Введення в популяційної та медичну генетику

Реферат:

Московський Державний Університет імені М. В. Ломоносова

Біологічний факультет, кафедра антропології

Москва, 2001

Введення

Популяційна генетика - наука про генетичні основи популяції. Це теоретична область генетики, що вивчає спадкову наступність у популяціях, що займається генетичним описом і математичним дослідженням самих популяцій, і сил, на них діючих.

Спадкові зміни, що відбуваються в ряду поколінь, лежать в основі процесу еволюції, тому популяційну генетику можна розглядати як основу синтетичної теорії еволюції, тобто об'єднання дарвінівської ідеї природного відбору та корпускулярної теорії Менделя. Математична основа популяційної генетики була доведена Рональдом А. Фішером (Fisher, 1930) в його фундаментальної теорії природного відбору.

Велика панміксная популяція

Популяція - це спільнота особин одного виду, що мають спільний ареалом протягом тривалого часу, розташоване окремо від інших спільнот і вільно схрещуються між собою. Родинними узами пов'язані члени будь-якої популяції, проте в організмів, що розмножуються безстатевим шляхом, відсутні зв'язки, що виникають в результаті перехресного запліднення. Спільнота особин, що розмножуються статевим шляхом називається менделевської популяцією.

Причиною того, що окремо взятий генотип не може служити адекватної одиницею процесу еволюції, є те, що його генотип залишається незмінним протягом усього його життя, а час життя організму обмежена. З іншого боку, популяція є безперервний ряд поколінь, а генетична структура популяції може змінюватися, тобто еволюціонувати, від покоління до покоління. Безперервність існування популяції забезпечується механізмом біологічної спадковості.

При вивченні процесу еволюції важливе значення має уявлення про генофонд. Генофондом називається сукупність генотипів усіх особин популяції. Для диплоїдних організмів генофонд популяції, налічує N особин, що полягають їх 2N гаплоїдних генотипів. Таким чином, генофонд популяції з N особин включає в себе N пар гомологічних хромосом і 2N алелів кожного локусу (4N, тому що у диплоїдного організму 2 локусу). Виняток становлять статеві хромосоми і зчеплені зі статтю гени, представлені в кожному гетерогаметном організмі в одному екземплярі.

Безпосередньо ми спостерігаємо лише фенотипи, а не генотипи або гени. Мінливість генофонду може бути описана або частотами генів, або частотами генотипів. Якщо ми знаємо співвідношення між генотипами і відповідними їм фенотипами, то по частотах спостережуваних фенотипів ми можемо розрахувати частоти відповідних генотипів.

Частоти алелів можна розрахувати по частотах генотипів, враховуючи, що у гомозигот міститься по два однакових алелі, а в гетерозигота - по одному аллелю кожного типу. Таким чином, що б отримати частоту алелів кожного типу, потрібно до частоти індивідуумів, гомозиготних за даним аллелю, додати половину частоти гетерозигот з цього алелей. Якщо частоти генотипів представити як: гомозиготних (АА) - D, (аа) - R, гетерозиготного (Аа) - H, то частоти алелів вважаються як:

p = D + 1 / 2 H

q = R + 1 / 2 H

Одна з причин, за якими генетичну мінливість популяцій часто краще описувати, використовуючи частоти алелів, а не генотипів, полягає в тому, що різних алелів зазвичай буває набагато менше, ніж генотипів. При двох алелі число можливих генотипів дорівнює трьом, при трьох алелі - шести, при чотирьох - десяти. У загальному випадку, якщо число різних алелей одного локусу одно k, то число можливих генотипів одно k (k + 1) / 2.

У 40-ті - 50-ті роки існувало дві конкуруючі Гипотиза про генетичну структуру природних популяцій. Відповідно до класичної моделі, генетична мінливість популяції дуже мала, а відповідно до балансової - дуже велика.

