Етіологія діагностика і лікування хвороби Грейвса

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Ентоні Уітман, Шеффілд (Великобританія)

Тоні Уітман - професор медицини, декан медичного факультету університету Шеффілда (Велика Британія), консультант-ендокринолог госпіталю в Шеффілді. Після закінчення університету в Ньюкаслі, він працював під керівництвом Сера Кіта Петерса в королівській медичній школі післядипломної освіти в Лондоні, а також у Кембриджському університеті, в Кардифі у професора Професор Раджа Холла і з доктором Тоні Фаучі в Національному Інституті Здоров'я США. Основним напрямком робіт і інтересом Тоні Уітмана є імунологія та генетика аутоімунних ендокринних захворювань, в першу чергу, захворювань щитовидної залози. У минулому професор Уітман був головним редактором журналу «Clinical Endocrinology», а в даний час редагує журнал «Clinical and Experimental Immunology» і «Endocrine Reviews». У 2002 році за роботи в області аутоімунної патології щитовидної залози став лауреатом премії компанії Мерк Європейської Тіреоідологіческой Асоціації. Професор Уітман - автор численних публікацій і голів багатьох монографій і підручників, часто виступає на національних і міжнародних симпозіумах.

У зв'язку з обмеженим обсягом цього огляду, хотілося б зупинитися лише на самих останніх і суперечливих аспектах діагностики та лікування хвороби Грейвса. Більш докладно з проблемою можна ознайомитися в нещодавно вийшли публікаціях [1, 2]. З цієї ж причини дуже мало буде сказано про ендокринної офтальмопатії (ЕОП), якій присвячені чудові огляди літератури [3, 4].

Етіологія

До теперішнього часу стало практично очевидно, що останнім етапом патогенезу хвороби Грейвса є вироблення антитіл, що стимулюють щитовидну залозу (АТ-сЩЖ), які зв'язуються з рецептором ТТГ (рТТГ) і активують його [1, 2]. Багато імунологічні аспекти хвороби Грейвса подібні з такими при класичному аутоімунному тиреоїдиті (аутоімунному гіпотиреозі) і ці захворювання в ряді випадків зустрічаються в одній і тій же сім'ї. При цьому чинники, які обумовлюють розвиток різних варіантів аутоімунного захворювання щитовидної залози (ЩЗ) у осіб з подібною генетичною схильністю, до теперішнього часу залишаються невідомими.

Генетичні чинники

Конкордантность у однояйцевих близнят через хворобу Грейвса становить 20 - 30%, при цьому роль генетичних схильності в її патогенезі, в порівнянні з факторами навколишнього середовища, досягає 80% [5]. Ризик розвитку захворювання для сибсів (лs) складає близько 5 - 10%, при цьому для HLA-ідентичних сибсов - лише 7%, що значно менше, ніж для однояйцевих близнюків і свідчить про те, що гени комплексу HLA внесок є дуже помірний внесок у генетичну схильність до хвороби Грейвса. Багато досліджень виявили асоціацію хвороби Грейвса з HLA-DR3 в осіб європейської раси і різні асоціації інших алелей HLA для інших етнічних груп [6].

Другим і, на сьогоднішній день, останнім геном, поліморфізм якого асоційований з хворобою Грейвса, є CTLA-4, який кодує ключову регуляторну молекулу на поверхні Т-лімфоцитів, функцією якої є завершення імунної відповіді. У мишей, позбавлених гена CTLA-4 розвивається лімфопроліферативних захворювання і ряд зрушень в імунній системі, що свідчать про важливість цього гена для імунної толерантності. Тим не менш, асоціація алелей CTLA-4 з хворобою Грейвса ще менше, ніж для HLA і дещо відмінна, ніж при інших органоспецифічних аутоімунних захворюваннях [7].

У патогенезі аутоімунних тиреопатій важливу роль можуть мати й інші гени - скільки і які саме, ми не знаємо. Для відповіді на це питання використовуються два основних підходи: перший передбачає вивчення асоційованих із захворюванням генів, другий - пошук генів-кандидатів шляхом сканування геному у сибсів. Обидва методи мають обмеження, оскільки пошук асоційованих генів не дасть відповідь на питання про те, скільки саме генів залучені в процес, тоді як сканування геному має тенденцію виявляти тільки ті гени, які обумовлюють високий ризик розвитку захворювання, не менше 10% загального генетичного вкладу. Так це дослідження не виявило гени регіону HLA II класу, роль яких у генетичній схильності до хвороби Грейвса не висока.

До теперішнього часу описано багато потенційних локусів схильності до хвороби Грейвса: вони локалізовані на хромосомах 14q31, 18q21, 20q11, Xp11 і Xq21 [8, 9], однак переконливих даних в цьому плані поки що не отримано, оскільки для цього потрібно провести аналіз не менше 100 пар сибсів. Міжнародний консорціум з генетики захворювань ЩЗ, який до теперішнього часу закінчує аналіз більш ніж 700 пар сибсов з аутоімунними тиреопатій, не підтвердив значущість зв'язку жодного з описаних раніше локусів з розвитком хвороби Грейвса [у пресі]. У зв'язку з цим нам залишається зробити маловтішні висновок про те, що генетична схильність дійсно грає велике значення в розвитку хвороби Грейвса, але мова при цьому йде про множинне успадкування, при якому кожен фактор робить незначний внесок у загальну суму, у зв'язку з чим, його вкрай важко ідентифікувати. Нам відомі найбільш значущі за сьогоднішнім уявленням локуси (HLA-DR і CTLA-4), але жодні з них не може пояснити патогенез ураження ЩЗ.

Фактори навколишнього середовища

На стресові події в житті, як великі, так і дрібні, що трапилися протягом останнього року, пацієнти з хворобою Грейвса вказують частіше, ніж особи, включені до контрольної групи, що добре, але не до кінця переконливо свідчить про роль стресу в патогенезі захворювання [ 10]; вивчення цієї гіпотези в проспективному дослідженні важко собі уявити. Значне збільшення споживання йоду в регіонах йодного дефіциту з одного боку може призвести до збільшення захворюваності на тиреотоксикоз за рахунок декомпенсації функціональної автономії ЩЗ, а крім того, може прискорити маніфестацію хвороби Грейвса у схильних осіб [1, 2]. Куріння має слабку асоціацію із збільшенням захворюваності хворобою Грейвса, але при цьому є найбільш важливим фактором ризику маніфестації і прогресування ендокринної офтальмопатії (ЕОП). З наукової позиції великий інтерес представляють ятрогенні причини, що сприяють розвитку хвороби Грейвса. У частотності, описано декілька випадків розвитку захворювання на тлі призначення імуномодуляторів, таких як б-інтерферон (б-IFN) і на тлі дуже інтенсивної анти-ретровірусної терапії. (* Не слід плутати, а в клінічній практиці необхідно диференціювати, хвороба Грейвса з тіреотоксіческом фазою цитокін-індукованого тиреоїдиту, який, на тлі терапії препаратами інтерферону, розвивається значно частіше, ніж хвороба Грейвса [В.Ф.]).

Не менш цікавий приклад - розвиток хвороби Грейвса у третини пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримують лікування моноклональними антитілами до Т-клітин. У цьому випадку в патогенезі хвороби Грейвса може мати значення індукція аутоімунного відповіді за рахунок зсуву співвідношення Th1/Th2 або зміни з боку Т-регулюючих клітин (табл. 1) [11].

