ГОМОНУ Наднирники І МЕХАНІЗМ ЇХ ДІЇ
Надниркові залози - парна ендокринна залоза, що складається з коркового і мозкового речовини.
Коркова речовина (кора наднирника) формується на 5-му тижні внутрішньоутробного періоду з мезодермальних клітин, розташованих поблизу зачатка статевих залоз і нирок. Мозкова речовина є похідним ектодермальних клітин нервового гребінця.
На II місяці внутрішньоутробного періоду наднирники являють собою утворення, яке за розмірами перевищує нирки. Основна частина наднирника є ембріональної (фетальної) корою, яка піддається атрофії і зворотному розвитку протягом року після народження.
У постнатальному періоді починає розвиватися постійна кора наднирника, в якій до третього року життя чітко визначаються 3 зони: клубочкова, прилегла до капсулі наднирника, пучкова і сітчаста, що граничить з мозковим шаром. На частку кори доводиться близько 80% маси наднирника.
У дорослої людини наднирник має форму трикутника розміром 4х2х0, 3 см і масою близько 5-7 р.
Клубочкова зона - найтонший шар кори наднирника, який представлений дрібними епітеліоїдними клітинами, які містять невелику кількість слабоокрашіваемой цитоплазми. Тут же зустрічаються великі, багаті ліпідами, а також вакуолізований клітини і сінтіцій, що утворюють скупчення типу клубочків. При електронномікроскопічні дослідженні в клітинах цієї зони виявляються довгасті мітохондрії, в яких є пластинчасті Крісті, що є характерною ознакою мітохондрій клубочкової зони. Клітини цієї зони відповідальні за утворення мінералокортикоїдів і, зокрема, альдостерону. Вважається, що клітини цього шару можуть бути стовбуровими для утворення наступних двох зон.
Велика частина кори наднирника представлена клітинами пучкової зони, які характеризуються радіальним розташуванням і знаходяться під прямим кутом по відношенню до капсулі наднирника. Це великі кубічні і полігональні клітини; деякі з них мають по два ядра. Цитоплазма клітин вакуолізований і містить велику кількість ліпідів. При електронній мікроскопії в клітинах цієї зони виявляється гладкий ендоплазматичний ретикулум або гладкий ендоплазматична мережа. Мітохондрії, хоча і різні за розмірами, але більше в порівнянні з мітохондріями клубочкової та сітчастої зон. Вони характеризуються тубулярний і везикулярного кристами, які є випинаннями власної мембрани, або наявністю вільних бульбашок в мітохондріальному матриксі.
Холестерин, яким багаті наднирники, міститься в основному в клітинах цієї зони в більшій кількості, ніж у будь-який інший тканини організму. У неактивній фазі цей шар представлений в основному світлими, "губчастими" клітинами, тобто багатими ліпідами. При стимуляції АКТГ, коли холестерин, який міститься в клітинах, витрачається на освіту кортикостероїдів, клітини пучкової зони стають компактними. У клітинах пучкової зони в основному продукуються глюкокортикоїди.
І, нарешті, внутрішній шар кори, що прилягає до мозкового шару, називається сітчастої, або ретикулярної, зоною, яка складається з переплетених між собою неправильної форми тяжів клітин невеликого розміру, що містять пігмент, невелике колічесвто крапель ліпідів і добре фарбується цитоплазму. Мітохондрії клітин цієї зони близькі до мітохондрій пучкової зони, хоча і відрізняються більш видовженою формою і містять сплощені Крісті. Ця зона відповідальна за утворення статевих гормонів - андрогенів, естрогенів і невеликої кількості прогестерону.
Мозковий шар надниркової містить великі секреторні клітини, що групуються в утворення овальної форми або тяжі, які з'єднуються один з одним. Ці клітини включають ніжні гранули, що містять адреналін і норадреналін, стають бурими при обробці реагентами, окислюючими хроматин, і називаються хромафінних клітинах.
Кровопостачання кори наднирника здійснюється трьома великими і безліччю дрібних артеріальних судин. Верхня надниркова артерія є гілкою нижньої діафрагмальної артерії, середня надниркова артерія відходить безпосередньо від аорти, нижня - від ниркової артерії.
Відтік венозної крові здійснюється через центральну вену. Центральна вена правого наднирника (довжиною близько 1 см) впадає в нижню порожнисту вену, а вена лівого наднирника, яка дещо довша правої (2-4 см), впадає в ниркову вену. Лімфатичні судини, поширюючись по тканині наднирника, утворюють сплетення під капсулою і в мозковому шарі.
Наднирники секретують кортикостероїди, які складаються з 21 вуглецевого атома і є похідними прегнана і аллопрегнана. До теперішнього часу відомо близько 100 таких сполук, проте лише небагато з них є біологічно активними сполуками, які можна розділити на чотири групи: глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, андрогени і естрогени. Основні шляхи біосинтезу кортикостероїдів представлені на схемі 33.
Схема 33.Основние шляху біосинтезу кортикостероїдів.
