолічний шум на верхівці.
ЧСС = 95 за хв. АТ = 100/60 мм рт. ст.
Додаткове обстеження: У загальному аналізі крові: еритроцитів - 2 000 000 в мкл, гемаглобін - 70 г / л гематокрит - 0,25, кольоровий показник - 0,8; гмпохромія еритроцитів + ​​+, анізоцитоз, кількості.
Рівень заліза в сироватці крові знижений.
При ЕКГ - синусова тахікардія (93 в хв), зниження зубця T в грудних відведеннях.
Запропонуйте найбільш ефективні та безпечні засоби для лікування хворої. Назвіть основні критерії ефективності лікування.
Рішення: В даному випадку має місце залізодефіцитна анемія.
Необхідною складовою профілактики дефіциту заліза є у всіх вікових групах повноцінне харчування з достатнім вмістом м'ясних продуктів.
Для корекції залізодефіцитних станів в організм має надходити щодня близько 0,5 мг заліза / кг маси тіла. Так як в нормі з шлунково-кишкового тракту всмоктується лише 10%, а при анеміях - до 25% заліза, то слід призначати близько 2 мг / кг маси тіла, що становить у дорослих 100-200 мг Fe (II) на добу. Більш високі дози безглузді (так як всмоктування заліза обмежена фізіологічними механізмами) і тільки підсилюють побічні ефекти.
Не слід припиняти лікування препаратами заліза після нормалізації вмісту гемоглобіну та еритроцитів: з метою створення в організмі «депо» слід продовжувати прийом препаратів ще протягом 1-2 місяців.
Препарати, що містять двовалентне залізо Fe (II): заліза сульфат, заліза фумарат, заліза хлорид, заліза глюконат. Різні препарати містять різну кількість заліза, здатність якого до засвоєння неоднакова: 12-16% - у заліза сульфату, 7-9% - у заліза лактату, 5-6% - у заліза хлориду, 14-16% - у заліза фумарату, 20 -22% - у заліза глюконату.
Ряд комплексних препаратів Fe (II) містять мукопротеозу, запобігають роздратування слизової шлунково-кишкового тракту іонами заліза, сприяють повільному вивільненню іонів заліза, підвищують його біодоступність і покращують переносимість.
Препарати двовалентного заліза мають низку спільних недоліків: можуть викликати у пацієнтів потемніння зубів і ясен, диспептичні явища (нудоту, блювоту, болі в епігастрії, запори або проноси), алергічні реакції за типом кропив'янки. При передозуванні препаратів Fe (II) можливі випадки важкого отруєння, особливо у дітей, що пов'язано з активацією процесів вільно-радикального окислення і гіперпродукцією активних радикалів. Це призводить до метаболічних та функціональних порушень в організмі, в першу чергу серцево-судинної системи.
Тривалентне залізо практично не всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Однак комплексні органічні сполуки Fe (III) з низкою амінокислот, мальтозою істотно менш токсичні, ніж Fe (II), але не менш ефективні. Іммобілізація Fe (III) на амінокислотах забезпечує його стійкість до гідролізу в ШКТ і високу біодоступність, завдяки повільному вивільненню лікарської речовини і більш повної його абсорбції, а також відсутність диспептичних явищ.
Раціонально виділити полікомпонентні препарати, що містять поряд з іонами заліза додаткові речовини, що сприяють еритропоез (вітаміни групи В - В6, В9, В12); стимулюючі всмоктування заліза (аскорбінова кислота, янтарна кислота, амінокислоти); полівітамінні препарати, що містять залізо.
Про ефективність препаратів заліза судять за лабораторними критеріями - результатами аналізу крові в динаміці. До 5-7 дня лікування має зрости кількість ретикулоцитів (молодих еритроцитів) в 1,5-2 рази у порівнянні з вихідними даними. Починаючи з 7-10 дня терапії, підвищується вміст гемоглобіну, через 2-4 тижні відзначається позитивна динаміка колірного показника.
Клінічні ознаки поліпшення з'являються значно раніше (вже через 2-3 дні) в порівнянні з нормалізацією рівня гемоглобіну. Це пов'язано з надходженням заліза в ферменти, дефіцит яких обумовлює м'язову слабкість.
Завдання № 3.
Хворий Г. 55 років, страждає ІХС. Стабільною стенокардією напруги II функціонального класу. ХСН I стадії, I ФК.
З приводу виявленої бронхіальної астми пульмонологом були призначені інгаляції фенотеролу (беротек - 100). Через кілька днів після застосування препарату хворий відзначив почастішання нападів стенокардії.
Яка тактика в цьому випадку є більш правильною?
А. Скасувати фенотерол, використовувати для купірування нападів астми беродуал.
Б. Скасувати фенотерол, використовувати для купірування нападів астми атровент.
В. Не скасовувати фенотерол, посилити антиангінальну терапію.
· Г. Скасувати фенотерол, використовувати для купірування нападів астми більш селективний бета - агоніст салметерол.
Даний відповідь був обраний в силу ряду наступних обставин. Фенотерол необхідно зазначити, що внаслідок тієї обставини, що при появі болю в області серця (у т.ч. стискаючих) і ознак СН, препарат негайно відміняють і проводять ЕКГ-контроль.
Для купірування нападів астми більш селективний бета - агоніст салметерол, так як даний препарат має менш виражений побічний ефект з боку серцево - судинної системи.

