Вільні амінокислоти нервової системи

1. Зміст, локалізація і транспорт амінокислот

2. Метаболізм дикарбонових амінокислот і глутаміну

3. Глутамат і аспартат

4. N-Ацетіласпарагіновая кислота

5. Гамма-аміномасляна кислота

6. Компартменталізація метаболізму амінокислот

7. Гліцин та шляхи його обміну

8. Серусодержащих амінокислоти

9. Ароматичні амінокислоти нервової тканини та їх метаболізм

10. Основні амінокислоти

Висновки

Введення

Вільні амінокислоти нервової тканини або так званий амінокислотний пул протягом багатьох років були об'єктом ретельного вивчення. Це пояснюється не тільки винятковою роллю амінокислот як джерел синтезу великої кількості біологічно важливих сполук, таких, як білки, пептиди, деякі ліпіди, ряд гормонів, вітамінів, біологічно активних амінів та ін Амінокислоти або їх деривати беруть участь і в синаптичній передачі, у здійсненні міжнейрональних мереж як нейротрансмітерів і нейромодулятора. Суттєвою є також їх енергетична значущість бо амінокислоти глутамінової групи безпосередньо пов'язані з циклом трикарбонових кислот.

1. Зміст, локалізація і транспорт амінокислот

Транспорт амінокислот у мозок і з мозку, швидкості їх метаболічних перетворень, включення в білки та катаболізму визначають їх концентрацію в цьому органі. Склад пулу вільних амінокислот при нормальних фізіологічних умовах досить стабільний і характерний для мозку. Він лише незначно варіює в мозку різних видів хребетних. Нервова тканина має унікальну здатність підтримувати відносну сталість рівнів амінокислот при різних фізіологічних і навіть деяких патологічних станах. Амінокислотний фонд мозку людини становить у середньому 34 мкмоль на 1 г тканини, що значно перевищує їх вміст як у плазмі крові, так і в спинномозковій рідині.

-ацетиласпарагиновой и у-аминомасляной кислот, а также их интенсивный метаболизм. Характерні висока концентрація глутамінової кислоти, глутаміну, аспарапшовой, N-ацетіласпарагіновой і у-аміномасляної кислот, а також їх інтенсивний метаболізм. -ацетиласпарагиновая кислоты локализованы почти исключительно в нервной ткани. Ці п'ять амінокислот становлять 75% фонду всіх вільних амінокислот головного мозку, причому ГАМК і N-ацетіласпарагіновая кислоти локалізовані майже виключно у нервовій тканині. Високі концентрації дикарбонових амінокислот і глутаміну виявлені в мозку всіх вивчених видів тварин.

Таблиця 1

Вміст вільних амінокислот у мозку, плазмі крові і спинномозкової рідини людини

Сталість сумарного амінокислотного пулу головного мозку супроводжується регіональної неоднорідністю їх змісту, що відображає морфологічну, фізіологічну і функціональну гетерогенність цього органу. Найбільш нерівномірно розподілені амінокислоти, що виконують функцію нейротрансмітерів, такі, як глутамінова кислота, таурин, ГАМК, гліцин та ін

Таблиця 2

Вміст амінокислот у різних областях мозку кішки

Різні органели клітин головного мозку контролюють рівень амінокислот, накопичуючи їх часто проти концентраційних градієнтів.

Сталість якісного та кількісного складу амінокислот у метаболічних фондах мозку забезпечується такими взаємопов'язаними процесами, як надходження амінокислот з циркулюючої крові, відтік їх з мозку в кров і участь в реакціях внутрішньоклітинного метаболізму. В організмі всі ці процеси збалансовані злагодженим функціонуванням гомеостатичних механізмів, гематоенцефалічного бар'єру і мембранним транспортом.

Транспорт амінокислот в мозок - багатоступінчастий процес. Насамперед відбувається транспорт через гематоенцефалічний бар'єр, локалізований в ендотелії мозкових капілярів, потім здійснюється транспорт з позаклітинної рідини в клітини мозку, а далі - в субклітинні органели. Існують системи активного транспорту амінокислот не тільки в мозок, але і з нього, - обидві вони енергозалежні.

Дослідження конкурентних відносин у транспорті амінокислот виявило наявність восьми класів транспортних систем, які існують для амінокислот зі спорідненою структурою і залежать від іонного заряду і розмірів їх молекул. У ряді випадків одна амінокислота може транспортуватися за участю кількох транспортних систем, вибір тієї чи іншої системи визначається складом амінокислотного пулу. -зависим; е) обнаружено конкурентное торможение мембранного транспорта одних аминокислот другими и др. Такие конкурентные взаимодействия играют важную роль в патологии, когда изменяется уровень индивидуальных аминокислот в крови. Для мембранного транспорту амінокислот характерний ряд особливостей: а) перенесення амінокислот часто відбувається проти високих концентраційних градієнтів; б) цей процес енергозавісім; в) на нього впливають температура і рН середовища; г) він інгібується анаеробіозом і ферментними отрутами; д) перенесення амінокислот пов'язаний з активним мембранним транспортом іонів, зокрема, він Na-залежний, е) виявлено конкурентне гальмування мембранного транспорту одних амінокислот іншими та ін Такі конкурентні взаємодії відіграють важливу роль в патології, коли змінюється рівень індивідуальних амінокислот у крові. Нижче ми наведемо приклади таких патологічних станів.

Рівень специфічності транспортних систем для різних амінокислот неоднаковий. Особливо велика специфічність і потужність систем для амінокислот, що виконують роль нейротрансмітерів. Ці системи не тільки забезпечують пластичні та енергетичні потреби клітини, але служать такі для специфічного процесу швидкого зниження концентрації нейротрансмітера в зоні синоптичної щілини. Виявляли високу поглинання нейротрансмітера здійснюється як пресинаптической областю, так і клітками навколишнього глії.

Ще один своєрідний механізм транспорту амінокислот пов'язаний з метаболізмом широко розповсюдженого у всіх тканинах, в тому числі і в нервовій, тріпептідов глутатіону, цикл синтезу і деградації якого відомий під назвою у-глутамільного циклу. Найбільш цікавим і ключовим ферментом цього циклу є у-глуталшлтранспептідаза, міцно пов'язана з клітинною мембраною. Цей ензим здатний переносити у-глутамільную групу глутатіону, що знаходиться всередині клітини, на амінокислоту, локалізовану з зовнішнього боку мембрани, і переносити утворюється дипептид всередину клітини. Наступний фермент цього циклу - у-глутамілціклотрансфераза вивільняє амінокислоту. Таким чином, у-глутаміл транспептідазная реакція є одним з механізмів транспорту амінокислот всередину клітини.

При нормальних умовах швидкість транспорту амінокислот не лімітує безпосередньо їх метаболізм, так як швидкості синтезу і деградації нижче швидкості транспорту. Тому амінокислоти і акумулюються мозком, формуючи пул вільних амінокислот. Без поповнення ззовні пул вільних амінокислот досить швидко виснажується. Так, кількість амінокислот, яке використовується для синтезу білків мозку, нейропептидів і нейромедіаторів протягом 30 хв, дорівнює загальній церебральний пулу більшості вільних амінокислот.