1 - дефект Р450scc (20, 22 десмолази): 2 - дефект 3b-гідроксістероідной дегідрогенази, 3 - дефект Р450с17 (17a-гідроксилази); 4 - дефект Р450с21 (21-гідроксилази); 5 - дефект Р450с11 (11b-гідроксилази), 6 - дефект 18-гід-роксілази (кортикостерон метілоксідази I) і 18-оксидази (кортикостерон метілоксідази).
Попередником стероїдних гормонів є холестерин, запаси якого в наднирниках людини становлять 3-10% у розрахунку на сиру масу, тоді як загальні запаси ліпідів у наднирнику складають, за даними М. А. Крехові (1976), до 20% від його загальної маси. Велика частина холестерину (80-90%) пов'язана з жирними кислотами і лише 10% припадає на вільний холестерин. Вільний холестерин у наднирниках міститься головним чином в ендоплазматичної мембранах і мітохондріях, а ефіри холестерину зосереджені в ліпідних краплях цитоплазми. Холестерин надходить в наднирники з плазми або синтезується з ацетил-КоА.
Поповнення запасів холестерину знаходиться під контролем АКТГ, під впливом якого прискорюється надходження вільного холестерину з плазми, посилюється внутрішньоклітинний синтез холестерину de novo і стимулюється внутрішньоклітинний гідроліз ефірів холестерину в самих наднирниках. АКТГ регулює швидкість стероїдогенезу в надниркових, змінюючи метаболізм холестерину і його перерозподіл як всередині клітини, так і в мітохондріях. Позаклітинні ліпопротеїди є важливим регулятором синтезу холестерину в наднирниках, і при достатній кількості позаклітинного холестерину спостерігається пригнічення внутрішньоклітинного його синтезу.
Іншим джерелом надходження холестерину є ліпідні вакуолі, що містять ефіри холестерину.
Біоснітез кортикостероїдів починається в мітохондріях, де від вступника холестерину під впливом Р 450scc (холестерин 20, 22-гідроксилази: 20, 22-десмолази) відбувається відщеплення бічного ланцюга холестерину та освіта прегненолона. Надходження холестерину в мітохондрії і його транспорт до них здійснюються специфічним лабільним білком, біосинтез якого стимулюється протеінкіназою. Активована під впливом АКТГ протеїнкіназа фосфорилирует рибосоми, на яких і відбувається біосинтез цього лабільного транспортного білка, період напіврозпаду якого становить 8-10 хв.
З іншого боку, встановлено, що внутрішньоклітинний транспорт холестерину здійснюється мікроворсінчатой системою.
Утворився з холестерину в кристах мітохондрій прегненолон є попередником для більшості кортикостероїдів, секретується в наднирниках людини.
Глюкокортикоїди утворюються в гладкій ендоплазматичної мережі з прегненолона за участю ферменту Р450с17 через проміжні продукти - 17 a-гідроксіпрегненолон і 17-гидроксипрогестерона. У результаті подальшої реакції за участю Р450с21 відбувається гідроксилювання в 21-му положенні з утворенням 11-деоксікортізола, який в мітохондріях піддається додатковому гідроксилювання в 11-му положенні за участю Р450с11, тобто в результаті двох реакцій гідроксилювання утворюється кортизол, який, як і дегідроепіандростерон, представлений в пучковій і частково в сітчастої зонах кори надниркових залоз. У цих зонах відсутній фермент Р450aldo (альдостеронсінтаза, Р450cmo), необхідний для синтезу альдостерону.
Мінералокортикоїди (альдостерон) утворюються в клітинах клубочкової зони, функції яких лише частково знаходяться під контролем АКТГ. Всі три останні етапи синтезу альдостерону, а саме освіта кортикостерону з 11-дезоксикортикостерону, 18-гідроксікортікостерона та альдостерону знаходяться під контролем ферменту Р450aldo.
Освіта андрогенів у корі надниркових залоз здійснюється в її сітчастому шарі і частково в пучковій зоні конверсією 17-a гідроксіпрегненолона в С-19 стероїди, до яких відноситься дегідроепіандростерон і дегідроепіандростерон сульфат. Андростендіон утворюється з 17-a гидроксипрогестерона за участю ферменту 17,20 десмолази. Андростендіон може конвертуватися в тестостерон. У чоловіків тестостерон надпочечникового походження є лише невеликою частиною від загального рівня тестостерону, що циркулює в крові і екскретіруемого з сечею.
Характер стероїдогенезу визначається ферментними системами, активність яких залежить від АКТГ. Комплексування АКТГ з рецептором ініціює серію послідовних реакцій (див. розділ I) і активація цАМФ-залежної протеїнкінази, яка в свою чергу призводить до фосфорилювання білків рибосом, освіти та підвищення активності ферментів (холестерінаестерази, Р 450scc або десмолази та ін), що визначають швидкість стероїдогенезу.
У тканинах наднирника під впливом АКТГ відзначається підвищення синтезу ДНК і РНК, збільшуються розміри клітин, обсяг ядер, гіпертрофуються ядерце і пластинчастий комплекс, зростає число ліпідних клітин в цитоплазмі мітохондрій, збільшується гладка ендоплазматична мережа, тобто структури, відповідальні за синтез кортикостероїдів.