Табл. 1. Основні механізми підтримки толерантності Т-лімфоцитів до власних тканин; значення кожного з них у запобіганні розвитку аутоімунних захворювання невідомо, але окремо вони це не можуть здійснити

Тимусна (центральна) толерантність

Руйнування в тимусі Тимусна анергія

Клонове неузнаваніе

Фізичний або імунологічний бар'єр на шляху до впізнавання антигену

Периферична толерантність

Анергія або апоптоз, в першу чергу, за рахунок експресії молекул HLA класу II на непрофесійних антиген-презентірующіе клітинах

Активна супресія

Т-регулюючі клітини (наприклад, CD4 +, CD25 +) Імунологічний зрушення за рахунок взаємного придушення Th1 (хелперів) і Th2 за допомогою секреції специфічних цитокінів (Th1-клітини уповільнюють типову гіперчутливість, а Th2-клітини - алергічний відповідь і стимуляцію В-клітин)

Іншим прикладом індукованого імунологічного зрушення, в принципі, могла б бути одночасна ремісія хвороби Грейвса і алергічних захворювань; рівень IgE вище у пацієнтів з рецидивом хвороби Грейвса після курсу тиреостатичними терапії, який, у свою чергу, супроводжується високим рівнем АТ-рТТГ [12]. Ці дані ще раз свідчать про те, що посилений Th2-відповідь є несприятливим показником. Хоча ці дані і привабливі тим, що потенційно, втрутившись у імунорегуляторні процеси, можна було б домогтися ремісії хвороби Грейвса, але з іншого боку, це несе приховану загрозу індукції таких Th1-залежних захворювань, як розсіяний склероз і діабет типу 1.

Антитіла до рецептора ТТГ

Сформована на сьогоднішній день номенклатура цих антитіл створила деяку плутанину (табл. 2). Клонування АТ-рТТГ істотно просунуло наші уявлення про принципи взаємодії антигену та антитіла і дозволило створити значно досконаліші тест-системи. Однак повне розуміння структурних та функціональних взаємовідносин АТ-рТТГ з самим рецептором не досягнуто, у зв'язку з тим, що відсутні моноклональні антитіла до людського рТТГ. Крім того, немає прийнятних для практики систем визначення стимулюючих антитіл до рТТГ (на відміну від антитіл, які просто зв'язуються з рТТГ) [13]. Інша проблема полягає в тому, що, незважаючи на значні зусилля, витрачені в цьому напрямку, на сьогоднішній день не має адекватної тваринна модель, яка б повною мірою відповідала хвороба Грейвса [13, 14].

Табл. 2. Номенклатура антитіл до рецептора ТТГ

Акронім Тип дослідження
Тривало діючий стимулятор ЩЗ LATS (Long-acting thyroid stimulator) Стимуляція вивільнення радіоактивно міченого йоду з ЩЗ мишей
Антитіла, що стимулюють ЩЗ (рТТГ) TSAb (Thyroid stimulating antibodies) Стимуляція антитілами продукції аденілатциклази (цАМФ) на зрізах ЩЗ, в культурі тироцитов, клітинних лініях (напр., FRTL-5) або клітинах, у яких вводиться рТТГ
Антитіла, що блокують ЩЗ (рТТГ) TBAb (Thyroid blocking antibodies) Придушення антитілами продукції аденілатциклази (цАМФ), яка в тій же системі стимулюється додаванням ТТГ
Імуноглобуліни, інгібуючі зв'язування ТТГ TBII (TSH binding inhibiting immuno-globulins) Придушення антитілами зв'язування міченого ТТГ з його рецепторами
Антитіла, що зв'язують рТТГ TSH-R binding antibodies Проточна цитометрия з використанням клітин, у які вводиться рТТГ (менш чутлива - іммунопреціпітація)

Той факт, що АТ-сЩЖ циркулюють в крові пацієнтів з хвороба Грейвса в значно меншій концентрації, ніж інші антитиреоидние антитіла (* це не зменшує їх основне патогенетичне значення), а також складність експресії значно глікозильованого рТТГ в його нативної формі in vitro - це дві ключові проблеми, що стримують прогрес в цій області. Рецептор ТТГ являє собою молекулу, пов'язану з G-білком, що складається з 379 амінокислот ектодомена, семи пов'язаних з мембраною ланцюжків і короткого внутрішньоклітинного хвоста. Збірка рецептора здійснюється за рахунок розщеплення синтезованої на мембрані єдиного ланцюжка на А і В субодиниці з втратою близько 50 амінокислот з С-кінця. Субодиниця А утворює більшу частину ектодомента, а В - залишок рецептора, після чого вони з'єднуються дисульфідними містками. Субодиниця А в культурі тироцитов видається над поверхнею і може бути виділена і хімічно стабілізована у такому вигляді, в якому вона буде реагувати з антитілами і, таким чином може використовувати для їх визначення [15].

Антитіла, які стимулюють рТТГ, зв'язуються виключно з N-кінцевим фрагментів його молекули, а ті антитіла, які блокують рецептор, запобігаючи його зв'язування з ТТГ - виключно з С-кінцевим фрагментом, при цьому епітопи для тих і для інших антитіл в значній мірі накладаються один на одного, а ступінь цього накладення може залежати від конформаційних змін всього білка. Опубліковані дані про те, що може існувати й третій варіант зв'язування антитіл з рецептором, при якому антитіло його пов'язує без яких-небудь функціональних наслідків. Отже, можуть існувати антитіла, які в подальшому можуть бути виявлені більш новими методами у пацієнтів, у яких ці антитіла не визначалися старими [16]. Беручи до уваги можливість поперемінної продукції різних варіантів АТ-рТТГ - блокуючих і стимулюючих, що у пацієнта може супроводжуватися зміною фаз гіпо-і гіпертиреозу [13], стає зрозумілим, що рецептор ТТГ і антитіла до нього мають виняткові і незвичайними властивостями, вивчення яких наблизить нас до з'ясування патогенезу хвороби Грейвса.

Інші компоненти імунної відповіді

При хворобі Грейвса в ЩЗ виявляється поліклональних Т-клітинну відповідь, про що свідчить мікрогетерогенності транскриптів гена рецептора Т-лімфоцитів V [17], при чому мова йде про гетерогенність як Т-клітин, так і аутонтігенов ЩЗ [18]. До 80% пацієнтів з хворобою Грейвса мають антитіла (і отже CD4 + T-клітини), які реагують з тиреоїдною пероксидазою (ТПО); в дещо меншому відсотку зустрічаються антитіла до тиреоглобуліну. Всупереч споконвічного припущенням про те, що як при хворобі Грейвса, так і при тиреоїдиті Хашимото часто виявляються антитіла до натрій-йодідного сімпортеру, частка таких пацієнтів не перевищує 30% [19], при цьому такі антитіла навряд чи мають які-небудь функціональне значення в патології, оскільки до цих пір відсутні дані про їх трансплацентарному перенесення.

Як і у випадку аутоімунного гіпотиреозу, величезна кількість публікацій присвячено додатковим аутоімунним феноменам, що відбувається при хворобі Грейвса [1, 2]. Сама по собі ЩЗ є місцем, де здійснюється синтез аутоантитіл, але тільки вже на пізніх стадіях захворювання, при цьому не зовсім зрозуміло кокой цитокіновий профіль - Th1 або Th2 може експресуватися в ЩЗ, що можливо обумовлено великою тривалістю і різноманітністю аутоімунного відповіді. Самі клітини ЩЗ експресують ряд прозапальних молекул у відповідь на дію цитокінів та сублетальних атак комплементу, які можуть відбуватися при хворобі Грейвса, такі як антигени HLA класу II, молекули адгезії і CD40 [20]. В результаті сам тіроціт може вносити прямий внесок у прогресування аутоімунного процесу, і, судячи з усього, індивідуальні особливості регулювання цих взаємодій є, як мінімум, однією з детермінант різного клінічного перебігу хвороби Грейвса, зокрема її тяжкості, розміру зоба і прогнозу тиреостатичними терапії.