За класичною Гипотиза переважна більшість локусів містить алелі так званого "дикого типу" з частотою, близькою до одиниці. Типова особина гомозиготна по аллелю "дикого типу" або гетерозиготна за мутантному аллелю і аллелю "дикого типу". Нормальний ("ідеальний") генотип гомозіготен по аллелям "дикого типу". Згідно балансової теорії, не існує якогось одного алеля "дикого типу", а присутній цілий ряд алелей з різними частотами, отже, популяцію складають особини, гетерозиготні за цим аллелям. Нормальний генотип відсутня.

Біологічна еволюція - це процес накопичення змін в організмі і збільшення їх розмаїття в часі. У своїй основі еволюційні зміни мають генетичний аспект, тобто відбувається зміна спадкової речовини, яке, при взаємодії з середовищем, визначає всі ознаки організму. На генетичному рівні еволюція являє собою накопичення змін в генетичній структурі популяцій.

Еволюцію можна розглядати як двоступеневий процес. З одного боку. виникають мутації і рекомбінації - процеси, які обумовлюють генетичну мінливість, з іншого боку, спостерігається дрейф генів і природний відбір - процеси, за допомогою яких генетичні зміни передаються з покоління в покоління.

Еволюція можлива тільки в тому випадку, якщо існує спадкова мінливість. Єдиним постачальником нових генетичних варіантів служить мутаційний процес. Крім мутацій до процесів, що змінює частоти алелів в популяції, відносять природний відбір, потік генів (тобто міграція їх) між популяціями і випадковий дрейф генів. Частоти генотипів (але не алелів!) Можуть змінюватися також в результаті ассортотівного, тобто невипадкового, формування шлюбних пар.

Отже, для опису генетичної структури популяцій треба знати число алелей і генотипів. Нехай генотипи розрізняються фенотипічно: АА, Аа, аа; їх частоти рівні відповідно: D, H, R. Нехай p - частота алелі А, q - частота алелі а. У популяції, яка містить диплоїдних особин, частоти алелів будуть рівні:

p = D + 1 / 2 H

q = R + 1 / 2 H

Спадковість сама по собі не змінює частот генів. Цей принцип відомий під назвою закону Харді-Вайнберга, фундаментального закону популяційної генетики.

Основне затвердження закону полягає в тому, що у відсутності елементарних еволюційних процесів, а саме мутацій, міграцій, відбору та дрейфу генів, частоти генів залишаються незмінними з покоління в покоління. Цей закон стверджує також, що якщо схрещування випадково, то частоти генотипів пов'язані з частотами генів простими (квадратичними) співвідношеннями. Випадкове схрещування відбувається тоді, коли ймовірність формування шлюбної пари між особинами не залежить від їх генетичної конституції. Коли на вибір шлюбного партнера впливає генотип, говорять про асортативність схрещуванні. Із закону Харді-Вайнберга випливає наступний висновок: якщо частоти алелів у ♂ і ♀ початково однакові, то при випадковому схрещуванні рівноважні частоти генотипів в будь-якому локусі досягається за одне покоління.

Закон Харді-Вайнберга сформулювали в 1908 році незалежно один від одного математик Т. Харді (Англія) і лікар В. Вайнберг (Німеччина). Він говорить, що процес спадкової наступності не впливає на кількість частот алелей і (при випадковому схрещуванні) генотипів за певним локусу. При випадковому схрещуванні равновестние частоти генотипів за даним локусом досягаються за одне покоління, якщо вихідні частоти алелів однакові в обох статей.

Рівноважні частоти генотипів задаються твором частот відповідних алелів. Якщо є два алелі, А і а, з частотами p і q, то частоти трьох можливих генотипів виражаються рівнянням

(P + q) 2 = p2 + 2pq + q2 = p2 + 2pq + q2, де p2 = AA = D, 2pq = Aa = H, q2 = aa = R.

З урахуванням того, що сума всіх частот алелей, як і сума всіх частот генотипів, завжди дорівнює одиниці, то (p + q) 2 = 1. Розглянемо різні типи шлюбів і їх сталості в двуаллельной популяції.

Таблиця 1

Отримуємо, що у великій панміксной популяції не залежно від вихідних генетичних структур в першому ж поколінні після випадкового схрещування досягаються равновестние частоти генотипів.

