Пензенський державний університет
Кафедра "Мікробіології, епідеміології та інфекційних хвороб"
Дисципліна: Інфекційні хвороби
Лекція № 9
Тема лекції: Вірусний гепатит C, печінкова недостатність
1. Загальна характеристика гепатиту С
Гепатит С (ГС) - вірусний гепатит з парентеральним механізмом передачі. Характеризується схильністю до хронізації процесу, обумовленої здатністю збудника перманентно змінювати свою антигенну структуру.
Історична довідка. Питання про існування постранфузійного вірусного гепатиту, не пов'язаного з гепатитом В, виник в 70-і роки. У той час став проводитися ретельний контроль препаратів крові на маркери ГВ, і це призвело до його різкого скорочення. У той же час лікарі почали реєструвати значне число випадків постранфузійного гепатиту інший, невідомої етіології. Детальний аналіз ряду випадків постранфузійного гепатиту, при яких не вдавалося виявити маркери HBV, дозволив встановити клінічні та епідеміологічні особливості хвороби, на підставі яких, у свою чергу, стало можливим постулювати існування іншої нозологічної форми постранфузійного гепатиту, названого гепатитом ні А ні В.
До останнього часу діагностика парентерального гепатиту ні А ні В була заснована на виключенні маркерів відомих гепатитів, особливості клінічної картини і епідеміології. Значний прогрес у вивченні гепатиту ні А ні В був досягнутий в 1989 р ., Коли з'явилася комерційна тест-система для виявлення анти-НСV-антитіл до вірусу гепатиту С - так стали називати вірус парентерального гепатиту ні А ні В. Ця тест-система стала широко використовуватися в багатьох лабораторіях світу для аналізу крові донорів, хворих на хронічний гепатит , а також пацієнтів з цирозом і первинним раком печінки.
Накопичені до цього часу дані свідчать про те, що ГС поширений у світі досить широко. При обстеженні здорового населення найбільш часто анти-HCV виявлялися в Японії (1%) та країнах Південної Європи: у Бельгії, Франції, Італії, Іспанії (0,9-1%). У Центральній і Північній Європі (Швейцарія, Німеччина, Данія, Скандинавія, Англія) анти-HCV виявляється рідше-у 0,23-0,48% здорових осіб, приблизно з такою ж частотою, як у Канаді (0,39%) і США (0,6%). До неблагополучним за ступенем поширеності ГС регіонах слід віднести країни Африки.
Частота виявлення анти-HCV корелює з поширенням на досліджуваних територіях інших парентеральних гепатитів, зокрема ГВ. Найбільш широко HCV-інфекція поширена в країнах Середньої Азії: у Туркменії анти-HCV виявлені у 5,3%, у Таджикистані - у 3,9%, у Киргизії - в 9,2% здорового населення. Крім того, досить широко ГС зустрічається у східних регіонах Росії: анти-HCV виявлені в Туві у 3%, а в Якутії - у 2,5% обстежених донорів. У Москві антитіла до HCV виявлені у 1,3%, у Сумах - в 3,1% здорових осіб.
2. Етіологія
HCV являє собою дрібний вірус з однонітчатой лінійної РНК. Питання про таксономічної приналежності його до того чи іншого вірусного сімейства в даний час не можна вважати остаточно вирішеним. Морфологія вірусної частки не вивчена, оскільки до теперішнього часу не отримано препарат вірусу.
Дані про розмір і морфології віріона гепатиту С дуже неоднозначні, тим не менш визначені деякі фізико-хімічні характеристики вірусу. Так, діаметр HCV становить 30-60 нм (за даними фільтрування через мілліпори).
Сьогодні можна говорити лише про частину властивостей HCV, по яких звичайно класифікують віруси.
Опубліковані відомості про послідовність кількох штамів HCV, виділених від різних вірусоносіїв та експериментально заражених тварин, і з'явилася можливість порівняти первинні структури різних штамів. Виявилося, що геном HCV значно різниться від штаму до штаму. За європейською класифікацією виділяють 1а, 1в, 1с, 2а, 2в, 2с, За, Зв, 4а, 5а, 6а варіанти геному HCV. Можливо, генотип вірусу визначає тяжкість захворювання і чутливість до інтерферонотерапії. Відмінною особливістю HCV є здатність до тривалої персистенції в організмі, що обумовлює високий рівень хронізації.