Діагностика

Клінічна картина

На симптомах тиреотоксикозу, які добре відомі, докладно зупинятися необхідності немає (табл. 3). Вони варіюють залежно від віку: схуднення і пітливість рідко бувають у людей похилого віку, тоді як у 20% з них зустрічається мерехтіння передсердь, дуже рідко виявляються у віці молодше 50 років. За наявності клінічно явною ендокринної офтальмопатії (ЕОП) діагноз, як правило, очевидний уже при огляді. У 2 / 3 випадків тиреотоксикоз при хворобі Грейвса розвивається приблизно на рік раніше, ніж ЕОП, в більшості ж випадків, коли захворювання маніфестує з ЕОП, як мінімум, виявляється субклінічний тиреотоксикоз. Той чи інший вираженості ЕОП визначається приблизно у 40 - 50% пацієнтів з хворобою Грейвса, при цьому, на щастя, про важку ЕОП (диплопія, нейропатія зорового нерва, ураження рогівки) мова йде не більш ніж в 10% випадків. Дермопатія зустрічається менш, ніж у 2% пацієнтів, локалізується, як правило, у місцях травматизації (гомілка) і практично завжди поєднується з важкою ЕОП [21].

Верифікація діагнозу

Діагностика базується на клінічній картині тиреотоксикозу, наявність якого підтверджується при гормональному дослідженні, після чого слід етіологічна діагностика, яка повинна враховувати, що в регіонах з нормальним споживанням йоду, на частку хвороби Грейвса припадає до 80% випадків тиреотоксикозу, а йододефіцитних регіонах трохи менше (рис . 1). Першим етапом у діагностиці тиреотоксикозу є визначення рівня ТТГ: якщо він у нормі - тиреотоксикоз надійно виключений. У разі виявлення зниженого рівня ТТГ, додатково досліджують рівень вільного Т4. Поєднання пригніченого рівня ТТГ і підвищеного Т4 свідчить про явне тиреотоксикозі; в ситуації поєднання зниженого ТТГ і нормального рівня Т4 необхідно досліджувати рівень Т3, оскільки приблизно у 2 - 3% пацієнтів тиреотоксикоз маніфестує як ізольований «Т3-тиреотоксикоз». Порядок проведення перерахованих гормональних досліджень на практиці виявляється досить довільним і в деяких центрах прийнято відразу визначати три гормони, що призводить до істотного подорожчання обстеження, тоді як в інших прийнятий ступінчастий принцип, який, незважаючи на те, що кілька подовжує час до постановки діагнозу, більш раціональний. Визначення рівня загальних Т3 і Т4 в переважній більшості випадків не має переваг перед визначенням рівня вільних гормонів і в більшості клінік вже не практикується.

Якщо діагностика власне тиреотоксикозу достатня проста, то постановка етіологічного діагнозу, зокрема діагнозу хвороби Грейвса, часом викликає великі труднощі. В якості маркерів хвороби Грейвса (табл. 3) може використовуватися таке щодо специфічне дослідження як визначення рівня АТ-рТТГ, а також такий сурогатний маркер аутоімунної патології ЩЗ, як АТ-ТПО. Крім того, для хвороби Грейвса характерно дифузне накопичення радиофармпрепарата за даними сцинтиграфії. Більшість із перерахованих маркерів не строго специфічні для хвороби Грейвса; наприклад, зовсім не обов'язково, що при ній має місце дифузне збільшення ЩЗ - досить часто хвороба Грейвса супроводжується вузловим зобом. Сцинтиграфія ЩЗ - вельми цінне дослідження для диференціальної діагностики хвороби Грейвса і різних варіантів деструктивного тиреотоксикозу («безбольової», післяпологовий і підгострий тиреоїдит). Діагностика тиреоїдиту ДеКервена, як правило, базується на даних клінічної картини та ряді інших проявів, але в окремих випадках у сцинтиграфії необхідність все-таки виникає. Якщо дослідження проводиться жінкам, що годують (* диференціальна діагностика хвороби Грейвса і післяпологового тиреоїдиту) ізотопом вибору є 99mTc; після введення звичайної дози технецію годування грудьми безпечно для дитини вже через 12 годин. Необхідність визначення АТ-рТТГ у всіх ситуаціях, коли підозрюється хвороба Грейвса, продовжує обговорюватися [22].

Велике значення для обсягу обстеження, спрямованого на диференціальну діагностику тиреотоксикозу, має те, який метод лікування прийнятий у тому чи іншому центрі як лікування першого рівня. Якщо таким є медикаментозна тиреостатична терапія, то диференціальна діагностика повинна бути проведена особливо ретельно, оскільки чекати ефекту від тіростатіков можна лише при хворобі Грейвса. У випадку, коли основним методом лікування є терапія 131I, в цьому немає настільки принципову необхідність, тим більше, що перед цим все одно буде проведена діагностична сцинтиграфія ЩЗ. [На мій погляд, диференційна діагностика важлива і в цьому випадку, оскільки мета і віддалений прогноз лікування I-131 в значній мірі залежить від конкретної нозології і відрізняється при хворобі Грейвса і при функціональній автономії ЩЗ (Ф.В.)].

Аргументи проти рутинного визначення АТ-рТТГ були більш грунтовними, коли переважно використовувалося визначення імуноглобулінів, що інгібують зв'язування ТТГ (TBII). Чутливість цього дослідження в діагностиці хвороби Грейвса становить близько 80%; специфічність - приблизно стільки ж, у зв'язку з тим, що в крові визначаються як блокуючі, так і стимулюючі АТ-рТТГ, хоча, в тому випадку, коли у пацієнта вже є в наявності тиреотоксикоз, специфічність антитіл не настільки важлива. Методи визначення АТ-рТТГ другого покоління мають більшу чутливість, яка досягає 99%, при цьому вони дозволили діагностувати хворобу Грейвса у частини пацієнтів, у яких за допомогою методів першого покоління була встановлена ​​дисемінована функціональна автономія ЩЗ [23, 24]. Якщо вартість наборів для визначення АТ-рТТГ методами другого покоління знизитися до більш прийнятного рівня, це дослідження, ймовірно, повністю витіснить з клінічної практики визначення рівня АТ-ТПО, яке все ще досить широко використовується для диференціальної діагностики иммуногенной тиреотоксикозу у пацієнтів без явних клінічних ознак хвороби Грейвса. Можливо, надалі вивчення принципів взаємодії антитіл з рецептором ТТГ призведе до того, що будуть створені твердофазні методи, які дозволять роздільно визначати стимулюючі та блокуючі АТ-рТТГ.

Ще один аргумент на користь рутинного визначення рівня АТ-рТТГ полягає в тому, що цей рівень, теоретично, міг би дозволити прогнозувати результат консервативної тиреостатичними терапії хвороби Грейвса. На сьогоднішній день стало зрозуміло що, прогноз результату тиреостатичними терапії для пацієнтів з більш високим вихідним рівнем TBII або АТ-сЩЖ має тенденцію бути трохи гірше, тим не менш, для клінічної практики цей висновок поки малопридатний [25]. [* Тобто ремісія після курсу тиреостатичними терапії можлива у пацієнтів з початково високим рівнем АТ-рТТГ, і, навпаки, рецидив - у пацієнтів з досить низьким початковим рівнем АТ-рТТГ; крім того, не визначена точка поділу (cut-of-point ) рівня АТ-рТТГ, яка б дозволила виділити пацієнтів з гарним і поганим прогнозом; більше значення зараз надається рівнем АТ-рТТГ до кінця курсу тиреостатичними терапії (В.Ф.)].