Активність систем транспорту амінокислот, так само як і склад їх пулу, змінюється в процесі розвитку мозку. Амінокислоти проникають у мозок молодих тварин швидше і досягають більш високих концентрацій, ніж у дорослих.

У літературі відсутні повідомлення про хвороби, викликаних порушенням транспорту амінокислот у мозок, ймовірно, тому, що вони летальні. Навіть дефекти транспорту амінокислот в інші тканини ведуть до захворювань, що мають неврологічні наслідки.

Поряд з безпечним для життя синдромом Хартнупа, викликаним дефектом транспорту триптофану в малий кишечник і нирки і схожим клінічно з пелагрою, відомий ряд недуг з важкими неврологічними наслідками, також обумовлених дефіцитом надходження амінокислот. Серед них - цистиноз - порушення транспорту цистину в клітини, особливо нирок; цисти-нозі супроводжується фотофобія та пошкодженням очей. Важким, нерідко летальним захворюванням, пов'язаним з транспортом амінокислот в кишечник, є окулоцеребральний синдром. Він супроводжується глаукомою, катарактою, сліпотою. Перелік цих хвороб, викликаних порушенням транспорту триптофану, метіоніну, нейтральних та інших амінокислот у кишечнику та інших органах, досить великий, причому всі вони побічно зачіпають рівень амінокислот в мозку і мають тому неврологічні прояви.

2. Метаболізм дикарбонових амінокислот і глутаміну

Більше 2 / 3 аміноазота амінокислот припадає на частку глутамату та його похідних; ці амінокислоти домінують у кількісному відношенні в мозку всіх вивчених видів тварин. -ацетиласпартата, чем головной мозг, а ГАМК почти отсутствует в периферических нервах позвоночных. У спинному мозку спостерігається аналогічна картина, а периферична нервова система містить значно менше глутамату, глутаміну, N-ацетіласпартата, ніж головний мозок, а ГАМК майже відсутня в периферичних нервах хребетних. При високому рівні цих амінокислот у головному мозку метаболізм їх також надзвичайно швидкий.

3. Глутамат і аспартат

Особливістю метаболізму глутамату в нервовій тканині є його тісний зв'язок з інтенсивно функціонуючим в цьому органі циклом трикарбонових кислот, що і дозволяє вважати його проміжним продуктом енергетичного метаболізму. Так, вже через 30 хв після ін'єкції міченої глюкози більше 70% радіоактивності розчинній фракції припадає на частку глутамату та його похідних. Цьому сприяє надзвичайно швидке взаємоперетворення глутамату і а-кетоглутарату в ЦНС. Високий відсоток включення радіоактивності із глюкози в амінокислоти мозку з'явився підставою для припущення, що утилізація глюкози в цьому органі в значній мірі відбувається через біосинтез і окислення амінокислот.

Безпосереднім попередником для синтезу глутамату в мозку є а-кетоглутарової кислота, яка може перетворюватися на глутамат або шляхом прямого відновного амінування за участю глутаматдегідрогенази, або шляхом переамінування.

Ензим менш активний в мозку, ніж в печінці, присутній в мітохондріях, вимагає в якості кофакторів піридиннуклеотидів і активується АДФ. До _м цього ензиму для амонію близький до 8 мМ. Реакція оборотна, проте рівновага сильно зрушено в бік прямої реакції, тобто синтезу глутамінової кислоти.

Таким чином, в головному мозку глутаматдегідрогеназная реакція бере участь не стільки в окисленні глутамату, скільки в синтезі його з а-кетоглутарової кислоти, забезпечуючи тим самим безперервне перетворення вільного аміаку в аміноазот амінокислот. Основний же шлях окислення глутамату в мозку - через переамінування.

У мітохондріях мозку 90% глутамату піддається переамінування з утворенням аспартату. Фермент, що каталізує переамінування глутамату з щавелевоуксусной кислотою, - аспартатамінотрансфераза є найбільш потужною трансаміназ головного мозку. Виділено два ізоензиму аспартатамінотрансферази, локалізованих в мітохондріях і цитоплазмі. Функціональна роль їх різна. Мітохондріальний фермент пов'язаний в основному з функціонуванням ЦТК, цитоплазматичний визначає інтенсивність глюконеогенезу.

Як вже зазначалося, шлях метаболізму глутамату через переамінування набагато активніше дегідрогеназного. У регуляції співвідношення між цими двома шляхами, що конкурують за один субстрат, важлива роль належить макроергічних сполук. У інтактних мітохондріях ензим взаємодіє переважно з НАДФ ⁺ та інтенсивність реакції пропорційна відношенню НАДФ ⁺ / НАЦФН _2. Макроергічні сполуки сприяють перетворенню НДЦФ ⁺ в НАДФН ₂ і тим самим пригнічують дезамінування глутамату. Навпаки, трансаміназной шлях вимагає витрачання макроергічних сполук. Тому вибір між цими двома реакціями визначається енергетичними можливостями мітохондрій.

При нормальному функціонуванні ЦТК дегідрогеназний шлях окислення глутамату пригнічений, а трансаміназной активно протікає. У результаті зменшення кількості макроергічних сполук, наприклад при додаванні до мітохондрій роз'єднувача окисного фосфорилювання 2,4-динитро-фенолу, пригнічується трансаміназной шлях при одночасному різкому посиленні дегідрогеназного шляху окислення глутамату.

Взаємоперетворення а-кетоглутарату та глутамату відбувається надзвичайно швидко. У мозку був ідентифікований метаболічний шлях такого взаємоперетворення, що отримав назву аспартат-малатного шунта, службовця для транспорту відновлювальних еквівалентів з цитозолю в мітохондрії.

Вже згадувалося, що різні органели клітин мозку можуть індивідуально контролювати рівні амінокислот, накопичуючи їх проти градієнта концентрації. Прикладом цього можуть служити ізольовані з ЦНС мітохондрії, які швидко поглинають глутамат і малат, звільняючи відповідні кількості аспартату та а-кетоглутарату. Це означає, що струм аспартату через мітохондріальну мембрану пов'язаний зі струмом глутамату у зворотному напрямку; також реципрокной пов'язані струм малату і а-кетоглутарату. Ензими, що каталізують окремі реакції малат-аспартатного шунта, превалюють в тканинах ЦНС. У нейронах малат-аспартатний шунт є переважаючим механізмом переносу відновних еквівалентів у мітохондрії.

Таким чином, глутамінова кислота виконує надзвичайно важливу функцію в енергетичному забезпеченні головного мозку, яка полягає у підтримці метаболітів ЦТК на певному і досить високому рівні, а також у постачанні мітохондріальних синтетичних процесів відновними еквівалентами.