3. Епідеміологія
Джерелом збудника є людина, хвора на гострим або хронічним ГС. Сприйнятливість до даної інфекції різних людей неоднакова і у великій мірі визначається інфікуючої дозою. Шляхи передачі різноманітні. ГС був виділений з групи поспрансфузіонного гепатиту ні А ні В, тому при даному захворюванні слід очікувати ті ж шляхи та механізми передачі, що й при інших парентеральних гепатитах: з кров'ю та продуктами крові, ін'єкційний, статевої, внутрішньосімейний. Групу ризику становлять хворі, що мають гемотрансфузії в анамнезі, хворі на гемофілію, які тривалий час отримують препарати крові (фактори VIII і IX), пацієнти гемодіалізних центрів, медичні працівники, а також наркомани, що використовують парентеральний шлях введення наркотиків, та особи, що мають сексуальні контакти з багатьма партнерами . Інфікованість HCV наркоманів досягає 75-83%. Трансфузії крові та її компонентів є причиною розвитку 80-90% випадків посттранс-фузионной ГС, в 1% випадків зараження відбувається при гемодіалізі та трансплантації органів. Завдяки низькому рівню віремії непарентеральних механізми передачі збудника (статевий, побутовий) складають 10%, професійний - 2-6%. Вертикальний шлях передачі грає незначну роль. У 40-50% спорадичних випадків виявити шлях зараження не вдається.
4. Патогенез
Патогенез ГС вивчений недостатньо, що обумовлено в першу чергу відсутністю в даний час виділеного вірусу, а також порівняно недавньої ідентифікацією цього гепатиту.
Розвиток гепатиту відбувається після проникнення HCV в гепатоцит і почала його реплікації. До останнього часу єдиною можливістю вивчення особливостей розмноження HCV було зараження експериментальних тварин. Для вивчення ранніх подій, що відбуваються при інфікуванні HCV, двом шимпанзе внутрішньовенно вводили 0,5 мл нерозведеною плазми від хворого на гострий вірусний гепатит ні А ні В. Експеримент показав, що реплікація HCV починається в перші дні після інфікування. Поява виявляються кількостей вірусної РНК зафіксовано на 3-4-й день після інфікування, точний час піку реплікації вірусу невідомо. Підвищення активності АлАТ і АсАТ також спостерігали порівняно рано - на 1-3-му тижні після зараження, причому як у експериментально заражених тварин, так і при природному перебігу інфекції у людей. Пік підвищення активності ферментів збігався в часі з максимальним синтезом РНК HCV.
У патогенезі ураження органів при ГС мають значення пряме цитопатична дію вірусу і викликані ним імунологічні реакції, реплікація вірусу поза печінки (наприклад, в лейкоцитах). Реплікація вірусу в імунокомпетентних клітинах порушує їх функції.
Багато дослідників вважають, що HCV-інфекція здатна індукувати аутоімунні процеси в організмі. Зокрема, припускають, що розвиток таких аутоімунних захворювань, як синдром Сьєгрена, кріоглобулінемія, червоний плоский лишай, шкірна порфі-рія, пов'язані з HCV-інфекцією. Можливо, що і в розвитку ГС, особливо його хронічних форм, певна роль належить аутоімунним механізмам.
Особливістю HCV є здатність вислизати з-під імунного нагляду внаслідок перманентного зміни антигенної структури та наявності в організмі хворого одночасно безлічі антигенних варіантів його. Дана особливість з успіхом замінює HCV-виживаність шляхом інтеграції з геномом гепатоцита, властиву HBV і неможливу для HCV.
5. Патологічна картина
Патогаомонічних для HCV ознак ураження печінки не описано. При розвитку хронічної інфекції, провівши гістологічне дослідження біоптату печінки, можна спостерігати досить широкий спектр морфологічних змін. Переважно реєструється хронічний активний гепатит (ХАГ). На початкових етапах формується хронічного гепатиту дистрофічні і фіброзуючий процеси мінімальні. Характерні лімфоїдної-клітинна проліферація портальних трактів, ураження жовчних канальців, епітелій яких також інфільтрується лімфоцитами. У міру тривалості перебігу хронічного гепатиту починають переважати процеси фіброгенеза.
6. Клінічна картина
При ГС інкубаційний період ГС складає в середньому 6-8 тижні, однак у ряді випадків він може бути від 2 до 26 тижнів. Захворювання, як правило, починається поступово. У 20% хворих переджовтяничний період відсутня, і першим проявом хвороби є жовтяниця.
Клінічні симптоми гострого ГС (ОГС) принципово не відрізняються від таких при інших парентеральних гепатитах. Основними симптомами преджелтушного періоду є слабкість і зниження апетиту (аж до анорексії). Вони відзначаються частіше за інших. Крім того, часто хворі скаржаться на дискомфорт в епігастралигой ділянці та правому підребер'ї. Рідше з'являються такі симптоми, як свербіж шкіри, біль у суглобах, головний біль, запаморочення, розлади стільця, підвищення температури тіла.
Жовтяничний період при ОГС протікає значно легше, ніж при інших парентеральних гепатитах. Після появи жовтяниці самопочуття хворих, як правило, не поліпшується. Провідними симптомами є слабкість, зниження апетиту і важкість у животі. Нудота і шкірне свербіння зустрічаються у третини хворих, запаморочення і головний біль - у кожного 5-го, блювота - у кожного 10-го хворого. Практично у всіх хворих збільшена печінка, у 20% хворих - селезінка.
