А.О. Буеверов
Відкриття нових етіологічних факторів і розшифровка патогенезу хвороб печінки в останні два десятиліття не дозволили зменшити роль алкоголю, як одне з основних причин розвитку печінкової недостатності. Істинну поширеність алкогольної хвороби печінки (АБП) навряд чи коли-небудь вдасться встановити з причини, принаймні, двох обставин:
1) сообщаемое пацієнтом кількість вживаного алкоголю в багатьох випадках у кілька разів менше реального;
2) у патогенез АБП нерідко залучені додаткові фактори (вірусна інфекція, ожиріння, гіперліпідемія, трофологіческая недостатність, лікарські препарати тощо). Разом з тим, за кумулятивним літературним даними, кожен четвертий хворий з хронічним ураженням печінки страждає АБП. Гострий алкогольний гепатит (ОАД) займає особливе місце в ряду нозологічних варіантів АБП як у зв'язку з високим ризиком безпосереднього летального результату, так і внаслідок істотного внеску в прогресування фонового хронічного ураження печінки.
Механізми пошкодження печінки етанолом і його метаболітами 85% етанолу окислюється цитозольним ферментом алкогольдегідрогеназою шлунка та печінки до ацетальдегіду. Ацетальдегід, у свою чергу, за допомогою печінкового мітохондріального ферменту альдегідегідрогенази піддається подальшому окисленню до ацетату через стадію ацетил-СоА. В обох реакціях як кофермент бере участь нікотінаміддінуклеотід (НАД), який, приєднуючи протон, відновлюється до НАД.Н. 10-15% етанолу окислюється до ацетальдегіду в мікросомах гладкого ендоплазматичного ретикулума мікросомальної етанолокіслітельной системою (МЕОС). Основний компонент МЕОС - цитохром Р450 2Е1, який бере участь у метаболізмі не тільки алкоголю, а й ряду лікарських препаратів, у тому числі парацетамолу (ацетамінофену). При посиленою навантаженні на МЕОС вона проявляє властивості самоіндукції, що в значній мірі обумовлює підвищення толерантності до алкоголю на певному етапі хронічного зловживання спиртними напоями.
Інтенсивна робота МЕОС веде до повишенномуобразованію токсичних метаболітів ліків, що може стати причиною ураження печінки при застосуванні навіть терапевтичних доз медикаментів. Так, під впливом МЕОС близько 1% парацетамолу перетворюється в N-ацетил-пара-бензохінонімін, що виснажують запаси клітинного глутатіону, що веде до важких поразок печінки, аж до фульмінантний печінкової недостатності.
Токсична дія ацетальдегіду
Ацетальдегід, що утворюється в печінці під впливом як алкогольдегідрогенази, так і МЕОС, обумовлює значну частину токсичних ефектів етанолу. Основні з цих ефектів наведені нижче:
• посилення перекисного окислення ліпідів;
• порушення електронно-транспортного ланцюга в мітохондріях;
• придушення репарації ДНК;
• порушення функції мікротрубочок;
• утворення комплексів з білками;
• стимуляція продукції активних форм кисню;
• індукція імунопатологічних реакцій;
• стимуляція синтезу колагену.
Одним з найважливіших гепатотоксичних ефектів ацетальдегіду, який проявляється в результаті посилення перекисного окислення ліпідів і формування стійких комплексних сполук з білками, є порушення функції найважливішого структурного компонента клітинних мебран - фосфоліпідів. Це веде до підвищення проникності мембран, порушення трансмембранного транспорту, функціонування клітинних рецепторів і мебраносвязанних ферментів. Освіта ацетальдегід-білкових комплексів порушує полімеризацію тубуліну мікротрубочок, що знаходить відображення в патоморфологическом феномен, що носить назву алкогольного гіаліну або тілець Меллорі.
З огляду на те, що мікротрубочки беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті і секреції білків, порушення їх функції веде до затримки білків і води з формуванням балонної дистрофії гепатоцитів. На експериментальних моделях і при вивченні біоптатів хворих алкогольним гепатитом показано, що придушення репарації ДНК при хронічному вживанні етанолу веде до посилення апоптозу гепатоцитів.