Велике значення має освіту аміаку з глутамату. У головному мозку виявлено численні амінотрансферази основних, кислих, нейтральних і ароматичних амінокислот. За участю цих ферментів аміногрупи різних амінокислот переносяться в кінцевому рахунку на глутаміну-ву кислоту. Остання переамініруется з щук за участю аспартат-нотрансферази з утворенням аспартату. Освіта аміаку з аспартату відбувається різним чином в мітохондріях і цитоплазмі. У мітохондріях цей процес пов'язаний з амінування дезаміноформ НАД ⁺ і включає в себе три ферментативних реакції.

Поза мітохондрій діє інший циклічний процес утворення аміаку, в якому аспартат реамінірует інозинмонофосфат.

Для видалення аміаку в ЦНС служить глутамінсінтетазная реакція.

Глутамінсінтетаза каталізує реакцію:

Цей ензим в мозку тварин знаходиться в більш високій, ніж в інших органах, складаючи 0,2% від загального білка мозку. ⁺ и подавляется глицином и аланином. Ензим вимагає АТФ і Mg ⁺ і пригнічується гліцином і аланином. До _м для амонію - близько 0,39 мМ, тобто при нормальній концентрації амонію в мозку фермент працює в режимі напівнасичення. У нормальних фізіологічних умовах, коли є достатній рівень АТФ, гли-тамінсінтетазная реакція спрямована в бік зв'язування аміаку.

Освіта глутаміну є важливим механізмом детоксикації амонію, до якого мозок надзвичайно чутливий і збирання якого згубно для ЦНС. Зокрема, підвищення аміаку в мозку до концентрації 0,6 мМ супроводжується судомами. Системне введення солей амонію викликає конвульсії і збільшення вмісту глутаміну в мозку. У разі серйозних пошкоджень печінки підвищується концентрація амонію і глутаміну в спинномозковій рідині - у цих випадках спостерігається кома. Симптоми печінкової коми пом'якшуються введенням глутамату. Основна частина глутамінсінтетази локалізована в гліальних клітинах і лише невелика частина її представлена ​​в нервових закінченнях.

Дезамінування глутаміну каталізується глутамінази, ферментом, найбільш активним у нейронах, де він локалізований у мітохондріях. Слід зазначити, що активність цього ферменту в головному мозку невелика; продукти реакції - глутамінова кислота та амоній - гальмують активність ферменту.

Передбачається участь цього ферменту в мембранному транспорті глутамату. Відомо, що біологічні мембрани більш проникні для глутаміну, ніж для глутамату, і глутамінази може брати участь у перетворенні глутаміну крові у внутрішньоклітинний глутамат. Глутамінази грає важливу роль також в регуляції вмісту глутамату в нервових закінченнях. Той факт, що глутамінсінтетаза локалізована в основному в гліальних клітинах, а глутамінази найбільш активна в нейронах, а також те, що глутамін виявився головним попередником глутамату і ГАМІР К, виконують трансмітерну функцію, послужив підставою для концепції про існування глушамінового циклу, Глутамат, поглинаючись гліальними клітинами, перетворюється на глутамін в синтетазної реакції, останній входить в нейрони, утворюючи там глутаминовую кислоту. Таким чином, глутамін служить глиальной-нейронааьним транспортером глутамату.

Іншою важливою функцією глутамату є його участь в синтезі білків і біологічно активних пептидів. Глутамат і глутамін складають разом від 8 до 10% загальних амінокислотних залишків у гідролізаті білків мозку. -100 и 14-3-2 - содержат особенно высокую долю глутаминовой кислоты. Зокрема, два добре вивчених мозгоспеціфічних білка - S -100 і 14-3-2 - містять особливо високу частку глутамінової кислоти. Глутамат є також складовою частиною низки малих і середніх регуляторних пептидів мозку. Це перш за все глутатіон і ряд у-глутамільньгх дипептиду. -терминального остатка, который предохраняет эти пептиды от протеолиза. Деякі нейропептиди містять циклічне похідне глутамату - аіроглутамат як N-термінального залишку, який охороняє ці пептиди від протеолізу. До таких "пептидів відносяться люлібе-рин, тіроліберін, нейротензин, бомбезин та ін.

Введення глутамату в різні райони мозку призводить або до судомної активності, або до розповсюджується депресії, навіть якщо кількість його мало в порівнянні з нормальною концентрацією глутамату в мозку. Глутамін не викликає такого ефекту. При внутрішньовенному введенні глутамат може викликати загибель клітин в певних районах ЦНС, особливо навколо шлуночків мозку, де менш розвинений гематоенцефалічний бар'єр. Нейрони незрілих тварин, у яких ще відсутній високорозвинений гематоенцефалічний бар'єр, також дуже чутливі до глутамату. Оральне введення великих кількостей глутамату не діє на ЦНС більшості людей, а солі глутамату широко використовуються в якості харчової приправи. Однак у деяких осіб виявляється підвищена чутливість до глутамату натрію, він викликає сенсорні і моторні порушення, включаючи відчуття печіння, напруга обличчя, біль у грудній клітці і головний біль. Ці симптоми відомі як "синдром китайських ресторанів", так як глутамат натрію широко використовується в китайській кухні. Багато аналоги глутамату токсичні.

Зупинимося на деяких аспектах нейротрансмітерної функції глутамату. Для того щоб глутамат ефективно функціонував як нейротрансмітера, його модальна позаклітинна концентрація повинна бути нижче тієї, яка викликає деполяризацію мембран. Насправді вона коливається від 1 до 10 мкМ; така низька позаклітинна концентрація глутамату підтримується активним транспортом в нейрони і особливо в гліальні клітини.

У процесі виходу глутамату в синаптичну щілину концентрація його там значно підвищується - до 1 мМ.

-зависимых высокоаффинных переносчиков, из синаптической щели глутамат удаляется в основном путем захвата астроцитами. Подальший зворотне захоплення глутамату нейронами і астроцитами здійснюється за участю Na-залежних високоаффінних переносників, з синаптичної щілини глутамат віддаляється в основному шляхом захоплення астроцитами. Для функціонування глутамату як нейротрансмітера необхідне постійне поповнення його пулу в нервових закінченнях.

Попередниками трансмітерну пулу глутамату можуть бути глюкоза і а-кетоглутарат.

Глутамат може також утворюватися з орнитина і аргініну. Але основним джерелом нейротрансмітерної глутаматного пулу, за даними ізотопних досліджень, виявився глутамін, який синтезується в основному в астроцитах, де локалізована глутамінсінтетаза.

Далі він легко транспортується через мембрану астроцитів і за допомогою активних переносників досягає нервових закінчень.

4. N-Ацетіласпарагіновая кислота

-ацетиласпарагиновая кислота Одним з домінуючих компонентів пулу вільних амінокислот мозку є N-ацетіласпарагіновая кислота

Її концентрація у більшості видів тварин у два рази перевищує таку аспарагінової кислоти. У ненейрональной тканини виявлені тільки сліди Аца. Вона знаходиться в більш високій концентрації в сірій речовині в порівнянні з білимо, представлена ​​також у периферичній нервовій системі, в сітківці. Її концентрація низька при народженні і підвищується в процесі розвитку тварини.