Для ОГС характерні такі ж зміни біохімічних показників, як при інших парентеральних гепатитах. Особливістю є хвилеподібний характер гіперферментемії, що виявляються майже у половини хворих у перші 60 днів від початку жовтяниці. Як правило, це не супроводжується погіршенням самопочуття. У більшості випадків рівень білірубіну нормалізується до 30-го дня після появи жовтяниці. Інші біохімічні показники (осадові проби, рівень загального білка і білкових фракцій, протромбіну, холестерину, лужної фосфатази) зазвичай залишаються в межах норми. Часто реєструється збільшення вмісту гамма-глутамілтранспептидази.
У периферичної крові не відзначається будь-яких відхилень від норми.
ОГС протікає переважно в среднетяжелой формі, приблизно у 33% хворих - легко. Однак описані випадки фульмінантного гепатиту С з летальним результатом.
Для ОГС характерна висока питома вага безжовтяничну форм (83%), що протікають без клінічних проявів. Однак, незважаючи на легкість перебігу, прогноз при ОГС серйозний, оскільки результатом захворювання часто є розвиток хронічного гепатиту: у 80% хворих при безжовтяничній формі і у 42% хворих при жовтяничній формі. На думку деяких дослідників, хронічний гепатит (ХГС) формується у 100%, перенесли ОГС. Дуже часто ХГС протікає безсимптомно, хоча, при морфологічному дослідженні біоптатів печінки хворих на ХГС, більш ніж у 2 / 3 випадків діагностується ХАГ. Японськими дослідниками показано, що в більшості випадків за даними пункційної біопсії печінки ХАГ виявляють навіть у пацієнтів, які тривалий час спостерігаються як "здорові носії", у яких визначається РНК HCV при нормальному рівні АлАТ у сироватці крові. За даними літератури, ХГС в 20% випадків призводить до розвитку цирозу печінки.
Особливістю формування ХГС є наявність в абсолютної більшості пацієнтів феномена уявного одужання, який мрактерізуется нормалізацією клініко-біохімічних показників слідом за гострим періодом та подальшою появою гіперферментемії в різні терміни від початку хвороби. Тривалість такого уявного одужання може бути різною - від декількох тижнів до декількох місяців. При обстеженні в цей період пацієнти можуть бути визнані як здоровими. У зв'язку з цим зрозумілою необхідність тривалого і регулярного спостереження даної категорії хворих.
До теперішнього часу вважалася доведеною роль HBV у виникненні первинного раку печінки (ПРП). Дані про виявлення геному HCV в пухлинних клітинах є переконливим свідченням Того, що і HCV відіграє певну роль у виникненні ПРП. Вірогідність розвитку ПРП особливо висока при одночасному інфікуванні HBV і HCV, однак і один HCV може бути причиною цього захворювання.
Важливе місце в клінічній картині ХГС займають позапечінкові прояви, які спостерігаються більш ніж у 40% хворих, нерідко виступають на перший план і визначають прогноз хвороби. Найчастіше спостерігається кріоглобулінемія змішаного типу. Кріоглобуліни виявляють у 42-96% хворих, у 10-42% є клінічні прояви (слабкість, артралгії, пурпура, поліневропатія, синдром Рейно, гіпертонія, ураження нирок). Частим проявом кріоглобулінемії є мембранопроліфератівний гломерулонефрит.
Показано роль HCV у розвитку В-клітинних лімфом, ідіопатичною тромбоцитопенії, ураженні ендокринних і слинних залоз, органу зору, шкіри, м'язів, суглобів, нервової системи.
Діагноз і диференціальний діагноз. ГС діагностують на підставі аналізу епідеміологічних показників (наявність гемо-трансфузій, парентеральних маніпуляцій амбулаторно і в стаціонарі і протягом останніх 6 міс), клінічних даних (поступове початок, слабка вираженість клінічних симптомів у переджовтяничний і жовтяничний періодах, збільшення печінки), а також лабораторних показників . Крім типових біохімічних показників (гіпербілірубінемія, гіперферментемії і нерідко її хвилеподібний характер), важливі результати серологічних методів, виявлення антитіл до HCV за допомогою спеціальних тест-систем.
Тест-система першого покоління була створена на основі одного білка (з-100-3) з неструктурної зони.
У 1990 р . фірмою "Ortho" для виявлення антитіл до HCV були розроблені діагностична імуноферментна тест-система другого покоління і імуноблот для підтвердження результатів. На відміну від тест-системи першого покоління до складу даної тест-системи поряд з неструктурних білком входить і структурний - core білок HCV. Враховуючи можливість неспецифічних взаємодій при виявленні анти-HCV імуноферментним методом, був розроблений підтверджує тест-імуноблот "RIBA-2", що представляє собою нітроцелюлозні смужки з нанесеними окремо 4 білками HCV. З 1993 р . комерційні фірми випускають імуноферментні тест-системи та імуноблот третього покоління. Використання тест-систем другого і третього поколінь значно збільшило виявлення анти-HCV серед осіб, інфікованих HCV.