Порушення ліпідного обміну
Окислення етанолу обумовлює підвищена витрата коферменту НАД + і збільшення співвідношення НАД.Н: НАД. Останнє призводить до підвищеного синтезу гліцерил-3-фосфату і, як наслідок, посилення естеріфікаціі жирних кислот і синтезу тригліцеридів, що служить початковим етапом розвитку гіперліпідемії і жирової дистрофії печінки. Поряд з цим наростання концентрації НАД.Н супроводжується зниженням швидкості? -Окислення жирних кислот, що також сприяє їх відкладенню в печінці.
Порушення функції мітохондрій
Хронічне вживання алкоголю сприяє зниженню активності мітохондріальних ферментів і роз'єднання окислення і фосфорилювання в електронно-транспортного ланцюга, що, у свою чергу, призводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі безпосередніх «винуватців» зазначених порушень виступають ацетальдегід і жирні кислоти. Розвиток мікровезікулярного стеатозу печінки, одного з найбільш важких ускладнень АБП, пов'язують з пошкодженням ДНК мітохондрій продуктами перекисного окислення ліпідів.
Підвищення клітинного редокс-потенціалу
Збільшення співвідношення НАД.Н: НАД веде до підвищення синтезу лактату з пірувату, зумовлюючому розвиток лактат-ацидозу, найбільш різко вираженого при важких формах ОАД.
Гіпоксія і фіброз
Як відомо, в класичній печінкової часточці виділяють три зони. До зони 1 відносяться клітини печінки, навколишні портальну венулу і печінкову артериолу, до зони 3 - клітини, що оточують печінкову або центральну венулу; зона 2 займає проміжне становище. Висока потреба гепатоцитів в кисні обумовлює прогресуюче зменшення концентрації останнього в печінковій часточці від зони 1 (оточення портального тракту) до зони 3 (оточення центральної венули). Отже, гепатоцити, локалізовані в зоні 3, найбільш схильні до наслідків гіпоксії - фіброзу і некрозу. Більш того, максимальна кількість цитохрому Р450 2Е1, у складі МЕОС бере участь у метаболізмі етанолу, виявляється саме у зоні 3. Механізми етанол-індукованого фіброгенеза до кінця не розшифровані, проте встановлено, що при АБП формування цирозу може відбуватися саме шляхом прогресування фіброзу в відсутність вираженого запалення. Важлива ланка фіброгенеза - активація цитокінів, серед яких особлива увага приділяється трансформує фактору росту (TGF?), Під впливом якого відбувається трансформація жіронакаплівающіх клітин Іто в фібробласти, які продукують переважно колаген 3 типу. Іншим стимулятором колагеноутворення служать продукти перекисного окислення ліпідів.
Імунні механізми
Реакції клітинного та гуморального імунної відповіді не тільки грають істотну роль в пошкодженні печінки при зловживанні алкоголем, але і в значній мірі можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення вживання спиртних напоїв. У той же час виражені імунологічні зрушення у хворих АБП в більшості випадків обумовлені іншими причинами, ніж безпосередня дія етанолу (зокрема, інфекцією гепатотропними вірусами). Участь гуморальних механізмів проявляється в першу чергу у підвищенні рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно за рахунок IgA, і відкладення IgA в стінці печінкових синусоїдів. Крім того, в невисокому титрі виявляються сироваткові антитіла до компонентів ядра і гладкої мускулатури, а також антитіла до неоантигенна (алкогольний гіалін і ацетальдегід-u1073 білкових комплексів). Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція цитотоксичних лімфоцитів у хворих ОАД. CD4 і CD8-лімфоцити виявляються також у запальних печінкових інфільтратах, поряд з підвищеною мембранної експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигенів-мішеней в даному випадку, мабуть, також виступають продукти взаємодії метаболітів етанолу і клітинних структур. Це підтверджується кореляцією кількості ацетальдегід-білкових комплексів в біоптатах печінки з параметрами активності захворювання. У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових прозапальних цитокінів: інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6), туморнекротізірующего фактора (ТNF-?), Які беруть участь у взаємодії імунокомпетентних клітин. Крім того, ТNF-? та ІЛ-8 через стимуляцію продукції активних форм кисню та оксиду азоту викликають пошкодження клітин-мішеней, обумовлюючи картину поліорганної недостатності при ОАД. На стадії цирозу в якості потужного стимулятора перерахованих цитокінів приєднується бактеріальний ендотоксин, в надмірних кількостях проникає у системну циркуляцію внаслідок підвищеної проникності кишкової стінки. Прискореному прогресуванню патологічних змін печінки сприяють: 1) генетичні особливості метаболізуючих етанол ферментів, зокрема, наявність аномального алелі альдегіддегідрогенази; 2) жіноча стать, 3) нутритивні дисбаланс (надлишок жирів і нестача білків, вуглеводів і вітамінів в раціоні), 4) інфекція гепатотропними вірусами (особливо HCV), 5) прийом гепатотоксичних препаратів.