Аца утворюється за участю ацетил-КоА. Ензим, що каталізує цю реакцію, очищений і вивчений. -ацетилированных конечных групп для синтеза определенных бел- Точна функція Аца у мозку ще не ясна, хоча є припущення, що вона є частиною внутрішньоклітинного фіксованого пулу аніонів або резервуаром ацетільних груп, а також джерелом N-ацетильованих кінцевих груп для синтезу певних біл-

ков і пептидів мозку. Показано, що ацетільние групи екзогенної Аца кислоти служать кращим джерелом вуглецю для синтезу жирних кислот у мозку, який розвивається. У головному мозку виявилося два просторово роз'єднаних фонду Аца: малий, високоактивний, локалізований у глії, і великий, повільно обмінюються, - у нейронах.

5. Гамма-аміномасляна кислота

Одним з головних компонентів пулу вільних амінокислот головного мозку різних тварин є у-аміномасляна кислота, продукт а-декарбоксилювання глута-міновою кислоти. Цикл перетворень ГАМК в мозку включає три сполучених ензиматичні реакції, що отримали назву ГАМК-шунта.

Він є відгалуженням ЦТК на ділянці від а-кетоглутарату до сукцинату. лугам атдекарбокс ил азы отщепляется первый карбоксил L -глутаминовой кислоты с образованием ГАМК. За участю ферменту i лугах атдекарбокс мул ази відщеплюється перший карбоксил L-глутамінової кислоти з утворенням ГАМК.

Цей ензим присутня тільки в ЦНС і головним чином у сірій речовині. ГДК синтезується в адаптаційних сомі, а потім дуже швидко транспортується вздовж аксона. ГДК потребує пиридоксальфосфата як кофактора, як більшість інших декарбоксилаз амінокислот. Кофактор міцно пов'язаний з ензимом. для глутамата около 0,7 мМ, а К _м для пиридоксальфосфата 0,05 М. ГДК специфичен для глутамата, слабо взаимодействует с аспарагиновой кислотой. Молекулярна маса ензиму 85 кД, Kw для глутамату близько 0,7 мМ, а К _м для пиридоксальфосфата 0,05 М. ГДК специфічний для глутамату, слабо взаємодіє з аспарагінової кислотою. Швидкість ГДК-реакції - лімітуюча щабель синтезу ГАМК. Рівень ГАМК у різних областях нервової системи регулюється дією ГДК і при нормальних умовах мало залежить від дії ензимів деградації ГАМК. ГДК є маркером ГАМК-ергіческіх синапсів.

Ензими катаболізму ГАМК локалізовані окремо від ГДК. ГАМК-трансаміназ знаходиться в сірій речовині мозку, але зустрічається також і в інших тканинах. Вона також вимагає піридоксальфосфат як кофактора і пов'язана з ним міцно. ГАМК-Т виявлена ​​в мітохондріях, в той час як ГДК і ГАМК локалізовані в сінаптосомах. К _м ГАМК-Т для всіх субстратів дуже висока.

Кінцевий ензим шунта - дегідрогеназа бурштинового полуальдегіда - перетворює бурштиновий полуальдегід в янтарну кислоту. Він поширений у ЦНС там же, де і ГАМК-Т. Це мітохондріальний ензим, який специфічний для бурштинового полуальдегіда і НАД "", активується сульфгідрнл'нимі реагентами і пригнічується субстратом при концентрації останнього вище 10 ~ М.

ГАМК є найбільш широко розповсюдженим медіатором гальмування в нервовій системі. У ссавців він розташований в нервових закінченнях гальмівних нейронів ЦНС. ГАМК гальмує біоелектричну активність не тільки головного мозку хребетних, але і нервових ланцюжків і гангліїв безхребетних тварин. Відповідно ГАМК і ферменти її обміну також локалізовані в нервових структурах безхребетних, які збігаються з розташуванням гальмівних синапсів. Фізіологічна дія ГАМК обумовлена ​​взаємодією зі спеціальними рецепторами.

6. Компартменталізація метаболізму амінокислот

Компартменталізація метаболізму є ключовим чинником взаємовідносин між глутаматом, амінокіслот і ГАМК, Вперше це явище було відкрито в лабораторії Велша в кінці 50-х - початку 60-х років і відоме під назвою ефекту Велша. За певних умов у дослідах з використанням мічених попередників специфічна радіоактивність продукту, утвореного в короткий проміжок часу, перевищує специфічну активність попередника іноді в кілька разів. Ці спостереження дозволяють зробити висновок, що метаболізм має місце в малому, високоактивної пулі, а мічений попередник розбавляється при виділенні великою кількістю немічених попередника з іншого, малоактивного пулу.

Ін'єкція міченого глутамату, амонію, бікарбонату, ацетату, бутирата, цитрату та інших, як правило, призводила до того, що специфічна радіоактивність глутаміну була вищою попередника, ізольованого незабаром після ін'єкції. Цей ефект не був виявлений після ін'єкції міченої глюкози, пірувату, лактату, гліцерину. Дані дозволили сказати, що глюкогенние субстрати метаболіруют до амінокислот в компартментах, відмінних від тих, в яких обмінюються кетогенної субстрати.

, так и in vivo . Ефект Велша - специфічна властивість нервової системи і демонструється в дослідах як in vitro, так і in vivo. Надалі кінетичними дослідженнями з різними метаболічними попередниками була показана наявність у головному мозку різних метаболічних компартментов циклу трикарбонових кислот і амінокислот, пов'язаних з цим циклом. Деякі дослідники обмежують число компартментов двома - великим і малим, інші описують до шести метаболічних компартментов. Очевидним є факт, що кожен компартмент є сумою великої кількості мікрокомпартментов з більш-менш схожими метаболічними властивостями.

"Великий" компартмент включає в себе відносно великі пули проміжних сполук, які швидко обмінюється з великим пулом глутамату і малим пулом глутаміну. Глюкоза використовується у всіх компартментах, але у великій компартмент включається до 90% гликолитического потоку і велика частина загального потоку через ЦТК. Глюкогенние попередники метаболіруют переважно в цьому ком-партменте, і глюкоза може розглядатися як переважний метаболіт великого компартмента. Цей же компартмент містить основну частину загального глутамата і аспартату. Однак швидкість синтезу глутаміну в ньому відносно низька.

Вважають, що "великий" компартмент розташований головним чином в нейронах і бере участь переважно в енергетичних процесах. Припущення про нейрональной локалізації "великого" метаболічного компартмента підтверджується, наприклад, дослідженнями на тварин з різним ти-реоідним статусом. Так, видалення щитовидної залози при народженні тваринного виливається в недорозвинення нейрональних систем. Одночасно спостерігається недорозвинення "великого" метаболічного компартмента. Навпаки, обробка тиреоїдит-ними гормонами прискорює дозрівання мозку і розвиток метаболічної компартментаціі.