Динаміка появи анти-HCV в крові інфікованих варіабельна. Середній інтервал від початку хвороби до появи анти-HCV у хворих становить близько 15 тижнів (4-32 тижнів), а від переливання крові до появи анти-HCV проходить близько 22 тиж (10-30 тижнів). Анти-HCV у хворих ХГС виявляються довічно. Персистенція анти-HCV у перенесли ГС складає в середньому 4 роки.
Виявлення анти-HCV в сироватці крові людини являє безумовну діагностичну цінність. Однак не завжди вдається, використовуючи ці методики, ідентифікувати всі сироватки, що містять HCV. Це пояснюється тим, що анти-HCV можуть з'являтися в крові інфікованих порівняно пізно. Найбільш інформативно виявлення в крові самого вірусу. Реальним на сьогоднішній день є визначення послідовності РНК HCV. Цей метод - високоспецифічний діагностичний тест, що дозволяє верифікувати HCV. Встановлення РНК HCV представляє певні труднощі, пов'язані з тим, що концентрація HCV в крові дуже незначна. Тому при проведенні цього дослідження використовують високочутливу ГЩР, яка дозволяє in vitro багаторазово збільшити кількість аналізованого матеріалу (в даному випадку РНК HCV). У деяких випадках послідовність РНК HCV вдається виявити в сироватках, що не містять анти-HCV, зокрема, в сироватках хворих на хронічний гепатит ні А ні В. При цьому для ОГС було показано, що час визначення РНК HCV і пік АлАТ збігаються, а анти- HCV починають визначатися лише через 20-60 днів після максимального підвищення активності АлАТ і АсАТ. Більшість дослідників вважають, що високий рівень РНК HCV в крові як відображення інтенсивної реплікації вірусу корелює з прогресивним перебігом
Необхідно підкреслити, що антитіла, які виявляються за допомогою описаних тест-систем, підтверджують лише факт інфікування, але не дозволяють судити про активність інфекційного процесу, терміни інфікування, прогнозі захворювання. Більш того, не ясно, наскільки заразна кров, що містить анти-HCV, оскільки антитіла до вірусу ГС виявляють як у сироватці крові хворих на гострий і хронічний гепатит С, так і у тих пацієнтів, хто перехворів і видужав. Однак відомо, що у видужали за наявності анти-HCV в сироватці крові не виявляються вирусспецифической РНК. Визначення РНК HCV, на жаль, в даний час ще не стало рутинною методикою і в практичній діяльності доводиться орієнтуватися лише на дані про наявність чи відсутність анти-HCV. У зв'язку з цим прийнято вважати, що епідеміологічну небезпеку становлять всі особи, в сироватці крові яких тестується анти-HCV (тому з донорської служби виключають кров усіх анти-НСV-позитивних донорів).
Диференціальний діагноз ГС проводять з іншими парентеральними гепатитами, перш за все з ГВ. При постановці діагнозу ГС враховують властиве ГС щодо легкий перебіг хвороби з швидкою нормалізацією біохімічних показників. Хвилеподібний характер гіперферментемії дозволяє виключати можливість гепатиту D, При цьому необхідно враховувати відсутність вираженої пропасниці і больового синдрому, а також у значно меншій мірі виражений синдром інтоксикації. Велике значення мають дані лабораторних досліджень: нормальний рівень тимолової проби, виявлення анти-HCV у сироватці крові.
7. Лікування
У гострому періоді ГС, якщо захворювання протікає в легкій або середньотяжкій формі, медикаментозна терапія, як правило, не проводиться. Рекомендуються дотримання режиму, дієти (стіл № 5), дезінтоксикаційна терапія у вигляді дробового рясного пиття або внутрішньовенних інфузій. При гіперферментемії понад 6 міс пацієнтів госпіталізують повторно. Залежно від даних, отриманих при пункційної біопсії печінки, вирішують питання про доцільність противірусної терапії. Призначають препарати інтерферонового ряду (в основному препарати рекомбінантного альфа-2-інтерферону) у дозі 1000000-6000 000. ME 3 рази на тиждень протягом 6-18 міс. Близько 10% хворих резистентні до терапії інтерфероном, стійкий ефект спостерігається тільки у 25% хворих. У зв'язку з цим в останні роки вивчається терапевтична ефективність комбінованої терапії альфа-2-інтерфероном і рибавірином (віразол), яка, можливо, підвищить відсоток стабільних позитивних результатів. Крім того, використовують поєднання інтерфероновий препаратів з імуностимуляторами. Критеріями ефективності терапії є динаміка рівня АлАТ, наявність РНК HCV, динаміка морфологічних змін у печінці. Успіх терапії препаратами інтерферонового ряду, мабуть, залежить від варіанту генотипу вірусу, яким не інфікований хворий, і від давності захворювання. Ряд дослідників вважають, що починати терапію інтерфероном необхідно якомога раніше, у жовтяничний періоді ОВГ, і проводити її не менше 12 міс.