Біологічно активними глюкокортикоїдами в порядку убування активності є кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизола та 11-дегідрокортікостерон. У добу надпочечниками секретується 18-20 мг кортизолу. Вступник в кровообіг кортизол зв'язується a2-глобуліном (кортикостероїдзв'язуючого глобулін, або транскортином). Понад 95% кортизолу крові пов'язано з транскортином і знаходиться в постійному рівновазі з вільною фракцією гормону, що здійснює біологічний ефект. Поряд з цим кортизол зв'язується також альбумінами, які мають до нього низькою афінності в порівнянні з транскортином. У період вагітності, а також при прийомі екзогенних естрогенів кількість транскортином збільшується і, природно, зростає кількість кортизолу, пов'язаного з білками, у зв'язку з чим швидкість його руйнування зменшується. При захворюваннях печінки (цироз і різні диспротеинемии) зменшується фракція кортизолу, пов'язаного з транскортином. В клубочках нирок фільтрується лише вільний кортизол, близько 90% якого реабсорбується в ниркових канальцях, а решта - близько 330 нмоль (120 мг) - екскретується з сечею протягом доби.
Основним місцем обміну кортизолу є печінка, але нирки, кишечник і легені також беруть участь в обміні кортикостероїдів. Період напіврозпаду кортизолу становить 80-110 хв. У печінці під впливом ферментів 5b-і 5a-редуктази відбувається видалення кетоновий групи в кільці А та приєднання 4 атомів водню з перетворенням кортизолу в тетрагідрокортізол і окислення гідроксильної групи у С11 в кетонових групу з перетворенням в тетрагідрокортізон. Ці метаболіти утворюють парні сполуки з глюкуроновою і сірчаною кислотами, а так як ефіри цих сполук (глюкуроніди) добре розчиняються і погано зв'язуються з білками крові, вони виводяться із сечею.
Секреція кортизолу, як і АКТГ, має характерний добовий ритм. Максимум секреції припадає на ранкові години (6-8 год), і концентрація кортизолу в сироватці крові практично здорових осіб в 8 годин ранку становить близько 13-16 мкг/100 мл (рис. 28).
Рис 28. Добовий ритм секреції кортизолу.
Механізм дії кортикостероїдів описаний у розділі 1.
Глюкокортикоїди є важливими, необхідними для життя гормонами, які беруть участь у регуляції обміну речовин в організмі. Глюкокортикоїди підвищують концентрацію глюкози в крові за рахунок різкого збільшення глюконеогенезу в печінці та зниження утилізації глюкози на периферії (периферичний антагонізм дії інсуліну). Будучи катаболічним гормонами, глюкокортикоїди збільшують розпад білка і гальмують його синтез. Утворилися в результаті катаболізму білка в м'язах і інших органах амінокислоти служать основним субстратом для глюконеогенезу.
Дія на жировий обмін проявляється у зменшенні утворення жирів, перерозподіл підшкірної жирової клітковини, збільшенні ліполізу в жировій тканині і підвищення вмісту гліцерину, вільних жирних кислот та інших ліпідів у крові (гіперліпідемії і гіперхолестеринемія).
Протизапальна вплив глюкокортикоїдів виявляється в пригніченні всіх компонентів запальної реакції. При цьому спостерігається зменшення проникності капілярів, гальмування ексудації та міграції лейкоцитів, зниження фагоцитозу як лейкоцитами, так і клітинами ретикулоендотеліальної системи, зменшується проліферація гістіоцитів, фібробластів і утворення грануляційної тканини. У великих дозах глюкокортикоїди викликають лізис лімфоцитів і плазматичних клітин, рівень антитіл у крові знижується. Змінюється клітинно-опосередкований імунітет, зменшується гіперчутливість і сенсибілізація організму до різних агентам. Кортизол стабілізує мембрани лізосом, які містять багато протеолітичні ферменти.
Глюкокортикоїди спільно з альдостероном, катехоламінів та іншими вазоактивними пептидами беруть участь у підтримці нормального артеріального тиску, потенціюючи в основному вплив катехоламінів на стінку судин. Крім того, при цьому збільшується утворення ангиотензиногена, який перетворюється в ангіотензин і стимулює секрецію альдостерону. Глюкокортикоїди підвищують діурез, стимулюючи швидкість клубочкової фільтрації і зменшуючи реабсорбцію води, що є, найімовірніше, результатом пригнічення утворення антидіуретичного гормону. Кортизол має невеликий мінералокортикоїдної активністю, але при надмірному його освіту (хвороба Іценко-Кушинга) спостерігається посилення реабсорбції натрію в обмін на іони калію в дистальних відділах канальців нирок, що призводить до затримки натрію в організмі, збільшення об'єму позаклітинної рідини і гіпокаліємії.
Надлишок глюкокортикоїдів викликає зниження кількості зозінофілов і лімфоцитів в крові при одночасному збільшенні нейтрофілів, еритроцитів і тромбоцитів. Розвивається атрофія лімфатичних вузлів і вилочкової залози.