"Малий" метаболічний компартмент включає в себе ЦТК, але з малими пулами його компонентів, які швидко обмінюються з малим пулом глутамату, що знаходяться, в свою чергу, в рівновазі з великою пулом глутаміну. "Малий" компартмент є головним джерелом глутаміну. Окислювальна здатність "малого" компартмента низька; ймовірно, він не багатий структурами, що втягуються в синтез білка, і мітохондріями. Морфологічна характеристика астроглії відповідає біохімічним властивостям "малого" метаболічного компартмента. Пул глутамату, пов'язаний із синтезом глутаміну, що становить малу частку загального пулу глутамату, знаходиться в астропі-тах. Останні становлять лише близько чверті від загального об'єму тканини мозку, причому концентрація глутамату в них нижче, ніж у тканині ЦНС в цілому. Комунікація між "малим" і "великими" компартментах здійснюється через транспорт глутаміну і ГАМК, а також шляхом аксонального струму білків з нейронального перікаріона до нервових закінчень.

Значення метаболічних компартментов полягає в просторовому відділенні біосинтетичних процесів від тих метаболічних шляхів, які суворо контролюються енергетичними потребами. Це явище характерне саме для нервової тканини, яка відрізняється великою функціональної гетерогенністю складових її елементів, великою часткою великих і середніх клітин з різноманітними системами органел і, нарешті, великою довжиною відростків нервових клітин, що ускладнює можливість змішування метаболітів.

Метаболічна компартменталізація амінокислот, зокрема амінокислот глутамінової групи, особливо яскраво проявляється в субклітинних локалізації ферментів у ГАМК-ергіческой нейроні і в астроцитах. Так, піруваткар-боксілаза локалізована переважно в астроцитах, в той час як піруватдегідрогеназний комплекс більш активний у нейронах, ніж у астроцитах. Переважна локалізація піруватдегідрогенази в нейронах відповідальна в кінцевому рахунку за низьку включення вуглецю глюкози, лактату і гліцерину в глутамін. Глутамін-синтетаза переважно локалізована в астроцитах, а глутамінази - у нейронах. Глутамат, поглинаючись астроцитами, перетворюється на глутамін в глутамін-синтетазної реакції. Глутамін, вийшовши з астроцитів і входячи в нейрони, утворює глутамат і далі ГАМК. Таким чином, глутамін і ГАМК здійснюють комунікацію між великим і малим метаболічними компартментах.

Крім нейрональной-гліального транспорту амінокислот в останні роки встановлено можливість переміщення вільних амінокислот від проксимального до дистальному кінця нейрона. Так, глутамат, введений в мозок, пересувається уздовж аксонів рухових нейронів і виявляється в м'язових нервових закінченнях.

7. Гліцин та шляхи його обміну

Гліцин бере участь не тільки в біосинтезі білків, але і в інших численних біосинтетичних процесах, таких, як освіта пуринів, порфіринів, креатину, етаноламіну, холіну, глутатіону та ін Гліцин функціонує також як інгібіторного трансмітера головним чином у спинному мозку.

. Оскільки споживання гліцину у нервовій тканині відносно велике, а надходження його з крові відбувається повільно, значна частина гліцину синтезується в мозку de novo. Глюкоза і серії є головними джерелами гліцину в ЦНС. Серії може утворюватися з глюкози через 3-фосфогліце-ріновую кислоту. Крім того, серії порівняно швидко надходить з циркулюючої крові. происходит в нервной ткани из серина путем обратимой N , W -метилентетрагидрофолат-тет-рагидрофолатзависимой трансформации при участии фермента серингидроксил1етилтрансферазы. Синтез гліцину de novo відбувається в нервовій тканині з серину шляхом оборотної N, W-метилентетрагідрофолат-тет-рагідрофолатзавісімой трансформації за участю ферменту серингидроксил1етилтрансферазы. Реакція каталізується серингидроксиметилтрансферазой і протікає в такий спосіб:

Цей фермент відноситься до пірідоксальзавісімим при оптимальній активності в ньому міститься 6 молекул пиридоксальфосфата. Активність ферменту в метаболічних пулах головного мозку відносно постійна, висока активність його виявлена ​​в спинному мозку і в мозочку. Активність в сірій речовині спинного мозку більше, ніж у білому, причому в вентральному сірій речовині вона значно вище, ніж у дорзально. Це корелює з вмістом гліцину.

не может быть значительным, так как ее уровень в мозге низок. Іншим джерелом синтезу гліцину в нервовій системі є гліоксіловая кислота, однак внесок її в синтез гліцину в головному мозку in vivo не може бути значним, тому що її рівень у мозку низький.

У нервовій тканині існує принаймні три шляхи катаболізму гліцину. Перший полягає в тому, що реакція перетворення серину в гліцин легко оборотна в тканини мозку і серин-гідроксіметілтрансфераза може виступати в якості ензиму деградації гліцину. Крім того, в ЦНС представлені оксидази амінокислот, які можуть використовувати в якості субстрату поряд з іншими амінокислотами гліцин:

Третя система розпаду гліцину локалізована виключно в мітохондріях і є нетиповою декарбоксилази амінокислот, тому що залежить і від НАД ^+, і від тетрагідрофолат. Розщеплення гліцину на одноуглеродние фрагменти протікає за схемою:

Важливо відзначити освіту в цих реакціях метілентетра-гідрофолата, який може бути використаний в мозку як джерело одноуглеродних фрагментів. І це слід підкреслити стосовно описаної серингидроксиметилтрансферазной реакції.

За участю гліцин-розщеплює системи гліцин розпадається на метилентетрагідрофолат, діоксид вуглецю та аміак, потім відбувається окислення метилен-ТГФ з утворенням СОз - остаточного продукту розпаду гліцину.

Як вже згадувалося, гліцин є інгібіторних трансмітером в спинному мозку. В інших районах депрессорноє дію гліцину проявляється слабко. Тому спинний мозок має високоафінними і нізкоаффінную систему захоплення гліцину, в той час як кора головного мозку містить тільки нізкоаффінную систему.

Цікаво відзначити, що підвищений рівень Глініна виявлений в епілептогенних районах мозку людини, віддалених хірургічним шляхом. Він накопичується також в епілептогенних районах мозку у тварин з викликаними кобальтом припадками, причому тяжкість нападів пропорційна накопиченню гліцину. Можливо, це - компенсаторні процеси.

Високий рівень гліцину в плазмі крові або в сечі зазвичай свідчить про порушення мозкових функцій. Гіпергліцінемія розвивається в ранньому віці і супроводжується епізодичними рвотами, придушенням рухової активності, порушенням ЕЕГ і часто закінчується смертю. Відомі два типи гіперглііінеміі - кетотіческая і некетотіческая, яка в більшості випадків теж летальна. Кетотіческая гіпергліцінемія супроводжується губчастої дегенерацією білої речовини мозку і затримкою мієлінізації.