Табл. 3. Діагностика хвороби Грейвса

Скарги Дратівливість, психічна лабільність Пітливість, погана переносимість високих температур Тремор Слабкість, стомлюваність Діарея Поліурія Олігоменорея, аменорея, зниження лібідо
Об'єктивне обстеження Синусова тахікардія, мерехтіння передсердь (частіше старше 50 років) Дрібний тремор Гаряча, волога шкіра пальмарная еритема, оніхоліз, свербіж, кропив'янка Дифузна алопеція М'язова слабкість, проксимальна міопатія Очні симптоми тиреотоксикозу Гінекомастія (Рідко - хорея, періодичний параліч (в азіатських чоловіків), психоз )
Специфічні ознаки Дифузний зоб Ендокринна офтальмопатія Дермопатія Підвищена захворюваність іншими аутоімунними захворюваннями Лімфаденопатія, спленомегалія, збільшення тимусу

Лікування

У різних країнах і медичних центрах прийняті різні підходи до лікування хвороби Грейвса. У Північній Америці в якості лікування першої лінії, як правило, розглядається терапія радіоактивним йодом 131I, тоді як в Європі і, особливо, в Японії таким є терапія тиреостатичними препаратами. Обидва варіанти лікування прийнятні для пацієнтів та мають приблизно однакову вартість [26]. Хірургічне лікування останнім часом використовується все рідше [27], але в окремих випадках, являє собою розумну альтернативу. Таблиця 4 коротко підсумовує основні переваги та недоліки методів лікування хвороби Грейвса; з докладними й офіційними клінічними рекомендаціями можна ознайомитися окремо [28, 29]. Проблема лікування хвороби Грейвса під час вагітності і у дітей буде коротко обговорена в кінці цього огляду.

Табл. 4. Переваги та недоліки основних методів лікування хвороби Грейвса

Тиреостатики Радіоактивний 131I Оперативне лікування
Ефективність в якості лікування першої лінії 40 - 50% 1 80 - 95% > 95%
Досягнення еутиреозу 2 - 4 тижні 4 - 8 тижнів Необхідна підготовка тіростатікамі
Гіпотиреоз 15% через 15 років в залежності від дози (10 - 20% у перший рік, далі у 5% на рік) варьірует2, але приблизно стільки ж, скільки після 131I
Побічні ефекти 5% - малі; <1% - тяжкі <1% 1 - 2%
У вагітних режим титрації дози протипоказано можливо в другому тріместре3
При великому зобі Високий ризик рецидиву Необхідно введення більшої активності Швидкий ефект
Офтальмопатія Не має ефекту Можливо обваження, особливо у курців Не має ефекту на перебіг і, усупереч поширеним уявленням, немає доказів того, що сприяє ремісії
У дітей Лікування першого вибору Лікування третій вибору Лікування другого вибору

* Коментарі:

1 в правильно відібраній групі хворих;

2 в залежності від обсягу операції;

3 реальна необхідність виникає вкрай рідко (В.Ф.);

Тиреостатичні препарати

Знову ж таки, у різних країнах існують традиційні переваги тіреостатіков. У деяких країнах Європи використовується карбімазол, тоді на її більшої частини, а також в Азії - його активний метаболіт тіамазол (метімазол); в Північній Америці традиційно частіше використовують пропілтіоурацил (ПТУ). На практиці великої різниці між цими двома препаратами немає; слід мати на увазі, що в ситуації важкого тиреотоксикозу може використовуватися здатність ПТУ придушувати дейодування Т4 до активного Т3. Остання перевага, для більшості пацієнтів практично зводиться нанівець тим незручністю, що ПТУ необхідно приймати кілька разів на день і, таким чином, випивати значно більше таблеток.

Фактично всі пацієнти з хворобою Грейвса, які отримують середні дози тіреостатіков досягають еутиреоїдного стану через 3 - 6 тижнів від початку лікування. Через рік підтримки еутиреозу тиреостатиками приблизно у 40 - 50% пацієнтів розвивається тривала ремісія захворювання, яка у 30 - 40% зберігається протягом через 10 років. [* 40 - 50% - це найбільш оптимістична цифра з публікувалися останнім часом; у такої частки пацієнтів тиреотоксикоз на повертається відразу після скасування тіростатіков, остаточна ж ремісія, як зазначено, розвивається лише у 30 - 40% пацієнтів з цієї групи, крім того, очевидно, що проблема може обговорюватися не у відношенні всіх пацієнтів хворобою Грейвса, а для окремої підгрупи: невеликий зоб і т.д. (В.Ф)]. Найбільш оптимально, базуючись на якомусь маркері, було б передбачити заздалегідь, розвинеться у пацієнта рецидив чи ні і, за його наявності, відразу направити пацієнта на терапію 131I, але, на жаль, цей «святий» клінічної тиреоїдологія поки залишається невловимим. У цьому плані досліджувалися типування HLA, рівень АТ-рТТГ до, на фоні і після лікування, тест з тиреоліберином, розмір зоба та інші клінічні показники, значення яких було охарактеризовано окремо або в комбінації. В одному з останніх досліджень, присвячених цьому питанню, було показано, що найгірший прогноз тиреостатичними терапії мають чоловіки і особи молодше 40 років; те ж саме стосується пацієнтів з великим зобом та значним початковим підвищенням рівня тиреоїдних гормонів [30]. За даними цього дослідження виявилось, що інтенсивність куріння позитивно корелювала з розміром зоба.

У значній мері на вибір первинного лікування, особливо у пацієнтів молодше 40 років, надають соціальні чинники, які часто змушують відкласти лікування (неможливість тимчасово не спілкуватися з маленькими дітьми після терапії 131I та ін.), У зв'язку з чим, тиреостатична терапія на початку лікування призначається більшості з них.

Найбільш прийняті два режими призначення тіреостатіков: це або постійне титрування дози препарату, призначеного у вигляді монотерапії (схема «блокуй»), або його призначення у відносно більшій дозі в комбінації з тироксином для підтримки еутиреозу (схема «блокуй і заміщай»). Віддалені результати лікування обома методами в плані імовірності розвитку стійкої ремісії однакові, проте у разі схеми «блокуй і заміщай» максимальна ймовірність ремісії досягається після 6 місячного курсу терапії, тоді як аналогічні показники для монотерапії у режимі титрування дози досягаються лише через 18 - 24 місяці лікування [31, 32]. [* Найчастіше, і терапію за схемою «блокуй і заміщай» рекомендують продовжувати 12 - 18 місяців. Висновок зроблений в останньому реченні базується на зіставленні результатів двох цитованих досліджень. У першому [31] порівнювалася ймовірність ремісії у двох групах, які отримували схему «блокуй і заміщай» протягом 6 і 12 місяців; через рік (всього рік!) Частота ремісії в обох групах (відповідно 59% і 65%) значуще не відрізнялася. У другому дослідженні [32] порівнювалася ймовірність ремісії в групах, які отримували схему «блокуй» 18 та 42 місяці; ймовірність ремісії між ними (відповідно 36% і 29%) також не відрізнялася. Важко сказати, чи можна робити об'єднаний висновок по цим двом роботам. (В.Ф.)].