М'язова слабкість пов'язана з посиленням катаболізму білків і гіпокаліємії. Одночасно відбуваються зміни в скелеті в результаті зниження секреції гормону росту, порушення утворення хряща і кісткової тканини, з'являється різного ступеня остеопороз, зменшується абсорбція кальцію з шлунково-кишкового тракту і підвищується екскреція його з сечею, що призводить до негативного балансу кальцію в організмі.
Кортизол є основним кортикостероїдом, що здійснює контроль секреції кортіколіберіна і АКТГ.
Біологічно активними мінералокортикоїдами в порядку убування активності є альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксікортікостерон і 18-оксідезоксікортікостерон. Альдостерон сприяє затримці в організмі натрію і води, стимулює виділення калію, а також має слабку глюкокортикоїдної дію.
Секретується надпочечниками альдостерон з кровотоком досягає нирок, де проникає в епітеліальні клітини дистальних відділів канальців і зв'язується зі специфічним цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторний комплекс потім переміщається в ядро і зв'язується з рецепторами, викликаючи стимуляцію мРНК і синтез відповідного білка (ферменту), який і здійснює підвищене виділення калію і затримку натрію (обмін іонів натрію на калій в дистальних відділах канальців).
Секреція альдостерону в організмі контролюється наступними чинниками:
1) активністю ренін-ангіотензин системи;
2) концентрацією іонів натрію і калію в сироватці крові;
3) рівнем АКТГ;
4) простагландинами і кинин-каллікреіновой системою.
Ренін-ангіотензин система представлена набором компонентів, що взаємодіють в строгій послідовності. Ангиотензиноген утворюється в печінці під впливом реніну, місцем секреції якого є юкстагломерулярного апарату кортикальних нефронів, конвертується в ангіотензин I. Останній являє собою декапептид (АСП-Арг-Вал-Тир-Ілей-Гіс-Про-Фала-Гіс-Лей), під впливом "конвертують ферментів" (кінази II) в легенях преращающійся в ангіотензіі II - біологічно активний октапептид (АСП-Арг -Вал-Тир-Ілей-Гіс-Про-Фала), який стимулює секрецію альдостерону і викликає звуження артеріол (не виключено, що ця дія опосередковується через симпатичну нервову систему).
Таким чином, збільшення секреції реніну є необхідною умовою для посилення секреції альдостерону. Вважається, що швидкість утворення реніну залежить від:
а) зниження тиску в юкстагломерулярном апараті нирки (барорецепторная гіпотеза);
б) стану симпатичної нервової системи (адренергічні гіпотеза);
в) зниження концентрації натрію в області щільного плями-"macula densa" (гіпотеза темної плями).
Посилення вивільнення реніну спостерігається при наступних фізіологічних і патологічних станах:
1) перехід з горизонтального положення у вертикальне;
2) зниження внутрішньосудинного тиску і об'єму внаслідок дегідратації, кровотечі, прийому діуретиків, гіпоальбумінемії;
3) стресові ситуації, підвищення активності симпатичний нервової системи, прийом b-адреностимуляторів (ізопреналін, адреналін);
4) обмеження прийому натрію;
5) стимуляція секреції простагландинів, глюкагону, брадикініну;
6) серцева недостатність і цироз печінки;
7) зниження кровотоку в нирковій артерії.
На противагу цьому вазопресин, a-адреностимулятори, b-адреноблокатори (індерал, обзидан), збільшення споживання натрію з їжею гальмують секрецію реніну.
Іони калію стимулюють секрецію альдостерону безпосередньо в клубочкової зоні кори наднирника. Є численні дані про контроль секреції альдостерону АКТГ, і добовий ритм секреції альдостерону (максимум вивільнення його в ранкові години) збігається з ритмом секреції АКТГ. Рівень альдостерону в плазмі змінюється при трансфузії простагландинів, крім того, інгібітор синтезу простагландинів індометацин перериває вплив натрію і збільшення внутрішньосудинного об'єму на секрецію альдостерону. Не виключено, що дія здійснюється спільно з кінінової системою на рівні освіти реніну або безпосередньо альдостерону.
При вільній дієті і нормальному вмісті в ній хлориду натрію (повареної солі) секреція альдостерону у практично здорових осіб становить від 100 до 500 нмоль / добу (30-150 мкг / добу) при концентрації його в сироватці крові від 15 до 400 нмоль / л ( 5-15 нг/100 мл).
Як було зазначено вище, в сітчастому шарі кори наднирників відбувається секреція статевих гормонів (андрогенів та естрогенів). Механізм дії та регулювання секреція статевих гормонів описані в главі 8.
Біосинтез кортикостероїдів - складний багатоступінчастий процес, здійснюваний за участю ферментів. Порушення синтезу ферментів (у кількісному або якісному відношенні) призводить до порушення біосинтезу кортикостероїдів і розвитку патологічних станів. Як правило, такі порушення синтезу ферментів генетично обумовлені і лише поодинокі випадки є вторинними, що виникають в постнатальному періоді під впливом різних пошкоджуючих факторів (інфекція та ін)
На схемі 33 було показано, що найбільш часто зустрічаються порушення наступних ферментів.