Профілактика. Заходи щодо попередження ГС такі ж, як і при інших парентеральних гепатитах. Очікується, що тестування донорської крові на наявність антитіл до HCV дозволить істотно знизити захворюваність ГС. Розробка вакцини проти ГС знаходиться на початковому етапі.
Кафедра "Мікробіології, епідеміології та інфекційних хвороб"
Дисципліна: Інфекційні хвороби
Лекція № 9
Тема лекції: Вірусний гепатит C, печінкова недостатність
1. Загальна характеристика гепатиту С
Гепатит С (ГС) - вірусний гепатит з парентеральним механізмом передачі. Характеризується схильністю до хронізації процесу, обумовленої здатністю збудника перманентно змінювати свою антигенну структуру.
Історична довідка. Питання про існування постранфузійного вірусного гепатиту, не пов'язаного з гепатитом В, виник в 70-і роки. У той час став проводитися ретельний контроль препаратів крові на маркери ГВ, і це призвело до його різкого скорочення. У той же час лікарі почали реєструвати значне число випадків постранфузійного гепатиту інший, невідомої етіології. Детальний аналіз ряду випадків постранфузійного гепатиту, при яких не вдавалося виявити маркери HBV, дозволив встановити клінічні та епідеміологічні особливості хвороби, на підставі яких, у свою чергу, стало можливим постулювати існування іншої нозологічної форми постранфузійного гепатиту, названого гепатитом ні А ні В.
До останнього часу діагностика парентерального гепатиту ні А ні В була заснована на виключенні маркерів відомих гепатитів, особливості клінічної картини і епідеміології. Значний прогрес у вивченні гепатиту ні А ні В був досягнутий в
Накопичені до цього часу дані свідчать про те, що ГС поширений у світі досить широко. При обстеженні здорового населення найбільш часто анти-HCV виявлялися в Японії (1%) та країнах Південної Європи: у Бельгії, Франції, Італії, Іспанії (0,9-1%). У Центральній і Північній Європі (Швейцарія, Німеччина, Данія, Скандинавія, Англія) анти-HCV виявляється рідше-у 0,23-0,48% здорових осіб, приблизно з такою ж частотою, як у Канаді (0,39%) і США (0,6%). До неблагополучним за ступенем поширеності ГС регіонах слід віднести країни Африки.
Частота виявлення анти-HCV корелює з поширенням на досліджуваних територіях інших парентеральних гепатитів, зокрема ГВ. Найбільш широко HCV-інфекція поширена в країнах Середньої Азії: у Туркменії анти-HCV виявлені у 5,3%, у Таджикистані - у 3,9%, у Киргизії - в 9,2% здорового населення. Крім того, досить широко ГС зустрічається у східних регіонах Росії: анти-HCV виявлені в Туві у 3%, а в Якутії - у 2,5% обстежених донорів. У Москві антитіла до HCV виявлені у 1,3%, у Сумах - в 3,1% здорових осіб.
2. Етіологія
HCV являє собою дрібний вірус з однонітчатой лінійної РНК. Питання про таксономічної приналежності його до того чи іншого вірусного сімейства в даний час не можна вважати остаточно вирішеним. Морфологія вірусної частки не вивчена, оскільки до теперішнього часу не отримано препарат вірусу.
Дані про розмір і морфології віріона гепатиту С дуже неоднозначні, тим не менш визначені деякі фізико-хімічні характеристики вірусу. Так, діаметр HCV становить 30-60 нм (за даними фільтрування через мілліпори).
Сьогодні можна говорити лише про частину властивостей HCV, по яких звичайно класифікують віруси.
Опубліковані відомості про послідовність кількох штамів HCV, виділених від різних вірусоносіїв та експериментально заражених тварин, і з'явилася можливість порівняти первинні структури різних штамів. Виявилося, що геном HCV значно різниться від штаму до штаму. За європейською класифікацією виділяють 1а, 1в, 1с, 2а, 2в, 2с, За, Зв, 4а, 5а, 6а варіанти геному HCV. Можливо, генотип вірусу визначає тяжкість захворювання і чутливість до інтерферонотерапії. Відмінною особливістю HCV є здатність до тривалої персистенції в організмі, що обумовлює високий рівень хронізації.
