Вакцини від Дженнера і Пастера до наших днів

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Віталій Звєрєв, академік РАМН, директор НДІ вакцин і сироваток ім. І.І. Мечникова РАМН

Інфекційні хвороби в усі часи були головними ворогами людини. Історія знає безліч прикладів спустошливих наслідків віспи, чуми, холери, тифу, дизентерії, кору, грипу. Досить згадати, що занепад Стародавньої Греції та Риму пов'язаний не стільки з війнами, які вони вели, скільки з жахливими епідеміями чуми, які знищили більшість населення. У XIV столітті чума згубила третину населення Європи. Через епідемію натуральної віспи через 15 років після навали Кортеса від 30-мільйонної імперії інків залишилося менше 3 млн чоловік. Пандемія грипу (так званої «іспанки») в 1918-20 роках забрала життя близько 40 млн чоловік, а число хворих склало близько 500 млн осіб. Це більше, ніж втрати на полях битв Першої світової війни, де загинули 8 млн 400 тис. і були поранені 17 млн ​​чоловік.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

Величний собор, що прикрашає площу італійського міста Сієна, міг би виглядати ще грандіозніше, якби не епідемія чуми. У 1339 році міська влада почала будівництво нового головного нефа перпендикулярно до існуючого собору. Однак «чорна смерть», що скоротила населення міста втричі, перешкодила здійсненню цих планів, і будівництво так і не було завершено. Саме місто Сієна, в той час бурхливо розвивався торгово-фінансовий центр, після епідемії вже ніколи не зміг досягти колишньої величі

У пошуках засобів проти інфекційних захворювань люди випробували багато чого - від заклинань і змов до дезінфікуючих засобів і карантинних заходів. Проте тільки з появою вакцин почалася нова ера боротьби з інфекціями. До складу вакцин входять мікроорганізми цілком (ослаблені або вбиті) або окремі їх частини. Вони не здатні викликати захворювання і служать своєрідним навчальним «муляжем». Завдяки вакцині імунна система запам'ятовує характерні ознаки ворога і при зустрічі з живим збудником негайно пізнає його і знищує.

Термін «вакцина» походить від латинського слова vacca - корова. Його ввів Луї Пастер на честь англійського лікаря Едварда Дженнера, якого, безсумнівно, можна вважати піонером в області вакцинопрофілактики. У 1796 році під час практики в селі Дженнер звернув увагу, що фермери, які працюють з коровами, інфікованими коров'ячою віспою, не хворіють натуральною віспою. Він прищепив коров'ячу віспу хлопчикові і довів, що той став несприйнятливим до натуральної віспи. Цей метод, придуманий у часи, коли ще не були відкриті ні бактерії, ні віруси, отримав широке розповсюдження в Європі, а в подальшому ліг в основу ліквідації віспи в усьому світі. Однак лише через сторіччя був запропонований науковий підхід до вакцинації. Його автором став Луї Пастер, що застосував свою концепцію інфекційних збудників для створення вакцини проти сказу.

Розробка нових вакцин пішла повним ходом на початку XX століття, коли з'явилися методи стабільної аттенуаціі (ослаблення) мікроорганізмів, що виключають ризик розвитку хвороби, і була відкрита можливість використовувати для вакцинації знешкоджені бактеріальні токсини.

З тих пір з'явилося більше 100 різних вакцин, які захищають від сорока з гаком інфекцій, що викликаються бактеріями, вірусами, найпростішими.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

Хронологія створення вакцин

Класичні вакцинні препарати можна розділити на три групи:

Живі вакцини. Діючим початком в них служать ослаблені мікроорганізми, що втратили здатність викликати захворювання, але стимулюючі імунну відповідь. До цієї групи відносяться вакцини проти кору, краснухи, поліомієліту, епідемічного паротиту та грипу.

Інактивовані вакцини. Вони містять убиті патогенні мікроорганізми або їх фрагменти. Прикладом служать вакцини проти грипу, кліщового енцефаліту, сказу, черевного тифу.

Анатоксини (токсоіди) - бактеріальні токсини у зміненій нешкідливою формі. До них належать відомі і широко застосовуються вакцини проти дифтерії, правця, кашлюку.