Дефект десмолази або Р450scc (ліпоїдний гіперплазія надниркових залоз). Дуже рідкісна патологія й у світовій літературі описано всього близько 30 випадків такої патології. При цьому внаслідок нестачі ферментів даної групи порушується біосинтез кортикостероїдів на самому ранньому етапі, а саме блокуються відщеплення бічного ланцюга холестерину та освіта прегненолона, що проявляється різкою надниркової недостатністю. Кора наднирників потовщена (гіперплазія), жовтого кольору внаслідок накопичення холестерину. Новонароджені з таким дефектом, як правило, помирають у перші дні постнатального періоду. Незалежно від генотипу будова зовнішніх статевих органів за жіночим типом. При неповній блокаді десмолазной реакції життя новонароджених більш тривала.
Дефект 3b-гідроксістероідной дегідрогенази. Порівняно рідкісна недостатність 3b-гідроксістероідной дегідрогенази, яка завжди супроводжується недостатністю кортизолу і наявністю сольтеряющего синдрому. Недостатність зазначеного ферменту призводить до зниження синтезу кортизолу та надлишкового освіти дегідроепіандростерона. Порушується, таким чином, освіта глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів, тоді як прегненолон надлишково перетворюється на дегідроепіандростерон і 17a-гидроксипрогестерона, які надмірно екскретуються з сечею. Хоча дегідроепіандростерон має невеликий андрогенної активністю, тим не менш це призводить до порушення зовнішніх статевих органів. Недостатність біологічно активних андрогенів у плодів чоловічої статі може призводити до розвитку гіпоспадії, а в немовлят жіночої статі спостерігаються явища вірилізації (кліторомегалія).
При некласичної формі недостатності цього ферменту захворювання проявляється в дітей у вигляді передчасного пубертату, а у жінок у вигляді гірсутизму або олігоменореї, що часто трактується як яєчникова гіперандрогенія.
Дефект 17a-гідроксилази чи Р450с17. Як правило, недостатність цього ферменту поєднується з недостатністю 17,20-ліази. Це також порівняно рідкісна патологія біосинтезу кортикостероїдів, при якій основні порушення проявляються в освіті кортизолу та інших 17-гідроксикортикостероїдів, а також естрогенів і андрогенів. Виявлено аутосомно-рецесивний тип спадкування. Біосинтез кортикостероїдів зсувається в бік надлишкового освіти мінералокортікостероідов, в основному дезоксикортикостерону, рівень якого в сироватці крові може бути в 30-40 разів вище, ніж у нормі. Це призводить до затримки натрію в організмі, гіпокаліємічну алкалозу та артеріальної гіпертензії. Розвивається внаслідок цього гіперволемія пригнічує вивільнення реніну і відповідно ангіотензину, у зв'язку з чим секреція альдостерону знижена і часто його рівень у сироватці крові не визначається. У деяких випадках може мати місце селективна недостатність 17,20-ліази, що супроводжується у таких хворих нормальним вмістом кортизолу та дезоксикортикостерону в сироватці крові, при зниженому рівні гормонів наднирника і статевих залоз. Недостатність секреції естрогенів, андрогенів при комбінованій недостатності обох ферментів призводить у жінок до первинної аменореї, недорозвинення вторинних статевих ознак, а у чоловіків - до псевдогермафродитизм і гінекомастії.
Дефект 21-гідроксилази чи Р450с21. Найбільш часта причина вродженої гіперплазії наднирників. Як і попередня патологія, характеризується аутосомно-рецесивним типом успадкування. Типово для цього порушення надмірне утворення 17a-гидроксипрогестерона і виділення його метаболіту прегнантріола з сечею. При сольтеряющем синдромі виявляються низький вміст натрію і високий рівень калію в сироватці крові. Підвищене виділення натрію з сечею. Для підтвердження недостатності 21-гідроксилази необхідно визначення концентрації 17-гидроксипрогестерона в плазмі, яка, як правило, перевищує в кілька разів рівень, який спостерігався у здорових новонароджених (від 100 до 700 нмоль / л при нормі 50-60 нмоль / л). У зв'язку з низькою секрецією альдостерону юкстагломерулярного апарату нирок гіпертрофованого, а рівень реніну і ангіотензину в крові підвищений.
Дефект 11b-гідроксилази чи Р450с11. Порушується освіта кортизолу і внаслідок надмірної секреції АКТГ біосинтез кортикостероїдів здійснюється по шляху утворення андрогенів, що супроводжується вірилізацією. Утворення надлишку 11-дезоксикортикостерону і 11-дезоксикортизола призводить до розвитку гіпертензії. Відзначається надлишкова екскреція з сечею тетрагідропроізводних 11-дезоксикортикостерону і 11-дезоксикортизола, а також прегнантріола і етіохоланолону. Поряд з вірилізацією у хворих відзначається пігментація шкірних покривів.