Призначення тироксину за схемою «блокуй і заміщай» не слід плутати з варіантом терапії, запропонованим Hashizume K. і співавторами, відповідно до якого тироксин продовжує призначатися і після закінчення курсу тіреостатіков [33]. Висунуті з позиції імунології аргументи за таку схему не переконливі, а, крім того, труднощі можуть виникнути з інтерпретацією придушення ТТГ (рецидив або наслідок призначення тироксину), яка сама по собі не безпечно для пацієнта. У будь-якому випадку, отримані цими авторами результати не вдалося відтворити іншим [34, 35], що залишає не зовсім зрозумілим, яким чином вони були отримані. У зв'язку з цим, такий варіант терапії в даний час не може бути рекомендований.

У цілому, тиреостатична терапія досить безпечна. Незначні побічні явища, такі як свербіж, кропив'янка, артралгія, субфебрилітет, поташніваніе, легкі порушення смаку та нюху, звичайно транзиторні і виражені досить помірковано; при їх значній вираженості можна перевести пацієнта на прийом іншого тиреостатика. Агранулоцитоз й інша патологія кісткового мозку є найбільш значущим, але дуже рідкісними побічним ефектом тіреостатіков і всі пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність припинення прийому препарату при появі характерних симптомів. Рекомендується регулярне визначення рівня лейкоцитів [36], але, на мій погляд, критерії діагностики агранулоцитозу, обрані в цьому дослідженні, та й сама частота його виникнення, роблять таку рекомендацію дещо передчасною. Крім того, швидкість розвитку агранулоцитозу зазвичай така, що його можна пропустити навіть при визначення рівня лейкоцитів кожні два тижні. До інших вкрай рідкісним тяжких побічних ефектів належить гострий некроз печінки (ПТУ), холестатичний гепатит (карбімазол), аутоімунний інсуліновий синдром з гіпоглікемічними станами, волчаночно-подібний синдром і васкуліт, які можуть бути асоційовані з Антинейтрофільні цитоплазматичними антитілами [37, 38].

Терапія радіоактивним йодом

На мета лікування хвороби Грейвса радіоактивним 131I існують різні погляди, що призвело до розробки численних варіантів його призначення, які можуть бути розділені на такі, що використовують точні дозиметричні розрахунки, що базуються на оцінці захоплення 131I, і емпіричні методи розрахунку терапевтичної активності, включаючи навмисно багаторазове призначення 131I , призначення малих активностей, а також великий фіксованого активності 131I, надійно гарантує абляцію ЩЗ.

Точні дозиметричні методики використовується все менше, оскільки навіть вони не дозволяють ні запобігти гіпотиреоз, ні виключити збереження тиреотоксикозу, у зв'язку з чим, співвідношення ціна-якість дозиметричних методів дуже низько [39], тоді як введення великий стандартної активності з одного боку супроводжується деякою зайвої променевим навантаженням, але з іншого - гарантовано забезпечує досягнення стійкого гіпотиреозу більш, ніж у 2 / 3 пацієнтів і для відносно молодих хворих зі значним збільшенням ЩЗ, вираженим підвищенням рівня Т4 і високим рівнем захоплення 131I через 24 години, такий підхід можна вважати кращим [ 40]. Багато ендокринологи, особливо у Великобританії, використовують досить простий підхід, призначаючи 200, 400, 600 або 800 МБк залежно від розміру зоба, ускладнень тиреотоксикозу (мерехтіння передсердь, серцево-судинна патологія) та інших привхідних факторів [41].

У публікаціях останніх років активно обговорювалася проблема того, що призначення перед прийомом 131I тіреостатіков може погіршити результати лікування (* збільшення ймовірності збереження тиреотоксикозу), у зв'язку з чим, вирішувалося питання, кому з пацієнтів потрібна така терапія. Не цілком зрозуміло, якою мірою тиреостатики можуть запобігти індукований 131I тиреотоксический криз; недавно описаний випадок тиреотоксического кризу в дитини, який розвинувся під час короткого періоду скасування тіреостатіков перед запланованою терапією 131I [42]. (* Його скоріше варто сприймати як казуїстичний). Тим не менш, багато лікарі вважають за краще призначати тиреостатики протягом того або іншого періоду перед терапією 131I, особливо, коли мова йде про літніх пацієнтів, які переносять тиреотоксикоз значно важче молодих.

Автори однієї з недавніх робіт припускають, що ефективність терапії 131I знижує тільки ПТУ і його радіопротектівний ефект зберігається протягом місяця після скасування [43]; після цього повідомлення було зроблено проспективне дослідження, в якому було показано, що скасування тиамазола за 4 дні до введення 131I ніяк не відбивається на результатах лікування, хоча слід зауважити, що у це дослідження було вимкнено досить мало пацієнтів [44]. В інших роботах було показано, що як ПТУ, так і тіамазол знижують ефективність лікування, але в незначній мірі, в тому випадку, якщо використовуються перед призначенням 131I довше 4 місяців, і абсолютно очевидно, що продовження прийому карбімазола безпосередньо перед, під час і після терапії 131I, істотно знижує ефективність останньої [45].

Підсумувати ці та інші дані щодо доз 131I і впливу на ефективність лікування призначення тіреостатіков досить складно. Краще сказати, що для вирішення цих питань доцільна розробка ясного і послідовного протоколу з чітким аудитом результатів. У моїй власній практиці, я призначаю одну з чотирьох фіксованих активностей 131I (200, 400, 600 або 800 МБк) залежно від розміру зоба та ряду інших клінічних показників [41], а перед цим всім пацієнтам старше 50 років і більш молодим пацієнтам з важким тиреотоксикозом призначаю 4-х тижневий курс карбімазола (40 мг на день), скасовуючи препарат за 7 днів до призначення 131I.

Радіоактивний 131I - безпечний метод лікування, єдиними абсолютними протипоказаннями для якого є вагітності і грудне вигодовування. Настання вагітності необхідно відкласти на 4 місяці після отримання 131I. Суперечливим залишається питання про можливість обважнення ЕОП після терапії 131I, проте опубліковані досить переконливі дані про те, що це може відбуватися у курців, як правило, протягом року після отримання 131I, що, у свою чергу, може бути попереджено призначенням короткого курсу преднізолону [ 46]. Ці дані безумовно вплинули на клінічну практику лікування хвороби Грейвса, що супроводжується ЕОП, хоча ніяк не відбилося на результатах опитування членів Європейської Тіреоідологіческой Асоціації, які визнали 131I кращим методів лікування хвороби Грейвса [47].

Тривалі спостереження показали, що у пацієнтів, які отримували терапію 131I з приводу токсичного зоба, не збільшується загальна смертність від усіх злоякісних захворювань, але опубліковані деякі дані про те, що у них дещо підвищена захворюваність на рак щитовидної залози [48, 49]. Які-небудь докази того, що це пов'язано з власне терапією 131I відсутні, при цьому є підстави вважати, що у пацієнтів з хворобою Грейвса рак ЩЗ характеризується більшою агресивністю, що, можливо пов'язано з впливом стимулюючих антитіл на тканину пухлини. Незважаючи на суперечливість цих даних, багато лікарів з побоюванням ставляться до призначення 131I дітям з хвороба Грейвса, особливо у світлі даних про вплив радіоактивного йоду на зростаючу ЩЗ дітей, що мешкають у зоні Чорнобильської аварії. [* Закордонним публікацій, особливо таких проблемних оглядам, як цей, властиво висловлювання всіх існуючих думок, навіть якщо вони суперечать думці автора. Так, проф. Е. Уітман наводить дані останнього абзацу, всупереч тому, що вважає 131I основним методом лікування хвороби Грейвса, що збігається з думкою всієї Європейської Тіреоідологіческой Асоціації (В.Ф.)].