Якщо у ♂ і ♀ генотипи різні, а чисельність підлог однакова, то для досягнення рівноваги буде потрібно два покоління

Одне з можливих застосувань закону Харді-Вайнберга полягає в тому, що він дозволяє розрахувати деякі з частот генів та генотипів в разі, коли не всі генотипи можуть бути ідентифіковані внаслідок домінантності і гетерозиготності деяких алелів. Із закону Харді-Вайнберга можна вивести цікавий наслідок: різні алелі присутні в популяції головним чином у гетерозиготному, а не в гомозиготному стані. Розглянемо приклад. Альбінізм людини обумовлений досить рідкісним рецесивним геном. Якщо аллель нормальної пігментації позначити як А, а аллель альбінізму - а, то генотип альбіносів буде аа, генотип нормально пігментованих людей - АА і Аа. Припустимо, що частота генотипів альбіносів (частота рецесивною гомозиготи) дорівнює 0,0001, тобто q2 = 0,0001, тоді. q = 0,01, відповідно р = 1 - 0,01 = 0,99; частота генотипу АА буде дорівнює 0,9801, а генотипу Аа - 2pq = 0,02. Отже, в гетерозиготному стані знаходиться приблизно в 100 разів більше рецесивних алелей, ніж у гомозиготному.

Для генів, зчеплених зі статтю, рівноважні частоти генотипів у ♀ (тобто у гомогаметного статі) збігаються з рівноважними частотами аутосомним генів (p2 - AA, 2pq - Aa, q2 - aa). Частоти гамет гемізиготність ♂ (тобто гетерогаметного статі) збігаються з частотами алелів: p - А, q - а. З цього випливає, що фенотипи, що визначаються рецесивними генами, у ♂ зустрічаються частіше, ніж у ♀. Цим пояснюється те, що спадкових захворювань, що викликаються рецесивними, зчепленими зі статтю генами, більше схильні до ♂.

Генетичне уявлення про мінливість

Закон Харді-Вайнберга свідчить, що за відсутності збурюючих процесів частоти генотипів не змінюються. Проте процеси, що змінюють частоти генів, постійно відбуваються в популяції, і без них не було б еволюції.

Розглянемо процес мутації. Мутації - спонтанні зміни, що відбуваються в ДНК. Вони бувають точкові, або генні (самі локалізовані мутації, відбуваються в самому гені), хромосомні (змінюють структуру хромосом, наприклад, делеції, транслокації) і геномні (змінюють число хромосом). Мутації вносять в популяцію нові алелі. Це надзвичайно повільний процес, тому що самі по собі вони змінюють генетичну структуру популяції з дуже низькою швидкістю. Якщо б мутації були єдиним процесом, що зумовлює еволюційні зміни в популяціях, то еволюція протікала б дуже повільно.

Спрямованість мутацій у природі випадкова і непередбачувана. Яким чином вони з'являються в популяціях і як поширюються? Розглянемо приклад.

У популяції, що цілком складається з особин з генотипом АА, виникає мутація і з'являється одна гетерозигота Аа. Припустимо, що а еволюційно нейтральна (не схильна до дії природного відбору). Гетерозигота АА схрещується з гомозиготой аа:

Аа x АА

нащадки (у відношенні) АА: Аа (1 / 2: 1 / 2),

тобто ген а може залишитися в популяції або зникнути з ймовірністю 1 / 2. Якщо він залишиться і знову відбудеться схрещування, то в другому поколінні нова аллель зникне з популяції або подвоїться з імовірністю 1 / 4 і т.д. Імовірність збереження / видалення з популяції мутації залежить від числа нащадків і знаходиться як (1 / 2) k, де k - число нащадків, k = 0, 1, 2, ...

Ісспользуя рівняння розподілу Пуассона, можемо розрахувати відсоток ймовірності збереження і втрати нейтральній мутації. Для першого покоління ймовірність збереження мутації (у%) дорівнює 63, втрати -37, для другого відповідно 47 і 53, для третього - 63 і 37 і т.д. Гранична ймовірність зникнення мутації дорівнює 100%; в 127 поколінні ймовірність зникнення мутації дорівнює 98, 47% (майже 100%), отже, мутація зникне з популяції приблизно через 130 поколінь. Втрата мутацій - незворотний процес.