3. Епідеміологія
Джерелом збудника є людина, хвора на гострим або хронічним ГС. Сприйнятливість до даної інфекції різних людей неоднакова і у великій мірі визначається інфікуючої дозою. Шляхи передачі різноманітні. ГС був виділений з групи поспрансфузіонного гепатиту ні А ні В, тому при даному захворюванні слід очікувати ті ж шляхи та механізми передачі, що й при інших парентеральних гепатитах: з кров'ю та продуктами крові, ін'єкційний, статевої, внутрішньосімейний. Групу ризику становлять хворі, що мають гемотрансфузії в анамнезі, хворі на гемофілію, які тривалий час отримують препарати крові (фактори VIII і IX), пацієнти гемодіалізних центрів, медичні працівники, а також наркомани, що використовують парентеральний шлях введення наркотиків, та особи, що мають сексуальні контакти з багатьма партнерами . Інфікованість HCV наркоманів досягає 75-83%. Трансфузії крові та її компонентів є причиною розвитку 80-90% випадків посттранс-фузионной ГС, в 1% випадків зараження відбувається при гемодіалізі та трансплантації органів. Завдяки низькому рівню віремії непарентеральних механізми передачі збудника (статевий, побутовий) складають 10%, професійний - 2-6%. Вертикальний шлях передачі грає незначну роль. У 40-50% спорадичних випадків виявити шлях зараження не вдається.
4. Патогенез
Патогенез ГС вивчений недостатньо, що обумовлено в першу чергу відсутністю в даний час виділеного вірусу, а також порівняно недавньої ідентифікацією цього гепатиту.
Розвиток гепатиту відбувається після проникнення HCV в гепатоцит і почала його реплікації. До останнього часу єдиною можливістю вивчення особливостей розмноження HCV було зараження експериментальних тварин. Для вивчення ранніх подій, що відбуваються при інфікуванні HCV, двом шимпанзе внутрішньовенно вводили 0,5 мл нерозведеною плазми від хворого на гострий вірусний гепатит ні А ні В. Експеримент показав, що реплікація HCV починається в перші дні після інфікування. Поява виявляються кількостей вірусної РНК зафіксовано на 3-4-й день після інфікування, точний час піку реплікації вірусу невідомо. Підвищення активності АлАТ і АсАТ також спостерігали порівняно рано - на 1-3-му тижні після зараження, причому як у експериментально заражених тварин, так і при природному перебігу інфекції у людей. Пік підвищення активності ферментів збігався в часі з максимальним синтезом РНК HCV.
У патогенезі ураження органів при ГС мають значення пряме цитопатична дію вірусу і викликані ним імунологічні реакції, реплікація вірусу поза печінки (наприклад, в лейкоцитах). Реплікація вірусу в імунокомпетентних клітинах порушує їх функції.
Багато дослідників вважають, що HCV-інфекція здатна індукувати аутоімунні процеси в організмі. Зокрема, припускають, що розвиток таких аутоімунних захворювань, як синдром Сьєгрена, кріоглобулінемія, червоний плоский лишай, шкірна порфі-рія, пов'язані з HCV-інфекцією. Можливо, що і в розвитку ГС, особливо його хронічних форм, певна роль належить аутоімунним механізмам.
Особливістю HCV є здатність вислизати з-під імунного нагляду внаслідок перманентного зміни антигенної структури та наявності в організмі хворого одночасно безлічі антигенних варіантів його. Дана особливість з успіхом замінює HCV-виживаність шляхом інтеграції з геномом гепатоцита, властиву HBV і неможливу для HCV.
5. Патологічна картина
Патогаомонічних для HCV ознак ураження печінки не описано. При розвитку хронічної інфекції, провівши гістологічне дослідження біоптату печінки, можна спостерігати досить широкий спектр морфологічних змін. Переважно реєструється хронічний активний гепатит (ХАГ). На початкових етапах формується хронічного гепатиту дистрофічні і фіброзуючий процеси мінімальні. Характерні лімфоїдної-клітинна проліферація портальних трактів, ураження жовчних канальців, епітелій яких також інфільтрується лімфоцитами. У міру тривалості перебігу хронічного гепатиту починають переважати процеси фіброгенеза.
6. Клінічна картина
При ГС інкубаційний період ГС складає в середньому 6-8 тижні, однак у ряді випадків він може бути від 2 до 26 тижнів. Захворювання, як правило, починається поступово. У 20% хворих переджовтяничний період відсутня, і першим проявом хвороби є жовтяниця.
Клінічні симптоми гострого ГС (ОГС) принципово не відрізняються від таких при інших парентеральних гепатитах. Основними симптомами преджелтушного періоду є слабкість і зниження апетиту (аж до анорексії). Вони відзначаються частіше за інших. Крім того, часто хворі скаржаться на дискомфорт в епігастралигой ділянці та правому підребер'ї. Рідше з'являються такі симптоми, як свербіж шкіри, біль у суглобах, головний біль, запаморочення, розлади стільця, підвищення температури тіла.