Клінічні варіанти гострого алкогольного гепатиту ОАД зазвичай розвивається після важкого запою у хворих з вже існуючим цирозом печінки, що обумовлює підсумовування симптоматики і значно погіршує прогноз.
Латентний варіант, як випливає з його назви, не дає самостійної клінічної картини і діагностується з підвищення трансаміназ у хворого, що зловживає алкоголем. Для підтвердження діагнозу потрібно біопсія печінки.
Жовтяничний варіант зустрічається найбільш часто.У пацієнтів відзначаються виражена слабкість, анорексія, тупий біль у правому підребер'ї, нудота, блювота, діарея, схуднення, жовтяниця; остання не супроводжується шкірним свербінням. Приблизно у половини хворих спостерігається реміттірующая або постійна лихоманка, часто досягає фебрильних цифр. Печінка збільшена майже у всіх випадках, ущільнена, з гладкою поверхнею (при цирозі горбиста), болюча. Виявлення вираженої спленомегалії, асциту, телеангіоектазій, пальмарной еритеми, астеріксіса свідчать про наявність фонового цирозу. Часто розвиваються супутні бактеріальні інфекції: пневмонія, сечова інфекція, спонтанний бактеріальний перитоніт, септицемія. Останні, поряд з гепаторенального синдрому, нерідко виступають у ролі безпосередньої причини смерті.
Холестатичний варіант спостерігається в 5-13% випадків і супроводжується вираженим свербінням, жовтяницею, знебарвлення калу, потемніння сечі. При наявності лихоманки і болю у правому підребер'ї клінічна картина важко відрізнити від гострого холангіту. Холестатичний ОАД характеризується затяжним перебігом.
Фульмінантний ОАД відрізняється швидким прогресуванням симптоматики: жовтяниці, геморагічного синдрому, печінкової енцефалопатії, ниркової недостатності. До летального результату приводить звичайно печінкова кома або Гепаторенальний синдром.
Лабораторні показники. Характерний нейтрофільний лейкоцитоз, що досягає 20-40 тис. в 1 мкл, підвищення ШОЕ до 40-50 мм / ч. Зміни червоної крові зазвичай проявляються макроцитозом. Білірубін підвищується переважно за рахунок прямої фракції, досягаючи особливо високих показників при холестатичної формі. Активність трансаміназ може зростати як в рази, так і в десятки разів, при цьому співвідношення АСТ: АЛТ перевищує 2. Багаторазово підвищується активність? -Глутамілтранспептидази, при холестатичної формі разом з лужною фосфатазою. Зазвичай підвищена концентрація IgA. При наявності цирозу і важкому перебігу ОАД наростають біохімічні ознаки печінкової недостатності: збільшення протромбінового часу (зниження протромбінового індексу), зниження сироваткової концентрації альбуміну, гіперамоніємія. На розгорнутій стадії ОАД, як правило, є протипоказання до пункційної біопсії печінки. Якщо остання все ж виконується, то при гістологічному дослідженні візуалізуються гепатоцити у стані балонної і жирової дистрофії. Іноді можна виявити тільця Меллорі, які представляють собою при фарбуванні гематоксилін-еозином пурпурово-червоні цитоплазматичні включення, що складаються з конденсованих проміжних мікрофіламентів цитоскелету. Є в тій чи іншій мірі виражений фіброз з перисинусоїдальному розташуванням колагенових волокон. Типова ознака - масивна лобулярна інфільтрація з переважанням поліморфноядерних лейкоцитів і ділянками фокальних некрозів. У різного ступеня виражений внутрішньопечінковий холестаз.
Жорсткі діагностичні критерії ОАД не розроблені. H. Tilg і A. Kaser (2002) до числа характерних симптомів важкого ОАД відносять наступні:
• лихоманка;
• гепатомегалія;
• жовтяниця;
• анорексія;
• коагулопатія;
• енцефалопатія;
• лейкоцитоз;
• переважання активності АСТ.