Розглянемо тепер повторні мутації. Швидкість (або частота) виникнення мутацій є відношенням числа мутованих алелів до загального числа алелей в популяції. Вона залежить від типу алелі, а також від внутрішніх і зовнішніх умов, змінюється під дією різних факторів, наприклад, радіації, високих температур і т.п. При природних умовах швидкість виникнення мутацій коливається від 10 (-4) -10 (-7).

Нехай в популяції нормальна аллель А з частотою в початковий момент часу дорівнює p0, а мутантний алель - а (q0). Швидкість мутації з А в а - U. Загальна формула частот алелі А буде pn = p0 (1-U) n, а алелі а - qn = 1 - p0 (1 - U) n. Зміна частоти мутацій за покоління: Δq = Upn, тобто чим більше р, тим з більшою частотою аллель А переходить у аллель а.

Мутації можуть відбуватися і в зворотному напрямку, за рахунок чого відбувається компенсація та збереження генетичного різноманіття. Якщо А мутує в а зі швидкістю U, а а назад мутує в А зі швидкістю V, тоді рівноважні частоти алелів будуть рівні

p * = V / (U + V), q * = U / (U + V).

Зазначимо дві обставини. По-перше, частота алелів зазвичай не знаходиться в стані, що відповідає рівновазі між прямими та зворотними мутаціями, тому на них впливають і інші процеси (наприклад, природний відбір). По-друге, за наявності прямих і зворотних мутацій зміни частот алелей відбуваються повільніше, ніж у тому випадку, коли мутації йдуть тільки в одному напрямку, поскільки зворотні мутації частково компенсують зміна частоти алелів у результаті прямих мутацій. Це ще раз доводить, що для того, що б мутації самі по собі привели до скільки-небудь значної зміни частот алелей, потрібно багато часу.

Природний відбір

До ідеї природного відбору як основного процесу еволюції прийшли незалежно один від одного Чарльз Дарвін і Альфред Рассел Уоллес. У 1858 році на засіданні Ліннеївського суспільства в Лондоні були подані повідомлення про їх відкриття. Докази того, що еволюція відбувається саме шляхом природного відбору, були представлені Дарвіном з приведенням безлічі прикладів у його роботі "Походження видів", опублікованій в 1859 році.

Основою теорії природного відбору є факт, що деякі генотипи в популяції мають переваги перед іншими, як у виживанні, так і при репродукції. Те, що генотипи в даних умовах мають можливість вижити і залишити плідне потомство, називається генетичної пристосованістю. Вона зумовлює спрямоване збереження генотипу.

Природний добір сприяє (і протидіє) збереженню генотипу тільки за посередництвом фенотипу. У зв'язку з цим виділено два результати дії відбору: позитивний відбір (збереження "корисних" генотипів) і негативний відбір (еллімінація "шкідливих" генотипів). Таким чином, природний відбір - це спрямований процес, рушійна сила еволюції.

В якості кількісної міри відбору використовується відносна пристосованість (звана також селективним, або адаптивним значенням). Пристосованість є мірою ефективності розмноження даного генотипу, мірою внеску його в наступне покоління.

Особливості існування організму на різних щаблях життєвого циклу можуть впливати на його репродуктивний успіх, що визначає напрям природного добору, і, отже, на пристосованості генотипів. Ці особливості позначаються на виживання, швидкості розвитку, успішності спаровування, плодючості і т.п., тобто на величинах, званих компонентами пристосованості. Найважливішими компонентами є виживаність і плодючість. Інші компоненти можуть розглядатися самостійно або включатися у дві основні.

Математичні моделі природного відбору були описані Райтом і Фішером. Найпростіша модель - популяція з однією парою алелів, пристосованість до якої не залежить від інших локусів.

Нехай АА, Аа, аа - генотипи популяції, їх відносні пристосованості відповідно W11, W12, W22. Частоти генів рівні p і q.