Жовтяничний період при ОГС протікає значно легше, ніж при інших парентеральних гепатитах. Після появи жовтяниці самопочуття хворих, як правило, не поліпшується. Провідними симптомами є слабкість, зниження апетиту і важкість у животі. Нудота і шкірне свербіння зустрічаються у третини хворих, запаморочення і головний біль - у кожного 5-го, блювота - у кожного 10-го хворого. Практично у всіх хворих збільшена печінка, у 20% хворих - селезінка.
Для ОГС характерні такі ж зміни біохімічних показників, як при інших парентеральних гепатитах. Особливістю є хвилеподібний характер гіперферментемії, що виявляються майже у половини хворих у перші 60 днів від початку жовтяниці. Як правило, це не супроводжується погіршенням самопочуття. У більшості випадків рівень білірубіну нормалізується до 30-го дня після появи жовтяниці. Інші біохімічні показники (осадові проби, рівень загального білка і білкових фракцій, протромбіну, холестерину, лужної фосфатази) зазвичай залишаються в межах норми. Часто реєструється збільшення вмісту гамма-глутамілтранспептидази.
У периферичної крові не відзначається будь-яких відхилень від норми.
ОГС протікає переважно в среднетяжелой формі, приблизно у 33% хворих - легко. Однак описані випадки фульмінантного гепатиту С з летальним результатом.
Для ОГС характерна висока питома вага безжовтяничну форм (83%), що протікають без клінічних проявів. Однак, незважаючи на легкість перебігу, прогноз при ОГС серйозний, оскільки результатом захворювання часто є розвиток хронічного гепатиту: у 80% хворих при безжовтяничній формі і у 42% хворих при жовтяничній формі. На думку деяких дослідників, хронічний гепатит (ХГС) формується у 100%, перенесли ОГС. Дуже часто ХГС протікає безсимптомно, хоча, при морфологічному дослідженні біоптатів печінки хворих на ХГС, більш ніж у 2 / 3 випадків діагностується ХАГ. Японськими дослідниками показано, що в більшості випадків за даними пункційної біопсії печінки ХАГ виявляють навіть у пацієнтів, які тривалий час спостерігаються як "здорові носії", у яких визначається РНК HCV при нормальному рівні АлАТ у сироватці крові. За даними літератури, ХГС в 20% випадків призводить до розвитку цирозу печінки.
Особливістю формування ХГС є наявність в абсолютної більшості пацієнтів феномена уявного одужання, який мрактерізуется нормалізацією клініко-біохімічних показників слідом за гострим періодом та подальшою появою гіперферментемії в різні терміни від початку хвороби. Тривалість такого уявного одужання може бути різною - від декількох тижнів до декількох місяців. При обстеженні в цей період пацієнти можуть бути визнані як здоровими. У зв'язку з цим зрозумілою необхідність тривалого і регулярного спостереження даної категорії хворих.
До теперішнього часу вважалася доведеною роль HBV у виникненні первинного раку печінки (ПРП). Дані про виявлення геному HCV в пухлинних клітинах є переконливим свідченням Того, що і HCV відіграє певну роль у виникненні ПРП. Вірогідність розвитку ПРП особливо висока при одночасному інфікуванні HBV і HCV, однак і один HCV може бути причиною цього захворювання.
Важливе місце в клінічній картині ХГС займають позапечінкові прояви, які спостерігаються більш ніж у 40% хворих, нерідко виступають на перший план і визначають прогноз хвороби. Найчастіше спостерігається кріоглобулінемія змішаного типу. Кріоглобуліни виявляють у 42-96% хворих, у 10-42% є клінічні прояви (слабкість, артралгії, пурпура, поліневропатія, синдром Рейно, гіпертонія, ураження нирок). Частим проявом кріоглобулінемії є мембранопроліфератівний гломерулонефрит.
Показано роль HCV у розвитку В-клітинних лімфом, ідіопатичною тромбоцитопенії, ураженні ендокринних і слинних залоз, органу зору, шкіри, м'язів, суглобів, нервової системи.
Діагноз і диференціальний діагноз. ГС діагностують на підставі аналізу епідеміологічних показників (наявність гемо-трансфузій, парентеральних маніпуляцій амбулаторно і в стаціонарі і протягом останніх 6 міс), клінічних даних (поступове початок, слабка вираженість клінічних симптомів у переджовтяничний і жовтяничний періодах, збільшення печінки), а також лабораторних показників . Крім типових біохімічних показників (гіпербілірубінемія, гіперферментемії і нерідко її хвилеподібний характер), важливі результати серологічних методів, виявлення антитіл до HCV за допомогою спеціальних тест-систем.
Тест-система першого покоління була створена на основі одного білка (з-100-3) з неструктурної зони.
У
Динаміка появи анти-HCV в крові інфікованих варіабельна. Середній інтервал від початку хвороби до появи анти-HCV у хворих становить близько 15 тижнів (4-32 тижнів), а від переливання крові до появи анти-HCV проходить близько 22 тиж (10-30 тижнів). Анти-HCV у хворих ХГС виявляються довічно. Персистенція анти-HCV у перенесли ГС складає в середньому 4 роки.