Дефект 18-гідроксилази (кортикостерон метілоксідази I - КМО I) і 18 - оксидази (кортикостерон метілоксідази II-КМО-II). Виявляється у вигляді сольтеряющего синдрому і гіпотонії. При цьому порушується біосинтез альдостерону, рівень якого в сироватці крові не визначається, а попередники альдостерону - 11-дезоксикортикостерон і кортикостерон - виявляються в надмірній кількості. У зв'язку з нормальною продукцією кортизолу і АКТГ при цій патології не розвивається гіперплазія кори надниркових залоз, ніж ця патологія відрізняється від перерахованих вище.
Мозковий шар надниркової і симпатична нервова система є похідними нервового гребінця, тобто мають нейроектодермальне походження і служать місцем утворення катехоламінів, до яких відносять дофамін, норадреналін і адреналін. Біосинтез цих низькомолекулярних речовин відбувається в хромафінних клітинах мозкового шару наднирника, ЦНС і адренергічних симпатичних волокнах постгангліонарних нейронів. Катехоламіни є нейротрансмітерами, які опосередковує функцію ЦНС і симпатичної нервової системи, приймаючи основну участь в регуляції серцево-судинної системи. Вихідним продуктом для утворення катехоламінів є тирозин, який за допомогою ряду сполук перетворюється в адреналін (схема 34).
Схема 34. Синтез катехоламінів.
Спочатку відбувається гідроксилювання тирозину з утворенням дигідроксифенілаланін (ДОФА). Він є попередником катехоламінів, не володіє біологічною активністю, але легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Освіта ДОФА відбувається за участю ферменту тірозінгідроксілази (а), яка виявляється в мозковому шарі наднирника, ЦНС і тканинах, іннервіруемих симпатичний нервовою системою. Активність тірозінгідроксілази і гідроксилювання тирозину є основною ланкою в біосинтезі катехоламінів, що лімітує його швидкість.
Накопичення фенілаланіну і його метаболітів пригнічує активність тірозінгідроксілази, тому при фенілкетонурії синтез катехоламінів знижений. За допомогою ДОФА-декарбоксилази (б) ДОФА перетворюється на дегідроксіфенілетіламін (дофамін), який за участі дофамін-b-оксидази (в) і норадреналін-N-метилтрансферази (г) перетворюється на норадреналін, а потім у адреналін.
Встановлено, що гідроксилювання тирозину з утворенням ДОФА відбувається в мітохондріях хромафінних клітин. Декарбоксилювання ДОФА та освіта дофаміну здійснюється в цитоплазмі клітини, де в розчиненому вигляді присутні ДОФА-декарбоксилази і інші ферменти, необхідні для цього етапу біосинтезу катехоламінів. Дофамін потрапляє в гранули клітин або термінали аксонів і в присутності дофамін-b-оксидази перетворюється в норадреналін. Далі норадреналін знову виходить у цитоплазму і, перетворившись на адреналін, повторно поглинається гранулами.
Катехоламіни в хромафінних клітинах локалізуються в гранулах, які служать резервуаром, місцем їх біосинтезу та вивільнення. Крім катехоламінів, гранули містять ліпіди, нуклеотиди (АТФ), білки, іони Са2 + і Mg2 +. У гранулах мозкового шару надниркових залоз міститься 80% адреналіну і 20% норадреналіну. Секреція катехоламінів здійснюється шляхом екзоцитозу, при цьому вміст гранул "виливається" в позаклітинний простір.
Гранули виконують такі специфічні функції: поглинають дофамін з цитозолю клітини і конвертують їх у норадреналін, є місцем "складування" адреналіну і норадреналіну, оберігають їх від впливу моноаміноксидази і руйнування і у відповідь на нервову стимуляцію вивільняють катехоламіни у крові. При цьому гранули функціонують як тканинні буферні системи для катехоламінів; цю їхню функцію можна порівняти з функцією транспортних білків сироватки крові для тироїдних гормонів і кортикостероїдів.
У закінченнях симпатичних нервових волокон виявляються гранули, які містять лише норадреналін. Аналогічні гранули виявлені і в гангліях симпатичної нервової системи. Норадреналін виявлено в головному і спинному мозку, найбільша концентрація - в області гіпоталамуса. Вміст адреналіну в цих областях незначно. Близько 80% міститься тут норадреналіну локалізується в сінаптосомах і нервових закінченнях. Слід зазначити, що близько 50% катехоламінів, що містяться в області гіпоталамуса та інших базальних гангліях головного мозку, припадає на дофамін.
Вивільнення катехоламінів як з мозкового шару надниркових залоз, так і з закінчень симпатичної нервової системи відбувається під впливом таких фізіологічних стимуляторів, як стрес, фізичне і психічне навантаження, підвищення рівня інсуліну в крові, гіпоглікемія, гіпотонія і ін Вивільнення катехоламінів відбувається за участю іонів Са2 +, який надходить в клітку або в закінчення симпатичної нервової системи. Вступники в кров катехоламіни досягають периферичних тканин, де накопичуються або метаболізуються прямо пропорційно симпатичної іннервації тканин.