З початком бурхливого розвитку молекулярної біології, генетики та методів генної інженерії з'явився новий клас вакцин - молекулярні вакцини. У них використовуються рекомбінантні білки або фрагменти білків патогенних мікробів, синтезовані в клітинах лабораторних штамів бактерій, вірусів, дріжджів. У практику поки увійшли тільки три таких препарату: рекомбінантна вакцина проти гепатиту B, вакцина проти хвороби Лайма та детоксіцірованний коклюшний токсин, який включений до складу АКДП-вакцини, що застосовується в Італії.

Вакцини дозволили людству досягти неймовірних результатів у боротьбі з інфекціями. У світі повністю ліквідована натуральна віспа - захворювання, щорічно забирає життя мільйонів людей. Це одне з найвидатніших подій ХХ століття, яке за значимістю стоїть в одному ряду з польотом людини в космос. Практично зник поліомієліт, триває глобальна ліквідація кору. У сотні і навіть тисячі разів знижена захворюваність на дифтерію, краснуху, кашлюк, епідемічний паротит, вірусний гепатит B і багатьма іншими небезпечними інфекційними захворюваннями.

Незважаючи на вражаючі успіхи, інфекційні хвороби досі залишаються однією з головних причин смертності: за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), на їх частку припадає до 30% щорічно реєстрованих смертей на планеті. Найбільш небезпечні гострі інфекції дихальних шляхів, перш за все грип і пневмонія, інфекція вірусом імунодефіциту людини, кишкові інфекції, туберкульоз, вірусний гепатит B, малярія.

Згідно з прогнозом експертів ВООЗ, Росії та США, спалах нових або повертаються інфекцій може відбутися в будь-який час і в будь-якій точці планети. З природних вогнищ у людську популяцію практично щорічно заносяться невідомі мікроорганізми. Протягом останніх 30 років ми зіткнулися з 40 новими небезпечними мікроорганізмами, які в багатьох випадках створили реальну загрозу для життя і здоров'я сотень тисяч людей. Серед них - вірус Ебола, збудник хвороби легіонерів, ВІЛ, коронавіруси та інші патогени.

Нерідко на тлі епідеміологічного благополуччя люди перестають робити щеплення, передбачені національними системами охорони здоров'я, і ​​тоді інфекції, що вважалися давно переможеними, повертаються. В останні десятиліття епідемії кашлюку, дифтерії, поліомієліту і кору зареєстровані в Японії, Росії, Азербайджані, Грузії, Таджикистані, Україна, на Гаїті, у Венесуелі та Колумбії. Показовий приклад з поверненням в середині 90-х років на територію Росії дифтерії, яка до цього часу зустрічалася лише зрідка. У результаті кампанії проти щеплень, розгорнутої псевдоспеціалістів, дифтерію захворіло більше 100 тис. чоловік, кілька тисяч з них померли. І тільки масова вакцинація дітей дозволила зупинити епідемію.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

Повернення дитячих інфекцій після припинення масової вакцинації

Міграція людей і тварин призводить до поширення мікроорганізмів на нові території. Масові спалахи інфекційних захворювань виникають навіть у країнах з добре розвиненою системою охорони здоров'я, наприклад у США. У 1999 році в Нью-Йорку зареєстрували випадки лихоманки Західного Нілу, вірус якої переносять птахи. До 2002 року це захворювання спостерігали на території 44 штатів. Захворіли більше чотирьох тисяч осіб, з яких близько трьохсот померли.

У травні 2003 року з'явилися повідомлення про захворювання, викликаний вірусом віспи мавп. У США його рознощиками стали гризуни, яких завезли з Африки в якості екзотичних домашніх тварин. Хвороба не отримала широкого поширення тільки тому, що вчасно були вжиті протиепідемічні заходи.