Виявлення анти-HCV в сироватці крові людини являє безумовну діагностичну цінність. Однак не завжди вдається, використовуючи ці методики, ідентифікувати всі сироватки, що містять HCV. Це пояснюється тим, що анти-HCV можуть з'являтися в крові інфікованих порівняно пізно. Найбільш інформативно виявлення в крові самого вірусу. Реальним на сьогоднішній день є визначення послідовності РНК HCV. Цей метод - високоспецифічний діагностичний тест, що дозволяє верифікувати HCV. Встановлення РНК HCV представляє певні труднощі, пов'язані з тим, що концентрація HCV в крові дуже незначна. Тому при проведенні цього дослідження використовують високочутливу ГЩР, яка дозволяє in vitro багаторазово збільшити кількість аналізованого матеріалу (в даному випадку РНК HCV). У деяких випадках послідовність РНК HCV вдається виявити в сироватках, що не містять анти-HCV, зокрема, в сироватках хворих на хронічний гепатит ні А ні В. При цьому для ОГС було показано, що час визначення РНК HCV і пік АлАТ збігаються, а анти- HCV починають визначатися лише через 20-60 днів після максимального підвищення активності АлАТ і АсАТ. Більшість дослідників вважають, що високий рівень РНК HCV в крові як відображення інтенсивної реплікації вірусу корелює з прогресивним перебігом
Необхідно підкреслити, що антитіла, які виявляються за допомогою описаних тест-систем, підтверджують лише факт інфікування, але не дозволяють судити про активність інфекційного процесу, терміни інфікування, прогнозі захворювання. Більш того, не ясно, наскільки заразна кров, що містить анти-HCV, оскільки антитіла до вірусу ГС виявляють як у сироватці крові хворих на гострий і хронічний гепатит С, так і у тих пацієнтів, хто перехворів і видужав. Однак відомо, що у видужали за наявності анти-HCV в сироватці крові не виявляються вирусспецифической РНК. Визначення РНК HCV, на жаль, в даний час ще не стало рутинною методикою і в практичній діяльності доводиться орієнтуватися лише на дані про наявність чи відсутність анти-HCV. У зв'язку з цим прийнято вважати, що епідеміологічну небезпеку становлять всі особи, в сироватці крові яких тестується анти-HCV (тому з донорської служби виключають кров усіх анти-НСV-позитивних донорів).
Диференціальний діагноз ГС проводять з іншими парентеральними гепатитами, перш за все з ГВ. При постановці діагнозу ГС враховують властиве ГС щодо легкий перебіг хвороби з швидкою нормалізацією біохімічних показників. Хвилеподібний характер гіперферментемії дозволяє виключати можливість гепатиту D, При цьому необхідно враховувати відсутність вираженої пропасниці і больового синдрому, а також у значно меншій мірі виражений синдром інтоксикації. Велике значення мають дані лабораторних досліджень: нормальний рівень тимолової проби, виявлення анти-HCV у сироватці крові.
7. Лікування
У гострому періоді ГС, якщо захворювання протікає в легкій або середньотяжкій формі, медикаментозна терапія, як правило, не проводиться. Рекомендуються дотримання режиму, дієти (стіл № 5), дезінтоксикаційна терапія у вигляді дробового рясного пиття або внутрішньовенних інфузій. При гіперферментемії понад 6 міс пацієнтів госпіталізують повторно. Залежно від даних, отриманих при пункційної біопсії печінки, вирішують питання про доцільність противірусної терапії. Призначають препарати інтерферонового ряду (в основному препарати рекомбінантного альфа-2-інтерферону) у дозі 1000000-6000 000. ME 3 рази на тиждень протягом 6-18 міс. Близько 10% хворих резистентні до терапії інтерфероном, стійкий ефект спостерігається тільки у 25% хворих. У зв'язку з цим в останні роки вивчається терапевтична ефективність комбінованої терапії альфа-2-інтерфероном і рибавірином (віразол), яка, можливо, підвищить відсоток стабільних позитивних результатів. Крім того, використовують поєднання інтерфероновий препаратів з імуностимуляторами. Критеріями ефективності терапії є динаміка рівня АлАТ, наявність РНК HCV, динаміка морфологічних змін у печінці. Успіх терапії препаратами інтерферонового ряду, мабуть, залежить від варіанту генотипу вірусу, яким не інфікований хворий, і від давності захворювання. Ряд дослідників вважають, що починати терапію інтерфероном необхідно якомога раніше, у жовтяничний періоді ОВГ, і проводити її не менше 12 міс.
Профілактика. Заходи щодо попередження ГС такі ж, як і при інших парентеральних гепатитах. Очікується, що тестування донорської крові на наявність антитіл до HCV дозволить істотно знизити захворюваність ГС. Розробка вакцини проти ГС знаходиться на початковому етапі.