Інактивація катехоламінів відбувається за участю двох ферментних систем катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноаміноксидази (МАО). КОМТ є внутрішньоклітинним ферментом, який локалізується в цитоплазмі. Вважається, що близько 50% КОМТ знаходиться в сінаптосомах центральної і периферичної нервової системи, а інша частина (50-55%) припадає на інші органи - печінка, нирку, кишечник, селезінку, слинні залози, аорту, матку, жирову тканину, еритроцити.
МАО широко представлена в тканинах організму (печінка, нирки, шлунок, кишечник, нервова тканина, головний мозок, серце, статеві залози, наднирники, тромбоцити) і локалізується на зовнішній мембрані мітохондрій. У мозковій речовині надниркових залоз велика частина МАО розташовується в мітохондріях і лише незначна її кількість виявляється у гранулах хромафінних клітин.
Виявлено два ізоферменту: МАО-А і МАО-В. МАО-А - фермент нервової клітини, дезамінірующей серотонін, адреналін і норадреналін. МАО-В виявляється в інших тканинах. На схемі 35 показаний обмін катехоламінів, а також їх вміст у крові та сечі практично здорових осіб.
Схема 35. Метаболізм і сечова екскреція катехоламінів. МАО - моноаміноксидаза; КОМТ - катехол-О-метилтрансферази.
Вплив катехоламінів на клітинному рівні опосередковується через адренергічні рецептори, які можна представити як трансмембранні білки, що мають 7 трансмембранних фрагментів, а також позаклітинний (амінотермінальний) та внутрішньоклітинного (карбоксітермінальний) кінці. Ці області адренорецептори відповідальні за комплексування з катехоламинами і хоча мають дуже близьку послідовність амінокислот, але вони мають певну селективної чутливістю до різних дофамінових агоністів, що визначається деякими відмінностями у п'ятому і сьомому сегменті, які відповідальні за зв'язування гормону з G-білками. Вище зазначалося, що G-білки складаються з a-, b-і g-субодиниць. Комплексування гормону з відповідним рецептором супроводжується дисоціацією a-субодиниці від b-і g-субодиниці. Після цього ГТФ заміщає ГДФ на a-субодиниці і викликає дисоціацію b-і g-субодиниць. Комплекс a-субодиниць-ГТФ активує пострецепторного механізми, що приводять до біологічного ефекту гормону. У результаті такої взаємодії ініціюються внутрішньоклітинні процеси, що призводять до фізіологічного ефекту. Розрізняють a-і b-адренергічні рецептори, кожен з яких у свою чергу підрозділяється на 2 підтипи. a1-адренергічні рецептори опосередковує судинні ефекти і скорочення гладких м'язів, що проявляється звуженням периферичних судин, розширенням зіниці і збільшенням потовиділення, тоді як a2-адренергічні рецептори в разі їх активування інгібують вивільнення норадреналіну. Дослідженнями останніх років показано, що a1 в свою чергу поділяються на a1А, a1В, a1С і a1D, тоді як a2-рецептори - на a2А, a2в, a2С. Фенілефрин, метоксамін, ціразолін є агоністом b1-рецептора, тоді як празозин - селективним антагоністом a1-рецептора. Клонідин ж відноситься до агонистам b2-рецептора, а йогімбін і раувольсцін - до селективним антагоністам a2-рецептора. Фентоламин і феноксибензаміном діють подібним чином на обидва типи рецепторів. b-Адренергічні рецептори поділяються на b1, що опосередковують прямий стимулюючий вплив на серце, і b2, які здійснюють релаксацію гладких м'язів матки, бронхів і судин, опосередковує глікогеноліз в печінці. Агоністом для b-рецепторів є ізопротеренол, для b1-рецепторів - добутамін, для b2-рецепторів - прокатерол і тербуталін і для b3-рецепторів BRL37344. Адреналін і норадреналін є рівнозначними агоністами для b1-рецепторів, тоді як норадреналін є слабким агоністом для b2-рецепторів. Антагоністом для b-рецепторів є пропранолол, для b1-рецеторов - бетаксолол, для b2-рецепторів - бутоксамін. b3-Адренергічні рецептори локалізуються в жировій тканині і опосредуют ліполіз жиру.
a-Адренергічні рецептори, як зазначалося вище, також поділяються на 2 види: a1-і a2-рецептори. У постсинаптичних закінченнях локалізуються переважно a1-рецептори, тоді як a2-рецептори розташовані в пресинаптичних закінченнях, де вони контролюють вивільнення катехоламінів з закінчень симпатичних нервів.
Необхідно підкреслити, що, незважаючи на різне біологічний вплив стимуляції a-, і b-рецепторів на органи і тканини, стимуляція функцій шлунково-кишкового тракту і серця безумовно є результатом активації як a-, так і b-рецепторів.