З нових інфекцій, що проникли в людську популяцію, досить згадати спалах так званої атипової пневмонії (тяжкий гострий респіраторний синдром) в Китаї і факти зараження людей вірусом грипу птахів (H5N1). У першому випадку причиною став змінений коронавірус, носіями якого були кажани. Було потрібно близько року для ліквідації захворювання. У другому випадку масові захворювання свійської птиці призвели до того, що вірусом грипу птахів за останні три роки заразилися більше ста людей, половина з них померли. На щастя, цей вірус поки не передається від людини до людини і тому не викликає епідемій серед людей. Але ряд вчених вважають, що цілком імовірний обмін генів між пташиним і людськими варіантами вірусу, в результаті можуть з'явитися нові високопатогенні для людини варіанти (див. «Наука і життя» № 9, 2003 р. - Ред.).

Вакцини проти «неінфекційних» хвороб

На початку ХХ століття великий російський вчений І. І. Мечников висловив припущення про те, що соматичні (тобто «тілесні») хвороби і злоякісні пухлини мають інфекційну природу. «З часом, - писав він, - ймовірно, вдасться відкрити паразитів не тільки при хворобах типово інфекційного характеру, але й при хворобах зовсім іншого роду». Вчений передбачав, що існують паразити злоякісних пухлин, а також мікроби - збудники цукрової хвороби. Гіпотеза І. І. Мечникова отримала блискуче підтвердження.

Епідеміологи різних країн відзначають, що в період сезонного підйому захворюваності на грип збільшується число госпіталізованих з серцево-судинними проблемами і порушеннями мозкового кровообігу. Одночасно зростає і смертність від інфарктів міокарда та інсультів, іноді в десятки разів. Часто вірусна інфекція призводить до міокардиту та ендокардиту - захворювань, при яких уражається серцева тканину. Коли в США почали прищеплювати дітей проти паротиту, то проявився і ненавмисний «побічний» ефект: різко знизилася захворюваність ендокардитом. Обстеження підтвердило, що більшість хворих, що страждають цим важким захворюванням, що призводить до пороку серця, в ранньому дитинстві перенесли паротит. Не виключено, що інфекційну природу має атеросклероз, оскільки в атеросклерозних бляшках коронарних судин і аорти людини виявлено присутність хламідій і деяких інших мікроорганізмів.

Вже доведено, що виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, а також гастрит пов'язані з інфекцією. Бактерію Helicobacter pylori, відкриття якої відзначено Нобелівською премією 2005 року (див. «Наука і життя» № 12, 2005 р. - Ред.), Знаходять у 50% пацієнтів з гастритом, у 70-90% хворих з виразкою шлунка та у 95 % осіб, які страждають виразкою дванадцятипалої кишки.

Коли людина інфікована ретровірусами, реовирусами, цитомегаловірусом та вірусом Епштейна-Барр, відбувається формування антитіл, які атакують клітини підшлункової залози, що може призвести до розвитку інсулінозалежного діабету. У 10-20% пацієнтів із синдромом вродженої краснухи, тобто у дітей, матері яких перехворіли на краснуху в останньому триместрі вагітності, також розвиваються порушення вуглеводного обміну. Пухлини шлунка, зовнішніх статевих органів і печінки в багатьох випадках також пов'язані з бактеріями або вірусами.

Яким чином мікроорганізми впливають на розвиток хвороб, які не вважаються інфекційними? Перш за все, орган починає гірше виконувати свою функцію через те, що мікроби руйнують заражені клітини. Експерименти з культурами клітин дозволяють припустити, що за таким механізмом діють віруси паротиту, краснухи, Коксакі В.

Не виключено, що в деяких випадках вірус тільки ініціює патологічний процес, а дельнейшее ріст пухлини відбувається вже без участі мікроорганізмів. Цю гіпотезу запропонував російський імунолог Л. А. Зільбер при побудові вірусної теорії походження пухлин. Іноді мікроорганізми просто підсилюють дію інших несприятливих факторів, а в деяких випадках інфекційний збудник запускає автоімунний процес, спрямований проти клітин органа-мішені.

Раз багато неінфекційні хвороби пов'язані з мікробами, то з'являється надія використовувати для профілактики існуючі вакцини. Отримано перші докази того, що вакцини проти вірусу гепатиту B мають здатність запобігати розвитку пухлини печінки - гепатокарціноми. Після того як на Тайвані почали робити дітям щеплення від гепатиту B, частота розвитку гепатокарціноми скоротилася на 50%, а смертність від неї - на 70%.