Для своєчасної діагностики важливо враховувати значне і швидке погіршення стану пацієнта в порівнянні з вихідним, а також тривалий алкогольний анамнез. З метою визначення тяжкості гепатиту найчастіше застосовується т.зв. індекс Меддрей, обчислюваний як 4,6 х (різниця між протромбінового часу у хворого і в контролі) + сироватковий білірубін в ммоль / л. У хворих зі значенням цього коефіцієнта більше 32 ймовірність летального результату під час поточної госпіталізації перевищує 50%. При появі або посиленні фонової печінкової енцефалопатії ОАД завжди повинен розглядатися, як важкий, що вимагає соответствующейкоррекціі терапії.
Підходи до лікування
Лікування будь-якої форми АБП передбачає елімінацію етіологічного фактора, тобто припинення вживання алкоголю. Проте слід враховувати, що реально повністю відмовляються від алкоголю після повідомлення діагнозу АБП не більше однієї третини пацієнтів; ще приблизно стільки ж значно скорочують кількість уживаних спиртних напоїв, у той час як близько 30% взагалі ігнорують рекомендації лікаря. Остання категорія переважно представлена хворими алкоголізмом, які вимагають спільної роботи гепатолога і нарколога. Несприятливий прогноз у них визначається неможливістю переконати хворого в необхідності абстиненції внаслідок алкогольної залежності, з одного боку, і наявністю протипоказань до призначення рекомендованих наркологом нейролептиків внаслідок печінкової недостатності, з іншого.
Велике значення надається своєчасної корекції трофологіческого статусу хворого ОАД. Як відомо, саме алкогольний цироз веде до розвитку найбільш ранньою і важкої трофологіческой недостатності в порівнянні з іншими нозологічними формами ураження печінки. Ендогенне виснаження, обумовлене зниженням запасів глікогену в печінці, посилюється екзогенним виснаженням хворих, що заповнюють енергетичний дефіцит «порожніми» алкогольними калоріями в умовах підвищеної потреби в поживних речовинах, вітамінах і мікроелементах. Дослідження, виконане в США (Mendenhall C. et al., 1995), виявило ту чи іншу ступінь дефіциту живлення практично у кожного хворого ОАД, при цьому тяжкість ураження печінки корелювала з вираженістю трофологіческой недостатності. Слід звернути увагу, що середнє вживання алкоголю у дослідженій групі склало 228 г / день (майже 50% одержуваної енергії виходило від алкоголю). У зв'язку з цим важливим компонентом лікування є адекватне надходження поживних речовин.
Енергетична цінність дієти повинна бути не менше 2000 калорій на добу, з вмістом білка 1 г на 1 кг маси тіла і достатньою кількістю вітамінів (особливо групи В і фоліевойкіслоти, дефіцит яких найбільш часто спостерігається у алкоголіків). При анорексії застосовується ентеральне зондове або парентеральне харчування. У згаданій вище значній групі пацієнтів з ОАД продемонстрована кореляція кількості споживаних калорій з виживання. Серед хворих, добровільно брали більше 3000 ккал на добу, практично не було летальних випадків, у той час як у підгрупі, що вживала менше 1000 ккал на добу, вони склали більше 80%. Позитивний клінічний ефект парентеральних інфузій амінокислот обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот, зменшенням білкового катаболізму в печінці і м'язах, а також поліпшенням обмінних процесів в головному мозку. Слід також враховувати, що амінокислоти з розгалуженим ланцюгом - важливе джерело білка для хворих з печінковою енцефалопатією, яким потрібно обмеження харчового білка.