8. Сірковмісні амінокислоти

Метіонін представляє особливий інтерес як джерело метильних груп. Отриманий з їжею, а також утворений в інших тканинах, метіонін надходить у мозок через систему активного транспорту великих нейтральних амінокислот. Концентрація метіоніну в цілому мозку порівняно низька - від 10 до 100 нмоль / г сирої маси у різних видів тварин. Регіональні відмінності в концентрації метіоніну невеликі. Вплив дієти на концентрацію метіоніну в мозку також незначно через конкурентних відносин з нейтральними амінокислотами за транспортні системи. Метіонін в пулі вільних амінокислот утилізується на 80% для синтезу білка.

-аденозилметионина, реакция катализируется метионин-аденозилтрансферазой. S -Аденозилметионин является главным донором метальных групп в мозге, необходимых для метилирования катехоламинов, гистамина, фосфатидилэтаноламина, нуклеиновых кислот. Метаболізм вільного метіоніну до цистеїну починається з утворення S-аденозілметіонін, реакція каталізується метіонін-аденозілтрансферазой. S-аденозілметіонін є головним донором метальних груп в мозку, необхідних для метилування катехоламінів, гістаміну, фосфатидилетаноламін, нуклеїнових кислот.

Процесам метилювання відводиться важлива роль: у проведенні сигналу через мембрану, в регулюванні рідинно-сті мембрани і, нарешті, в процесах метилування ДНК. Останні вважають ймовірними учасниками механізмів довготривалої пам'яті. У той час як перша половина циклу перетворення метіоніну пов'язана головним чином з метилюванням, друга частина його асоційована в основному з нейротрансмітерної і нейроми-дуляторной функцією. Виявилося, що 20% серусодержащих амінокислот локалізовано в сінаптосомах.

Цістатіонія - продукт конденсації гомоцистеїну та серину. Фермент, що бере участь в цьому процесі, - цістатіонін-синтаза. Цістатіонін є проміжним продуктом метаболізму таких серусодержащих амінокислот, як метіонін, цистеїн і таурин. Будучи проміжним метаболітом в обміні сірки, він важливий для синтезу сульфатідов і сульфатованих мукополісахаридів. Зміст цістатіоніна вище в білій речовині, ніж у сірому.

У людини високі концентрації цістатіоніна виявлені в мозку і набагато менші - в інших тканинах. Цікаво відзначити, що мозок людини містить значно більше високі концентрації цістатіоніна, ніж мозок тварин. Концентрація цістатіоніна в мозку людини підвищується в процесі розвитку, а в мозку щура, навпаки, знижується. Біологічна роль цістатіоніна не з'ясована. При деяких психічних захворюваннях, а також при дії нейротоксинів зміст цістатіоніна в мозку різко зростає. У той же час у деяких розумово відсталих хворих з вродженими порушеннями обміну серусодержащих амінокислот зміст цістатіоніна в мозку було надзвичайно низьким.

Генетична втрата цістатіонінсінтази веде до хвороби - гомоцистинурии, яка супроводжується екскрецією гомоцистеїну з сечею, підвищенням вмісту гомоцистеїну та метіоніну в крові і дефіцитом цістатіоніна і цістатіонінсінтази в мозку і печінки. Гомоцистинурія є другою за поширеністю аміноацидурією після фенілкетонурії з яскраво вираженим дією на центральну нервову систему. Однією з характеристик хвороби є фіброз та витончення кровоносних судин. Терапевтичний засіб - зниження в дієті метіоніну і донорів метильних груп - таких, як холін. Для таких хворих необхідно включення цистину в дієту, так як вони не можуть утворювати його з метіоніну. Клінічна картина у дітей виражається в епізодичних судомних припадках, важкому фізичному і розумовому відставання.

Таурин утворюється в мозку за допомогою окислення цистеїну до цістеінсульфоновой кислоти, яка декарбоксилуєтся з утворенням гіпотауріна з подальшим окисленням його до таурину. Він виявлений у високих концентраціях у нервовій системі безхребетних і хребетних тварин. Високі концентрації таурину знайдені в мозку ембріонів, а також у ранній період постембріонального розвитку. Так, у мишей в перші дні життя концентрація таурину вище, ніж концентрація амінокислот глутамінової групи, в 3 рази, а у дорослих це відношення зменшується.

Регіональний розподіл таурину нерівномірно. Він міститься в нейронах і в глії, причому велика частина його виявлена ​​в розчинній фракції. У мозку щурів сінаптосомальние фракції смугастого тіла, кори мозку і мозочка містять найбільш високу кількість таурину. Цікаво, що таурин - найбільш поширена амінокислота сітківки деяких видів тварин.

Подібно до інших коротколанцюгові омега-амінокислотам таурин пригнічує нейрональну збудливість, викликаючи гіперполяризацію. Таурин - передбачуваний трансмітер в корі та стовбурі мозку. За останніми відомостями, він може бути нейротрансмітером в деяких районах гіпокампу. Інактивація таурину в мозкових синапсах здійснюється за допомогою високоафінного зворотного захоплення. Описано також захоплення таурину гліальними клітинами, що вказує на роль глії в модуляції його синаптичної функції.

Таурин пов'язаний з регуляцією транспорту кальцію в нервовій тканині. Багато авторів схильні пояснювати високу концентрацію таурину в мозку саме участю його в контролі рівня Са ^+. Модуляція таурином внутрішньоклітинної концентрації Са ^+, у свою чергу, регулює нейрональну збудливість. Таурин пригнічує захоплення і звільнення Са ⁺ сінаптосомамі мозку. Більш того, він пригнічує зв'язування Са ⁺ мікросомах мозку в умовах, стимулюючих деполяризацію. Хоча молекулярний механізм взаємодії таурину з кальцій-регулюючими системами ще не ясний, наведені дані свідчать про те, що роль таурину в організмі не обмежується тільки нейромедіаторної функцією.

Цікавий факт виявлення нейропептидів, що містять таурин, які надають гормоноподібні ефекти.

Таурин є слабким $-адренергічних агоністом, він активує К ^{+-стимульоване} звільнення норадреналіну з кори мозку, не впливаючи на спонтанне звільнення. Інтравентрікулярное введення таурину підвищує синтез дофаміну і норадреналіну в усіх вивчених районах мозку. Вплив його на рухову активність і регуляцію температури тварини підтверджує медіацію цих ефектів через катехоламінергі-чний систему. Таурин надає антіконвульсівное дію при епілепсії, блокує агресивні реакції у щурів-кілерів. Проте слід мати на увазі, що зміст таурину в мозку важко коригувати - він погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Клінічно тауринових дефіцит може виражатися в епілептичних припадках, спадкової атаксії Фридрейха, курячої сліпоти та ін

9. Ароматичні амінокислоти нервової тканини та їх метаболізм

Ароматичні амінокислоти - триптофан, фенілаланін і тирозин - важливі як попередники 5-гідроксітрілтаміна і катехоламінів, що грають надзвичайно важливу роль в нейрональних процесах.