Вже пройшли випробування декількох потенційних вакцин проти вірусу папіломи, що запобігають розвитку злоякісних пухлин статевих органів. Завершено доклінічне вивчення вакцини з цільних клітин H. pylori для профілактики виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

У бій іде ДНК

Створювати вакцини проти нових інфекцій, використовуючи старі випробувані технології, вдається не завжди. Деякі мікроорганізми, наприклад вірус гепатиту B, практично неможливо виростити в культурі клітин, щоб отримати інактивовану вакцину. У багатьох випадках вакцини на основі убитих мікробів виявляються неефективними, а живі вакцини - дуже небезпечними. Великі надії покладалися на вакцини, отримані на основі рекомбінантних білків-антигенів (саме таким способом у 1980-ті роки створили вакцину, що захищає від гепатиту B). Але зараз стало очевидним, що багато рекомбінантні вакцини викликають слабкий імунну відповідь. Ймовірно, причина в тому, що в таких препаратах міститься «голий» білок і відсутні інші молекулярні структури, часто необхідні для запуску імунної відповіді. Щоб рекомбінантні вакцини увійшли в практику, потрібні речовини-підсилювачі (ад'юванти), що стимулюють антигенну активність.

За останні 10 років сформувався новий напрямок - генетична імунізація. Його називають також ДНК-вакцинацією, оскільки в організм вводять не білок-антиген, а нуклеїнових кислот (ДНК або РНК), в якій закодована інформація про білку. Реальна можливість використовувати цю технологію в медицині та ветеринарії з'явилася в середині 90-х років минулого століття. Новий підхід досить простий, дешевий і, найголовніше, універсальний. Зараз вже розроблені відносно безпечні системи, які забезпечують ефективну доставку нуклеїнових кислот у тканині. Потрібний ген вставляють в плазміду (кільце з ДНК) або в безпечний вірус. Такий носій-вектор проникає в клітину і синтезує потрібні білки. Трансформована клітина перетворюється на «фабрику» з виробництва вакцини прямо усередині організму. Вакцинна «фабрика» здатна працювати тривалий період - до року. ДНК-вакцинація призводить до повноцінного імунної відповіді та забезпечує високий рівень захисту від вірусної інфекції.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

ДНК-вакцинація полягає в тому, щоб ввести фрагмент ДНК, що кодує захисні антигени і цитокіни, безпосередньо в м'язову тканину. «Заразність» більшості вірусів багато в чому визначається їх структурними білками. Плазміда (кільцева молекула ДНК) з генами таких білків, введена в м'яз, стимулює імунну відповідь, який перешкоджає розвитку захворювання

Використовуючи один і той же плазмідний або вірусний вектор, можна створювати вакцини проти різних інфекційних захворювань, міняючи тільки послідовність, що кодує необхідні білки-антигени. При цьому відпадає необхідність працювати з небезпечними вірусами і бактеріями, стає непотрібною складна і дорога процедура очищення білків. Препарати ДНК-вакцин не вимагають спеціальних умов зберігання і доставки, вони стабільні тривалий час при кімнатній температурі.

Вже розроблені і випробовуються ДНК-вакцини проти інфекцій, що викликаються вірусами гепатитів B і C, грипу, лімфоцитарного хоріоменінгіту, сказу, імунодефіциту людини (ВІЛ), японського енцефаліту, а також збудниками сальмонельозу, туберкульозу та деяких паразитарних захворювань (лейшманіоз, малярія). Ці інфекції вкрай небезпечні для людства, а спроби створити проти них надійні вакцинні препарати класичними методами виявилися безуспішними.

ДНК-вакцинація - одне із самих перспективних напрямків у боротьбі з раком. У пухлину можна вводити різні гени: ті, що кодують ракові антигени, гени цитокінів та імуномодуляторів, гени «знищення» клітини. Всі ці гени можна використовувати одночасно, організовуючи масовану атаку зброєю різних видів.

Однак перш ніж ДНК-вакцинація увійде в медичну практику, слід переконатися в безпеці таких препаратів, вивчити тривалість індукованого ними імунітету і наслідки для імунної системи.