Тестові завдання
1. Виберіть лікарський засіб, яке не можна застосовувати жінкам, що годують матерям:
• Б. Допегит.
В. Тіамін.
С. Теофелін.
D. Левоміцетин.
E. Аскорбінова кислота.
2. Інгібітори АПФ викликають наступні ефекти, за винятком:
· А. Збільшення концентрації брадикініну в плазмі.
В. Блокади ангіотензинових рецепторів.
С. придушення активності ангіотензинперетворювального ферменту.
D. Зменшення концентрації ангіотензину II в крові.
3. Виберіть найбільш ефективну і безпечну комбінацію антиаритмічних препаратів:
А. Хінідин + етацизін.
· В. Хінідин + дизопірамід.
С. Хінідин + новокаїнамід.
D. Хінідин + анаприлін.
4. Вкажіть побічні ефекти фуросеміду:
• Б. Гіперурекімія.
В. Гіпоглікемія.
· С. Гіпокаліємія.
· D. Гіпомагніємія.
E. Гіперкальціємія.
5. Найбільшою селективністю відносно β 2 - адренорецепторів володіє:
• Б. салметерол.
B. Орципреналін.
C. Адреналін.
D. Ізопреналін.
6. Вкажіть препарат, що діє на АТ II рецептори:
А. Периндоприл.
B. Моксонідин.
· С. Валсартан.
Є. ісрадипін.
7. Глюкокортикостероїди використовуються для лікування всіх перерахованих станів, за винятком:
• Б. Алергічні реакції.
B. Пневмонія.
С. Шок.
D. Недостатність надниркових залоз.
8. Виберіть ферментативний препарат, що містить максимальну кількість ліпази:
А. Фестал.
В. Пазінорм
· С. Креон.
D. Панкурмен.
9. Небезпека кровотечі при прийомі феніліну зростає в наступних ситуаціях:
A. Гастрит зі зниженою секреторною функцією.
B. Виразкові ураження шлунково-кишкового тракту.
С. Одночасне застосування з дифеніном.
· Є. Порушення менструальної функції.
F. Важкі порушення функції печінки і нирок.
10. Вкажіть нехарактерний для ніфедипіну фармакологічний ефект:
А. Дилатація артеріол.
· B. Рефлекторне збільшення частоти серцевих скорочень.
С. Пригнічення проведення імпульсу в атріо - вентрикулярна вузлі.
D. Усунення коронароспазму.

Список використаної літератури
1. Вєрткін, А.Л., Клінічна фармакологія: Навчальний посібник / А. Л. Вєрткін, С.М. Козлов .- М.: ГЕОТАР - Медіа, 2007 .- 461с.
2. Клінічна фармакологія: Підручник / За ред. В. Г. Кукеса .- 3-е вид. перераб. і доп .- М.: ГЕОТАР - Медіа, 2006 .- 944с.
3. Клінічна фармакологія: Підручник для вузів / Під ред. В. Д. Соколова .- М.: «Колос», 2002 .- 464с.
4. Кузнєцова, Н.В., Клінічна фармакологія: Підручник / Н. В. Кузнєцова .- 2-е вид. перераб. і доп .- М.: ГЕОТАР - Медіа, 2009 .- 271с.
5. Мєшковських, А.П. Належна клінічна практика / А. П. мєшковських / / Фармаптека .- 2008 .- № 12 .- с. 13-17.
6. Сидоренково, Н.Б., Манукян, А. В., Проніна, Н. В. Основи клінічної фармакології / Під ред. Н. Б. Сидоренковому .- Барнаул: Видавництво АГМУ, 2003 .- 337с.
7. Харкевич, Д.А., Фармакологія: підручник для медвузів / Д. А. Харкевич .- 8-е изд. перераб. і доп. - М.: ГЕОТАР - медіа, 2005 .- 735с.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Контрольна робота
105.7кб. | скачати


Схожі роботи:
Основні фармакологічні ефекти кумаринів місного засобу водного екстракту з трави буркуну
Клінічний перебіг та ведення пологів
Дочірнє підприємство Клінічний санаторій Примор`я
Діагноз клінічний гострий бронхіт простий
Лекції - Акушерство клінічний перебіг та ведення пологів
Клінічний діагноз коса пахова грижа зліва
Клінічний діагноз лівостороння пряма вправімой пахова грижа
Бруцельоз епідеміологія патогенез патологічна анатомія і клінічний перебіг
Клінічний діагноз Хронічна екзема стадія загострення з приєднанням піогенною інфекції
© Усі права захищені
написати до нас