Триптофан є незамінною амінокислотою і не синтезується в мозку вищих тварин. У мозку триптофан може переамініроваться з використанням щавелевоуксусной кислоти в якості акцептора аміногрупи, а також декарбоксилировать. Фізіологічне значення першої реакції невідомо. Найбільш цікавий нейрональний шлях метаболізму триптофану, якої складає всього 5% від загального метаболізму триптофану в організмі - це утворення серотоніну й мелатоніну.

Перший ступінь цього процесу - гідроксилювання триптофану в 5-му положенні - каталізується триптофан-5-гідро-ксілазой. Ензим вимагає молекулярного кисню і тетрагідробіоптеріна як кофактора. Цей фермент локалізований винятково в серотонинергических нейронах мозку. Він не повністю насичений своїм субстратом в мозку, К _м для тріптофангідроксілази заднього мозку - 50 мкМ, а вміст триптофану там - 30 мкМ. Тому навіть фізіологічні варіації рівня триптофану мозку впливають на синтез серотоніну, а навантаження триптофаном змінюють поведінкові реакції тварин. Катехоламіни є сильними інгібіторами ензиму, що говорить про тісний взаємозв'язок між катехольнимі і індольних шляхами освіти біоамінов.

Другий ступінь каталізується 5-оксітріптофандекарбоксі-лазой і веде до утворення серотоніну. -ацетилсеротонина; последний подвергается О-метилированию с участием фермента метилтрансферазы, используя в качестве донора метильной группы S аденозилметионин При этом образуется гормон эпифиза мелатонин. У епіфізі серотонін за участю специфічної ацетілтрансфера-зи ацетилюється з утворенням N-ацетілсеротоніна; останній піддається О-метилюванні за участю ферменту метилтрансферази, використовуючи в якості донора метильної групи S аденозілметіонін При цьому утворюється гормон епіфізу мелатонін. Активність двох останніх ферментів відповідальна за зміну світлового - темнового циклу у тварин і залежить від циркадного ритму.

На утримання триптофану, а отже, і серотоніну в мозку впливає характер використовуваної їжі; воно зростає при прийомі повноцінних білків і багатої вуглеводами їжі. Вуглеводи стимулюють звільнення інсуліну, який сприяє надходженню в м'язи, а отже, видалення з циркуляції розгалужених амінокислот - конкурентів ароматичних амінокислот за транспортні системи ГЕБ мозку. Таким чином, зниження рівня розгалужених амінокислот у плазмі крові призводить до підвищення транспорту ароматичних амінокислот у мозок. Вплив їжі на поведінку людей багато дослідників пов'язують почасти зі зміною рівня ароматичних амінокислот в мозку, а звідси і рівня біогенних амінів.

Запаси триптофану у тварин становлять лише 2-4% від денної норми, тому невеликі відмінності у швидкості синтезу і катаболізму білка в залежності від дієти або гормонального стану можуть викликати великі зміни у рівні вільного триптофану. У регуляції рівня триптофану, а отже, і серотоніну в мозку велику роль відіграє також кінуреніновий шлях катаболізму триптофану, що реалізується в печінці. Цей шлях ініціюється тріптофанпірролазой - печінковим ферментом, який використовує головним чином триптофан з їжі і індукується як своїм субстратом триптофаном, так і глюкокортикоїдами. Гормон зростання, навпаки, запобігає індукцію тріптофанпірролази триптофаном. Таким чином, тріптофанпірролаза печінки сприяє видаленню надлишку триптофану з плазми крові, що, у свою чергу, мінімізує зміна змісту триптофану в мозку.

Феніл аланін також є незамінною амінокислотою і не синтезується в мозку вищих тварин. У мозку відбувається трансаминирования і декарбоксилювання фенілаланіну. -тирозин-2-оксоглутаратаминотранс-феразой и ДОФА-декарбоксилазой. Ці реакції катализируются N-тирозин-2-оксоглутаратамінотранс-феразим і ДОФА-декарбоксилази.

Головний шлях метаболізму фенілаланіну в цілому організмі - його гідроксилювання до тирозину за участю ферменту фенілалашш-4-гідроксилази - не виявлено в мозку. Інші ензими, присутні в мозку, можуть каталізувати гідроксилювання лише невеликої частини фенілаланіну. Печінкова система гідроксилювання фенілаланіну ретельно вивчена, тому що її порушення веде до найпоширенішого і важкого захворювання, пов'язаного з метаболізмом амінокислот, - фенілкетонурії. Система складається з самої гідроксилази, некон'югірованного птерідінового кофактора і пірідінсвязанной редуктази для реціклізірованія птерідінового кофактора. -эритротетрагидробиоптерина в качестве восстановителя. Гідроксилази - складний залізовмісний білок - є класичною монооксігена-зою, що вимагає молекулярного кисню як окислювача, і L-эритротетрагидробиоптерина в якості відновника. Другий ензим системи - дегідроптерінредуктаза - каталізує рециклізації окисленого кофактора, використовуючи НАДФН як джерело електронів.

Фенілкетонурія - це наслідок генетично зумовленого відсутності фенілгідроксілазной активності в печінці, вона проявляється аміноацидурією з порушеннями нервової системи. Рівень фенілаланіну в крові таких хворих зростає в кілька сотень разів в порівнянні з нормою.

Захворювання супроводжується серйозними неврологічними порушеннями, включаючи конвульсії, тремор, розумові дефекти, необоротне глибоке недорозвинення. Більшість хворих дітей гіперактивні і агресивні, багато хто з них є мікроцефалія зі слабкою пігментацією шкіри, волосся, очей. З біохімічних порушень характерним є генералізований дефіцит мієліну, що супроводжується зниженням рівнів холестерину, цереброзидів, зміною ставлення насичених і ненасичених жирних кислот.

Стандартна терапія фенілкетонурії - зниження частки фенілаланіну в дієті.

Тирозин - один з найважливіших джерел нейромедіаторів - катехоламінів. Перетворення тирозину в катехоламіни є головним шляхом метаболізму тирозину в мозку і наднирниках. Перший ступінь, каталізується тирозин-З-гідроксилази, лімітує швидкість всього процесу. ⁺ . Ензим є оксидазой зі ​​змішаними функціями, що вимагає кисню, відновленого птерідіна і Fe ^+. Під дією ферменту тирозин перетворюється на 3,4-дігідроксіфені-лаланін. Активність його пригнічується катехоламінів. Природно, цей ензим служить надійним цитохімічним маркером нейронів, здатних синтезувати катехоламіни.

Декарбоксилювання ДОФА до дофаміна виконується ДОФА-декарбоксилази, яка вимагає як кофактора пірідоксальфосфат. У мозку ензим неспецифічний, діє на широкий спектр ароматичних амінокислот, включаючи 5-гідроксітрігттофан.