Основним результатом терапії хвороби Грейвса 131I є гіпотиреоз, що вимагає замісної терапії. Слід мати на увазі, що гіпотиреоз, який розвинувся раніше, ніж через 6 місяців після призначення 131I, може бути транзиторним. Підводити підсумки терапії 131I потрібно саме через півроку: збереження тиреотоксикозу довше цього терміну, як правило, вимагає повторного призначення 131I.

Хірургічне лікування

Основною перевагою хірургічного лікування хвороби Грейвса є швидке досягнення незворотною ліквідації тиреотоксикозу (* мається на увазі видалення всієї ЩЗ), за відсутності будь-якого впливу на перебіг ЕОП (у порівнянні з 131I) і, що не менш важливо, при цьому можливе видалення супутніх вузлових утворень, в ситуації, коли вони викликають підозру щодо злоякісності. Існує кілька варіантів хірургічного лікування, при цьому велике значення надається спеціалізації та досвіду хірурга. Практично всі зійшлися на думці, що збереження або рецидив тиреотоксикозу після операції - це одна з найбільш несприятливих ситуацій, яка може виникати при лікуванні хвороби Грейвса в цілому. У зв'язку з цим, найбільш оптимальним вважається видалення максимально безпечного обсягу тиреоїдної тканини, що забезпечує незворотний гіпотиреоз, який у пацієнта фактично не розвивається, оскільки він відразу після операції починає отримувати замісну терапію тироксином. У спеціалізованих центрах ускладнення тиреоїдектомії зустрічаються досить рідко. Так, за даними однієї з робіт, транзиторний парез голосової зв'язки мав місце у 2,6% з 380 пацієнтів, при цьому ні в одному з випадків не став стійким; пролонгована гіпокальціємія розвинулася у 3,1%, а стійкий гіпопаратиреоз тільки у 1% пацієнтів [50].

Лікування хвороби Грейвса під час вагітності і у дітей

Беручи до уваги ті складнощі, які виникають при лікуванні хвороби Грейвса під час вагітності, факт її планування жінкою з цим захворюванням в істотній мірі може визначити вибір первинного лікування. Радикальне лікування або, як мінімум, більш-менш тривала ремісія після тиреостатичними терапії, повинна бути досягнута до настання вагітності, а еутиреоїдного стану повинно підтримуватися аж до пологів. Іншими проблемами є власне лікування хвороби Грейвса під час вагітності, неонатальна хвороба Грейвса і грудне вигодовування.

Якщо хвороба Грейвса розвивається під час вагітності (* частіше мова все-таки йде про розвиток вагітності на тлі маніфестував до неї хвороби Грейвса) тиреостатические препарати повинні призначатися у мінімальній дозі, необхідній для підтримки рівня Т4 в області верхньої межі норми або трохи вище норми. Використання схеми «блокуй і заміщай» - не показано, оскільки тиреостатика при цьому повинен призначатися у більшій дозі, що несе ризик формування зоба та гіпотиреозу у плода. ПТУ, який у декілька більшою мірою зв'язується білками і гірше проникає через плаценту, теоретично має перевагу перед карбімазолом і тіамазолом, але на практиці ці відмінності не мають критичного значення і в недавній роботі було показано, що проникність плаценти для тіреостатіков не визначається їх зв'язуванням білками [ 51]. Кілька суперечливі дані про взаємозв'язок прийому вагітної тиамазола і аплазією шкіри і ембріопатій з атрезією хоан [51, 52]. Ці дані були отримані вже досить давно і, швидше за все, їм ніколи не буде дана остаточна оцінка, виражена загальноприйнятими поняттями ступеня ризику, тим не менш, очевидно, що такого роду ризик досить малий. Я виходжу з того, що ПТУ є препаратом першого вибору для лікування тиреотоксикозу під час вагітності, оскільки немає ніяких даних про те, що його прийом поєднувався з ембріопатій. Якщо у жінки непереносимість ПТУ, їй показано призначення карбімазола або тіамазолу. При неможливості контролю тиреотоксикозу у другому триместрі вагітності може бути зроблено оперативне лікування. [* Реальна потреба в цьому може виникати вкрай рідко, тим більше, що до середини вагітності і далі на її протязі, вираженість тиреотоксикозу при хворобі Грейвса суттєво і прогресивно зменшується (В.Ф.)].

Вважається, що неонатальна хвороба Грейвса розвивається у 0,1 - 0,2% дітей, народжених жінками з цим захворюванням, проте я вважаю, що ця цифра істотно менше, у зв'язку з поліпшенням рівня медичної допомоги [53]. Специфічні симптоми у новонародженого, як правило, відсутні, і їх поява може бути відстрочено [53]. Внутрішньоутробно тиреотоксикоз плоду може бути запідозрений на підставі відставання в розвитку, тахікардії, але виявлення у жінки високого рівня АТ-рТТГ має більше прогностичне значення. Відповідно до останніх рекомендацій, у визначенні рівня АТ-рТТГ, з метою прогнозування розвитку неонатальної хвороби Грейвса, немає необхідності у вагітних жінок з хворобою Грейвса в анамнезі, які в минулому отримали курс тиреостатичними терапії та протягом вагітності перебували в еутиреоїдного стану (* т . тобто, в даному випадку мова йде про справжню імунологічної ремісії захворювання і, оскільки у жінки зберігається еутиреоз, такі антитіла у неї, судячи з усього, просто відсутні). Визначення рівня АТ-рТТГ в третьому триместрі вагітності з цією метою показано жінкам, які з метою підтримки еутиреозу одержували протягом вагітності тиреостатичну терапію, а також тим жінкам, яким у минулому з приводу хвороби Грейвса оперативне лікування або терапію 131I [54]. [* В останніх двох випадках, після видалення у жінки ЩЗ, продукція АТ-РЩЗ може тривати ще досить довго, тобто, ліквідація тиреотоксикозу після аблатівной терапії ще не має на увазі імунологічну ремісію хвороби Грейвса і виробляються антитіла можуть проникати через плаценту і стимулювати ЩЗ плоду (В.Ф)]. На практиці цілком достатньо визначення рівня TBII, хоча рівень АТ-сЩЖ був би більш інформативний.

Годування груддю під час прийому тіреостатіков досить безпечно. Знову ж ПТУ, теоретично, має переваги перед тіамазолом, оскільки в меншій мірі проникає в молоко. Два недавніх дослідження функції ЩЗ, а також психічного та інтелектуального розвитку дітей, матері яких під час грудного вигодовування отримували тіамазол в дозі до 20 мг на добу або ПТУ в дозі до 750 мг на добу за 2 і більше годин до годування, не виявили яких- яких порушень [55, 56]. Тим не менш, теоретично, ризик розвитку гіпотиреозу у дитини повністю виключити не можна, тим більше, що в зазначені дослідження було включено не так багато дітей, і більш розсудливо в цій ситуації призначення тіреостатіков у мінімальній дозі і періодичне (кожні 2 - 4 тижні) дослідження функції ЩЗ у дитини. [* Включити в таке дослідження багато дітей, технічно досить складно, оскільки навіть через спеціалізовані центри за кілька років проходить від сили 2-3 десятки таких випадків, тобто це під силу лише багатоцентрових досліджень. З практичної точки зору, тимчасова ремісія хвороби Грейвса, яка, як правило, розвивається в другій половині вагітності або, принаймні, в її кінці, звичайно захоплює до 3 - 6 місяців післяпологового періоду, протягом яких вигодовування абсолютно безпечно. По закінченні ж 6 місяців, в сучасних умовах, лише у невеликого числа грудних дітей материнське молоко становить основу харчування, у зв'язку з чим, як правило, більш раціональним (в порівнянні з частим контролем функції ЩЗ дитини) виявляється припинення лактації і, при необхідності, безбоязно призначення жінці адекватної дози тиреостатика. Але проблема, безумовно, вирішується індивідуально (В.Ф.)].