Катехоламіни беруть участь у регуляції секреції гормонів: через b-рецепторний механізм стимулюють вивільнення глюкагону, реніну, гастрину, паратгормону, кальцитоніну, інсуліну і тироїдних гормонів, однак через a-рецепторний механізм пригнічують секрецію інсуліну.
В останні роки виявлено наявність третього типу адренергічних рецепторів - дофамінергічних, тобто рецепторів, які відповідають на дофамін (D1, D2, D4, D5 підтипи цих рецепторів), але не на інші катехоламіни. Вони виявлені у ЦНС (гіпоталамус та інші області), в судинах нирок. Гіпоталамус модулює функцію передньої долі гіпофіза за допомогою не тільки гіпоталамічних гормонів, але і катехоламінів. Було виявлено, що для стимуляції вивільнення ФСГ і ЛГ і пригнічення вивільнення пролактину і СТГ потрібні відносно високі дози норадреналіну та адреналіну (5-100 мкг) в порівнянні з дофамином (1мкг). Похідні лізергінової кислоти бромокриптин і лерготріл пригнічують секрецію пролактину в результаті того, що є агоністами дофамінових, а правильніше D2-рецепторів, тоді як фенолдопа - агоністом D1-рецепторів. Антагоністом D5 є клозапін. D2-агоністи (бромокриптин та ін) успішно застосовуються в терапії акромегалії, гіперпролактинемії, хвороби Іценко-Кушинга.
На підставі проведених досліджень встановлено, що a-і b-рецептори - імунологічно близькі структури. Під впливом різних умов можлива транформації a-в b-рецептори. Це дозволило висловити припущення, що a-і b-рецептори є аллостеріческій конформації однієї і тієї ж структури.
b-адренергічних впливів опосередковується через стимуляцію мембранозв'язаних ферменту аденілатциклази, збільшення цАМФ-залежних протеїнкіназ, фосфорилювання специфічних білків.
Стимуляція a2-адренергічного рецептора супроводжується пригніченням гуанін-нуклеотидного регуляторного білка, що в свою чергу призводить до зниження активності каталітичної субодиниці аденілатциклази і зменшення утворення цАМФ. a1-адренергічних впливів опосередковується кальцій-поліфосфоінозідной системою (див. вище). Комплексування гормону (катехоламінів) з цим рецептором приводить до активізації даної системи: утворення двох месенджерів - діацилгліцеринів і інозитол-трифосфату (ІФ3). Останній сприяє підвищенню внутрішньоклітинного кальцію, а діацилгліцеринів активує специфічні протеїнкінази, фосфорилируют певні ферменти, що й виявляється різним біологічним ефектом.
Катехоламіни впливають на обмін речовин за допомогою збільшення швидкості утилізації енергії та підвищення мобілізації енергетичних запасів для використання їх у тканинах. Стимуляція обмінних процесів супроводжується підвищенням утворення тепла (термогенез) і при цьому збільшується споживання кисню. Наявність достатньої кількості джерел енергії забезпечується стимуляцією глікогенолізу і ліполізу. Додатково до прямого дії катехоламіни дуже впливають на обмін речовин і через підшлункову залозу: через a-рецепторний механізм знижується секреція інсуліну і через b-рецепторний механізм стимулюється вивільнення глюкагону.
При повноцінному харчовому раціоні в печінці людини міститься 100 г (1720 кДж, або 400 ккал) і у скелетних м'язах близько 300 г (5160 кДж, або 1200 ккал) глікогену. Вплив катехоламінів на стимуляцію глікогенолізу здійснюється як через активацію аденілатциклази і цАМФ (b-рецептори), так і механізмом, пов'язаних зі зміною входження Са + + в клітину (a-рецептори). Стимуляція як a, так і b-адренергічних рецепторів призводить до збільшення виходу глюкози з печінки. Механізм глікогенолізу, індукованого катехоламинами в інших тканинах, менш ясний, але відрізняється від того, що, описано для печінки.
Жирові депо у людини в середньому складають 15 кг, або 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламіни посилюють ліполіз через активацію ліпази тригліцеридів, що опосередковується через b3-адренергічні рецептори з подальшим активированием аденілатциклази і цАМФ. Є повідомлення, що стимуляція a-адренергічних рецепторів зменшує швидкість ліполізу.
Білок в організмі представлений в основному в м'язовій тканині, де його кількість становить 6 кг (103 200 кДж, або 24 000 ккал). Під впливом катехоламінів спостерігається протеоліз, хоча збільшується синтез багатьох специфічних білків. В основному для витрати енергії мобілізуються запаси жирів і вуглеводів, а білки використовуються в тому випадку, якщо ці джерела енергії витрачено.
Під впливом катехоламінів стимулюються процеси глюконеогенезу в печінці, де для утворення глюкози використовуються лактат, гліцерин і аланін. Ці процеси опосередковуються через активацію a-адренергічних рецепторів.
Таким чином, біологічне значення катехоламінів в організмі велика. Поряд з безпосереднім впливом на обмін речовин катехоламіни надають опосередковане дію через секрецію інших гормонів (СТГ, інсулін, глюкагон, ренін-ангіотензин система тощо).