Дофамін-р-гідроксилази, необхідна для його перетворення в норадреналін, також присутній у мозку. Показано необхідність молекулярного кисню та аскорбінової кислоти для його дії. Ензим містить іони міді і стимулюється фумарової кислотою. Він неспеціфічен і каталізує гідроксилювання бічних ланцюгів великої кількості р-фенілетіламінпроізводних; зокрема, тирамін є кращим субстратом для ензиму, ніж дофамін.

Основний шлях деградації тирозину в організмі ссавців - через р-гідроксіфенілпіруват, гомогентізіновую кислоту і розщеплення кільця - не зустрічається в головному мозку. У мозку присутній Ь-тирозин-2-оксоглутаратамі-нотрансфераза, яка здійснює активну переамінування тирозину в адаптаційних тканини. Тирозин мозку є також субстратом для неспецифічної декарбоксі-лази ароматичних амінокислот.

Хоча відомий ряд порушень на всіх дорогах деградації тирозину, жоден з них не викликає важких неврологічних ушкоджень.

Гістидин не синтезується в головному мозку, але він активно транспортується через гематоенцефалічний бар'єр. У мозку гістидин може декарбоксилировать, утворюючи гістамін - важливий нейромедіатор і нейромодулятора. Декарбоксилювання гістидину можуть виконувати два ензиму. Перший з них - специфічна гістидин-декарбоксилази, ензим, що вимагає піридоксальфосфат як кофактора. Він дуже активний у ряді периферичних нервів і в симпатичних гангліях. У той же час в головному і спинному мозку активність його мала; К ^ для гістидину в нормальних умовах - близько 410 ~ М. Фермент індукується при стресі.

Другим ензимом, який здійснює декарбоксилювання гістидину, є неспецифічна декарбоксилази ароматичних амінокислот, що діє на ДОФА, 5-гідроксітріптофан, а також на гістидин. Наведено велику кількість доказів, що саме цей ензим є відповідальним за декарбоксилювання гістидину в ЦНС.

Руйнування гістаміну в цілому організмі відбувається в основному за участю гістамінази, але цей фермент відсутній в мозку. -аденозилметионина в качестве донора метальной группы при участии специфического энзима гистамин-метилтрансферазы. Головний шлях катаболізму гістаміну в мозку - метилювання в 4-му положенні з використанням S-аденозілметіонін в якості донора метальне групи за участю специфічного ензиму гістамін-метилтрансферази. При придушенні цього ензиму рівень гістаміну в мозку сильно зростає. Утворений метілгістамін потім окислюється до відповідного альдегіду і до метілімідазо-луксусной кислоти, яка виводиться.

Концентрація гістаміну в головному і спинному мозку низька, але він присутній у значних кількостях в деяких постгангліонарних нервах. Його концентрація велика в передньому гіпофізі та гіпоталамусі. Субклітинному гістамін локалізована переважно в сінаптосомах.

10. Основні амінокислоти

Лізин поки мало досліджений в аспекті його значення для нервової системи. Шляхи деградації лізину в мозку точно не встановлені, але вони відрізняються від локалізованих в печінці. Лізин в мозку може катаболіровать через освіту піпеколовой кислоти.

Цікаво і важливо, що нервова система виключно чутлива до порушення метаболізму лізину в інших тканинах. Останнє призводить до тяжких деструктивним і деміелінізаціонним процесам в ЦНС, що супроводжується розумовою відсталістю.

Аргінін в цілому організмі асоціюється насамперед із процесом синтезу сечовини. Однак у головному мозку не існує повного циклу освіти сечовини, хоча деякі ензими цього метаболічного шляху, такі як аргінін-сукцінатсінтетаза, аргініносукдіназа та аргінази, знайдені в цьому органі. Центральний фермент циклу - орнитинкарбамоилтрансфераза - не виявлена ​​в мозку.

Нещодавно виявлена ​​ще одна важлива функція аргініну. Він є джерелом утворення окису азоту - потужного судинорозширювального фактора і нейромедіатора. Синтез N0 здійснюється за допомогою ферменту аргінат-синтази. Утворений при цьому цитрулін включається у відомий цикл утворення сечовини.

Генетичні дефекти, пов'язані з метаболізмом аргініну і утворенням сечовини поза нервової тканини, супроводжуються неврологічними наслідками. Всі ці генетичні захворювання, такі як цітруллінемія, аргініносукцінатацідурія, аргінінемія, супроводжуються накопиченням у плазмі крові і в тканинах окремих метаболітів аргініну. Але, ймовірно, найбільш серйозним наслідком таких метаболічних блоків є супутнє їм підвищення концентрації іонів амонію - гіперамоніємія, особливо небезпечна для зростаючого мозку і часто веде до комі. При аргініносукцінатацідуріі розумова відсталість може бути дуже важкою. Це захворювання супроводжується дегенеративними змінами в білій речовині мозку, дефектами мієлінізації і недорозвиненням кортикальних шарів.

Метаболізм орнитина - діамінокіслоти, що є найближчим родичем аргініну, в нервовій тканині відкриває ще одну важливу функцію амінокислот - вони є попередниками поліамінів, з'єднань, які виконують поки мало вивчений комплекс регуляторних функцій.

Висновки

1. Амінокислоти широко використовуються для синтезу багатьох білків, пептидів, нейромедіаторів та інших біологічно важливих сполук. Деякі амінокислоти самі служать нейромедіаторами.

2. Склад пулу вільних амінокислот у нормальних фізіологічних умовах відрізняється постійністю, окремі райони мозку мають свої характерні метаболічні пули.

3. Різноманітні активні транспортні процеси служать для підтримки рівнів і розподілу метаболітів як в цілому органі, так і в окремих його районах. Різноманіття систем транспорту амінокислот ЦНС відображає поліфункціональність цих з'єднань.

4. Просторова роз'єднаність окремих ступенів метаболізму амінокислот створює умови ддя просторового роз'єднання енергетичного метаболізму і не пов'язаних з енергетикою функцій і перетворень амінокислот.

5. Головний мозок характеризується високою концентрацією амінокислот глутамінової групи. -ацетиласпарагиновая кислоты составляют в сумме 75% пула свободных аминокислот мозга. Глутамінова кислота, глутамін, ГАМК, аспарагінова і N-ацетіласпарагіновая кислоти складають у сумі 75% пулу вільних амінокислот мозку.

6. Метаболізм амінокислот глутамінової групи також надзвичайно інтенсивний. Ці амінокислоти виконують ряд важливих функцій у ЦНС: енергетичну, служать для утворення та усунення аміаку, виконують роль нейромедіаторів і нейромодулятора.

7. Ароматичні амінокислоти мають особливе значення як попередники катехоламінів та серотоніну.

8. Порушення, особливо генетичні, в ензиматичною системі метаболізму амінокислот часто мають важкі неврологічні наслідки. Порушення транспорту амінокислот в інших органах часто також супроводжується неврологічними розладами.