Питання про оптимальний метод лікування хвороби Грейвса у дітей також залишається відкритим, у зв'язку зі складнощами організації більш-менш великих контрольованих досліджень, які пов'язані, по-перше, з рідкістю розвитку захворювання у дітей, а по-друге, з тим, що істотний вплив на вибір методу лікування надають соціальні фактори (сім'я, система освіти інш.). У США нещодавно був опублікований огляд, який підсумовує плюси і мінуси різних методів лікування хвороби Грейвса у дітей, і хоча багато ендокринологи поки не відносять до таких 131I, це лікування вже було успішно проведено у кількох тисяч дітей [57]. Таким чином, як і багато чого іншого в ендокринології, лікування хвороби Грейвса у дітей поки, на жаль, належить швидше до сфери мистецтва, ніж до науки з притаманною їй системою доказів. Діти з хворобою Грейвса можуть бути віднесені до спеціальної групи пацієнтів, для лікування яких в подальшому, можливо, зможуть використовуватися альтернативні методи лікування, наприклад, що розробляється в останні роки емболізація артерій ЩЗ [58].

Список літератури

Davies TF Newer Aspects of Graves 'Disease. / / Bailliere's Clin Endocrinol Metab - 1997 - Vol. 11. - P. 431 - 601.

Rapoport B., McLachlan SM Graves 'Disease: Pathogenesis and Treatment, Kluwer Academic Publishers. - Boston, USA, 2000.

Prummel MF Recent Developments in Graves 'Ophthalmopathy. - Kluwer Academic Publishers, Boston, USA, 2000.

Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C. Management of Graves 'ophthalmopathy: Reality and perspectives. / / Endocrine Rev - 2000 - Vol. 21. - P. 168 - 199.

Brix TH, Kyvik KO, Christensen K., Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves 'disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. / / J Clin Endocrinol Metab - 2001 - Vol. 86. - P. 930 - 934.

Heward JM, Allahabadia A., Daykin J., et al. Linkage disequilibrium between the human leukocyte antigen class II region of the major histocompatibility complex and Graves 'disease: Replication using a population case control and family-based study. / / J Clin Endocrinol Metab - 1998 - Vol. 83. - P. 3394 - 3397.

Kotsa K., Watson PF, Weetman AP A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves 'disease and Hashimoto's thyroiditis. / / Clin Endocrinol - 1997 - Vol. 46. - P. 551 - 555.

Tomer Y., Barbesino G., Greenberg DA, Concepcion E., Davies TF Mapping the major susceptibility loci for familial Graves 'and Hashimoto's diseases: Evidence for genetic heterogeneity and gene interactions. / / J Clin Endocrinol Metab - 1999 - Vol. 84. - P. 4656 - 4664.

Imrie H., Vaidya B., Perros P., et al. Evidence for a Graves 'disease susceptibility locus at chromosome Xp11 in a United Kingdom population. / / J Clin Endocrinol Metab - 2001 - Vol. 86. - P. 626 - 630.

Chiovato L., Pinchera A. Stressful life events and Graves 'disease. / / Eur J Endocrinol. - 1996 - Vol. 134. - P. 680 - 682.

Coles A., Wing M., Smith S., et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. / / Lancet - 1999 - Vol. 354 - P. 1691-1695.

Sato A., Takemura Y., Yamada T., et al. A possible role of immunoglobulin E in patients with hyperthyroid Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 1999 - Vol. 84. - P. 3602 - 3605.

Rapoport B., Chazenbalk D., Jaume JC, McLachlan SM The thyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and autoantibodies. / / Endocrine Rev - 1998 - Vol. 19. - P. 673 - 716.

Pichurin P., Pichurina O., Chazenbalk GD, et al. Immune deviation away from Th1 in interferon-г knockout mice does not enhance TSH receptor antibody production after naked DNA vaccination. / / Endocrinology - 2002 - Vol. 143. - P. 1182-1189.

Chazenbalk GD, McLachlan SM, Pichurin P., Yan XM., Rapoport B. A prion-like shift between two conformational forms of a recombinant thyrotropin receptor receptor A-subunit module: Purification and stabilization using chemical chaperones of the form reactive with Graves 'autoantibodies. / / J Clin Endocrinol Metab - 2001 - Vol. 86. - P. 1287 - 1293.

Metcalfe R., Jordan N., Watson P., et al. Demonstration of immunoglobulin G, A, and E autoantibodies to the human thyrotropin receptor using flow cytometry. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 1754-1761.

McIntosh RS, Tandon N., Pickerill AP, Davies R., Barnett D., Weetman AP IL-2 receptor-positive intrathyroidal lymphocytes in Graves 'disease. Analysis of Vб transcript microheterogeneity. / / J Immunol - 1993 - Vol. 151. - P. 3884-3893.

Soliman M., Kaplan E., Yanagawa T., Hidaka Y., Fisfalen ME., DeGroot LJ T cells recognize multiple epitopes in the human thyrotropin receptor extracellular domain. / / J Clin Endocrinol Metab - 1995 - Vol. 80. - P. 905-914.

Ajjan RA, Kemp EH, Waterman EA, et al. Detection of binding and blocking autoantibodies to the human sodium-iodide symporter in patients with autoimmune thyroid disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 2000 - Vol. 85. - P. 2020-2027.

Metcalfe RA, McIntosh RS, Marelli-Berg F., Lombardi G., Lechler R., Weetman AP Detection of CD40 on human thyroid follicular cells: Analysis of exdivssion and function. / / J Clin Endocrinol Metab - 1998 - Vol. 83. - P. 1268 - 1274.

Schwartz KM, Fatourechi V., Ahmed DDF, Pond GR Dermopathy of Graves 'disease (divtibial myxedema): Long-term outcome. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 438-446.

Davies TF, Roti E., Braverman LE, DeGroot LJ Controversy-Thyroid stimulating antibodies. / / J Clin Endocrinol Metab - 1998 - Vol. 83. - P. 3777-3785.

Costagliola S., Morgenthaler NG, Hoermann R., et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 1999 - Vol. 84. - P. 90-97.

Meller J., Jauho A., Hufner M., Gratz S., Becker W. Disseminated thyroid autonomy of Graves 'disease: Reevaluation by a second generation TSH-receptor-antibody assay. / / Thyroid - 2000 - Vol. 10. - P. 1085-1091.

Feldt-Rasmussen U., Schleusener H., Carayon P. Meta-analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on longterm remission after medical therapy of Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 1994 - Vol. 78. - P. 98-102.

Ljunggren JG., Torring O., Wallin G., et al. Quality of life aspects and costs in treatment of Graves 'hyperthyroidism with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine: Results from a prospective, randomized study. / / Thyroid - 1998 - Vol. 8. - P. 653-659.