Одним з добре зарекомендували себе у клінічній практиці амінокислотних розчинів є Гепасол А, до складу якого входять L-аргінін (28,9 г / л) і L-аспарагінова кислота (1,33 г / л), яблучна кислота (14,7 г / л), сорбіт (50 г / л), рибофлавін (12 мг / л), декспантенол (20 мг / л), піридоксин (80 мг / л), нікотинамід (100 мг / л). Аргінін використовується в терапії гіперамоніємії, тому що є попередником орнитина в циклі сечовини в печінці. Аргінін і яблучна кислота знижують підвищений рівень фенолів у крові за рахунок високої здатності з'єднання фенолів з глюкуроновою кислотою. Яблучна кислота і сорбіт забезпечують організм енергією. Нікотинамід утворюється в організмі із нікотинової кислоти. Служить для синтезу коферментів НАД і НАДФ, необхідних для перенесення електронів в реакціях окислення і відновлення, а також дегидрогенизации. Піридоксин необхідний для метаболізму амінокислот, вуглеводів і жирів. Декспантенол включається до коензим А, який необхідний для різних ферментних реакцій в організмі. Декспантенол бере участь у метаболізмі вуглеводів, жирних кислот, глюконеогенезі, у синтезі стеролу, стероїдних гормонів, порфірину. Дія компонентів препарату забезпечує його особливу ефективність при печінковій прекомі і комі, цирозі печінки, печінкової енцефалопатії, а також при підвищенні рівня аміаку в сироватці крові після масивних ушкоджень тканини. Гепасол А вводять внутрішньовенно крапельно в середній дозі близько 500 мл зі швидкістю 40 крапель на хвилину. Введення можна повторювати кожні 12 год Гепасол А добре переноситься; показаний пацієнтам з ПЕ II-IV стадії. Основними протипоказаннями до призначення препарату є гостра і хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки у фазі загострення.
Поліненасичені («есенціальні») фосфоліпіди володіють здатністю зменшувати жирові зміни печінки, елімінувати вільних радикалів і пригнічувати активацію зірчастих клітин печінки. Дані властивості продемонстровані як на тваринних моделях, так і на хворих АБП (Lieber CS, 1988, 2001). Адеметіонін, який відновлює структуру і властивості клітинних мембран, а також відновлює запаси внутрішньоклітинного глутатіону, за деякими даними, підвищує виживаність і відсуває терміни трансплантації печінки при важких формах АБП, у т.ч. при ОАД (Mato JM, 1997, 1999). Патогенетично обгрунтовано, особливо при холестатическом варіанті ОАД, застосування урсодезоксихолевої кислоти, проте даних по її клінічної ефективності на сьогоднішній день недостатньо. Ставлення до глюкокортикоїдів при ОАД залишається неоднозначним. Дані мета-аналізу 13 рандомізованих контрольованих досліджень вказують на достовірне підвищення безпосередньої виживання хворих важким ОАД (з індексом Меддрей> 32 та / або печінковою енцефалопатією). Стандартний курс становить 40 мг преднізолону або 32 мг метилпреднізолону per os на день протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що ці дані відносяться до виживання в поточну госпіталізацію, оскільки відмінності між основною і контрольною групами нівелюються через 1-2 роки, що обумовлено декомпенсацією фонового цирозу та / або повторними епізодами ОАД. При призначенні преднізолону необхідний ретельний моніторинг пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, шлунково-кишкових кровотеч, гіперглікемії та ниркової недостатності. В останні роки накопичилися дані про роль прозапальних цитокінів у патогенезі ОАД послужили підставою для впровадження в клінічну практику препаратів з антицитокінового властивостями.
При важких формах АБП з метою зниження ендотоксінеміі та профілактики бактеріальної інфекції доцільно призначення коротких курсів антибактеріальних препаратів. Наявність асциту, гіпоальбумінемії, печінкової енцефалопатії у хворого ОАД вимагає їх корекції за допомогою відповідних лікарських засобів. Таким чином, сучасні технології парентерального харчування та інфузійно-трансфузійної терапії (Гепасол А) є невід'ємною частиною комплексної інтенсивної терапії при лікуванні гострого алкогольного гепатиту. Чітке уявлення про патофізіологічні зрушення в організмі хворих з гострим алкогольним гепатитом, а також конкретне подання мети при застосуванні трансфузійних засобів є важливими передумовами для успішного лікування своїх підшефних хворих.
Список літератури
1. Букліс Е.Р. Трофологіческая недостатність при хворобах органовпіщеваренія / / Клин. перспект. гастроентерол. гепатол. - 2004. - № 2 .- С. 10-15.
2. Маєвська М.В., Буеверов А.О. Старі і нові підходи до лікування алкогольної хвороби печінки / / Росс. ж. гастроентерол. гепатол. колопроктол. - 2003. - № 6. - С. 65-68.
3. Tilg H., Kaser A. Management of acute alcoholic hepatitis / / In: Prevention and Intervention in Liver Disease. - IASL-EASL Postgraduate Course. - Madrid. - 2002. - P. 28-37.