Duh QY. Thyroidectomy for the treatment of Graves 'disease. / / Thyroid - 1999 - Vol. 9. - P. 259-261.

Singer PA, Cooper DS, Levy EG, et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. / / JAMA - 1995 - Vol. 273. - P. 808 - 812.

Vanderpump M., Ahlquist J., Franklyn JA, Clayton RN on behalf of a working group of the Research Unit of the Royal College of Physicians of London, the Endocrinology and Diabetes Committee of the Royal College of Physicians of London, and the Society for Endocrinology. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. / / BMJ - 1996 - Vol. 313. - P. 539-544.

Allahabadia A., Daykin J., Holder RL, Sheppard MC, Gough S., Franklyn JA Age and gender divdict the outcome of treatment for Graves 'hyperthyroidism. / / J Clin Endocrinol Metab - 2000 - Vol. 85. - P. 1038-1042.

Weetman AP, Pickerill AP, Watson P., Chatterjee VK, Edwards OM Treatment of Graves 'disease with the block-replace regimen of antithyroid drugs. The effect of treatment duration and immunogenetic susceptibility on relapse. / / QJM - 1994 - Vol. 87. - P. 337 - 341.

Maugendre D., Gatel A., Campion L., et al. Antithyroid drugs and Graves 'disease - prospective randomised assessment of long-term treatment. / / Clin Endocrinol - 1999 - Vol. 50. - P. 127-132.

Hashizume K., Ichikawa K., Sakurai A., et al. Administration of thyroxine in treated Graves 'disease: Effects on the level of antibodies to thyroid stimulating hormone receptors and on the risk of recurrence of hyperthyroidism. / / N Engl J Med - 1991 - Vol. 324. - P. 947-953.

Rittmaster RS, Abbot EC, Douglas R., et al. Effect of methimazole, with or without L-thyroxine, on remission rates in Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 1998 - Vol. 83. - P. 814-818.

McIver B., Rae P., Beckett G., Wilkinson E., Gold A., Toft A. Lack of effect of thyroxine in patients with Graves 'hyperthyroidism who are treated with an antithyroid drug. / / N Engl J Med - 1996 - Vol. 334. - P. 220-224.

Tajiri J., Noguchi S., Murakami T., Murakami N. Antithyroid druginduced agranulocytosis. The usefulness of routine white blood cell count monitoring. / / Arch Int Med - 1990 - Vol. 150. - P. 621-624.

Williams KV, Nayak S., Becker D., Reyes J., Burmeister LA Fifty years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity: What have we learned? / / J Clin Endocrinol Metab - 1997 - Vol. 82. - P. 1727 - 1733.

Sera N., Ashizawa K., Ando T., et al. Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves 'disease. / / Thyroid - 2000 - Vol. 10. - P. 595-599.

Jarlov AE, Hegedus L., Kristensen LO, Nygaard B., Hansen JM Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worth while? / / Clin Endocrinol - 1991 - Vol. 43. - P. 325-329.

Alexander EK, Larsen PR High dose 131I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 1073-1077.

Farrar JJ, Toft AD Iodine-131 treatment of hyperthyroidism: Current issues. / / Clin Endocrinol - 1991 - Vol. 35. - P. 207-212.

Kadmon PM, Noto RB, Boney CM, Goodwin G., Gruppuso PA Thyroid storm in a child following radioactive iodine (RAI) therapy: A consequence of RAI versus withdrawal of antithyroid medication. / / J Clin Endocrinol Metab - 2001 - Vol. 86. - P. 1865-1867.

Imseis RE, Vanmiddlesworth L., Massie JD, Bush AJ, Vanmiddlesworth NR Pretreatment with propylthiouacil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in hyperthyroidism. / / J Clin Endocrinol Metab. - 1998 - Vol. 83. - P. 685-687.

Andrade VA, Gross JL, Maia L. The effect of methimazole divtreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves 'hyperthyroidism: One-year follow-up of a prospective, randomized study. / / J Clin Endocrinol Metab. - 2001 - Vol. 86. - P. 3488-3493.

Sabri O., Zimny ​​M., Schulz G., et al. Success rate of radioiodine therapy in Graves 'disease: The influence of thyrostatic medication. / / J Clin Endocrinol Metab - 1999 - Vol. 84. - P. 1229-1233.

Bartalena L., Marcocci C., Bogazzi F., et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves 'ophthalmopathy. / / N Engl J Med - 1998 - Vol. 338. - P. 73-78.

Weetman AP, Wiersinga WM Current management of thyroidassociated ophthalmopathy in Europe: Results of an international survey. / / Clin Endocrinol - 1998 - Vol. 49. - P. 21-28.

Ron E., Doody MM, Becker DV, et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. / / JAMA - 1998 - Vol. 280. - P. 347 - 355.

Franklyn JA, Maisonneuve P., Sheppard MC, Betteridge J., Boyle P. Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: A population-based cohort study. / / Lancet - 1999 - Vol. 353 - P. 2111 - 2115.

Werga-Kjellman P., Zedenius J., Tallstedt L., Traisk F., Lundell G., Wallin G. Surgical treatment of hyperthyroidism: A ten-year experience. / / Thyroid 2001 - Vol. 11. - P. 187-192.

Mandel SJ, Cooper DS The use of antithyroid drugs in divgnancy and lactation. / / J Clin Endocrinol Metab - 2001 - Vol. 86. - P. 2354 - 2359.

Karlsson FA, Axelsson O., Melhus H. Severe embryopathy and exposure to methimazole in early divgnancy. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 947-948.

Smith C., Thomsett M., Choong C., Rodda C., McIntyre HD, Cotterill AM Congenital thyrotoxicosis in divmature infants. / / Clin Endocrinol - 2001 - Vol. 54. - P. 371-376.

Laurberg P., Nygaard B., Glinoer D., Grussendort M., Orgiazzi J. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in divgnancy: Results of an evidence-based symposium organized by the European Thyroid Association. / / Eur J Endocrinol - 1998 - Vol. 139. - P. 584-586.

Azizi F., Khoshniat M., Bahrainian M., Hedayati M. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole. / / J Clin Endocrinol Metab - 2000 - Vol. 85. - P. 3233 - 3238.

Momotani N., Yamashita R., Makino F., et al. Thyroid function in wholly breast-feeding infants whose mothers take high doses of propylthiouracil. / / Clin Endocrinol - 2000 - Vol. 53. - P. 177-181.

Rivkees SA, Sklar C., Freemark M. The management of Graves 'disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. / / J Clin Endocrinol Metab - 1998 - Vol. 83. - P. 3767-3776.

Xiao H., Zhuang W., Wang S., et al. Arterial embolization: A novel approach to thyroid ablative therapy for Graves 'disease. / / J Clin Endocrinol Metab - 2002 - Vol. 87. - P. 3583 - 3589.


Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
96.7кб. | скачати


Схожі роботи:
Геморагічний шок Етіологія Клініка Діагностика Лікування
Етіологія топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи
Порушення спінального кровообігу Етіологія патогенез клініка діагностика лікування
Синдром роздратованого кишечника етіологія патогенез клініка діагностика принципи лікування
Діагностика та лікування хвороби Крона і виразкового коліту
Мастопатія Етіологія клініка та діагностика
Агранулоцитоз Етіологія Лабораторна діагностика
Тиреотоксикоз етіологія патогенез діагностика терапія
Бруцельоз Етіологія і географічний розподіл профілактика хвороби
© Усі права захищені
написати до нас