Вакцини «по розрахунку»

Бурхливий розвиток в останнє десятиліття геноміки, біоінформатики та протеоміки призвело до цілком нового підходу в створенні вакцин, що отримав назву «зворотний вакцінологіі» (reverse vaccinology). Цей термін чітко висловлює суть нового технологічного прийому. Якщо раніше при створенні вакцин вчені йшли по низхідній лінії, від цілого мікроорганізму до його складових, то тепер пропонується протилежний шлях: від генома до його продуктів. Такий підхід заснований на тому, що більшість захисних антигенів - білкові молекули. Володіючи повними знаннями про всі білкових компонентах будь-якого збудника захворювання, можна визначити, які з них годяться як потенційних кандидатів на включення до складу вакцинного препарату, а які - ні.

Щоб визначити нуклеотидну послідовність повного генома інфекційного мікроорганізму, достатньо якщо не кількох днів, то кількох тижнів. Причому попередня робота з отримання «бібліотек» клонів ДНК збудника вже давно виконується за допомогою стандартних наборів ферментів. Сучасні прилади для автоматичного визначення нуклеотидної послідовності в молекулах ДНК дозволяють проводити в рік до 14 млн реакцій. Повна розшифровка геному і його опис із списком кодованих білків займають кілька місяців.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

Рекомбінантні технології дозволяють отримати ослаблений вірус за більш короткий час. Для цього з генома вірусу «вирізають» ген, який відповідає за вірулентність (хвороботворні властивості), але не впливає на розмноження та імуногенність. Одержаний нешкідливий вірусний штам використовують для виготовлення вакцини

Провівши комп'ютерний (in silico) аналіз генома, дослідник отримує не тільки список кодованих білків, але і деякі їх характеристики, наприклад приналежність до певних груп, можлива локалізація всередині бактеріальної клітини, зв'язок з мембраною, антигенні властивості.

Інший підхід до відбору кандидатів у вакцини - визначення активності окремих генів мікроорганізмів. Для цього одночасно вимірюють рівень синтезу матричної РНК всіх продуктів генів, що виробляються в клітці. Така технологія дозволяє «вирахувати» гени, залучені в процес поширення інфекції.

Третій підхід заснований на протеомні технології. Її методи дають можливість деталізувати кількісну та якісну характеристику білків у компонентах клітини. Існують комп'ютерні програми, які за амінокислотної послідовності можуть передбачити не тільки тривимірну структуру досліджуваного білка, але і його властивості та функції.

Використовуючи ці три методи, можна відібрати набір білків і відповідні їм гени, які представляють інтерес для створення вакцини. Як правило, в цю групу входить близько 20-30% всіх генів бактеріального генома. Для подальшої перевірки необхідно синтезувати і очистити відібраний антиген в кількостях, необхідних для імунізації тварин. Очищення білка проводять за допомогою повністю автоматизованих приладів. Використовуючи сучасні технології, лабораторія, що складається з трьох дослідників, може протягом місяця виділити й очистити більше 100 білків.

Вперше принцип «зворотного вакцінологіі» використовували для отримання вакцини проти менінгококів групи B. За останні роки таким способом розроблені вакцинні препарати проти стрептококів Streptococcus agalactiae і S. рneumoniae, золотистого стафілокока, бактерії Porphyromonas gingivalis, що викликає запалення ясен, провокує астму мікроорганізму Chlamydia pneumoniae і збудника важкої форми малярії Plasmodium falciparum.

Важливо не тільки створити вакцину, але і знайти найкращий спосіб її доставки в організм. Зараз з'явилися так звані мукозальние вакцини, які вводяться через слизові оболонки рота чи носа або через шкіру. Перевага таких препаратів у тому, що вакцина надходить через вхідні ворота інфекції і тим самим стимулює місцевий імунітет у тих органах, які першими піддаються атаці мікроорганізмів.

Терапевтичні вакцини

Звичайні вакцини призначені для попередження хвороби: щеплення роблять здоровій людині, щоб заздалегідь «озброїти» організм засобами боротьби з інфекцією (виняток - розроблена Пастером вакцина проти сказу, яку застосовують після укусу скаженим тваринам; її ефективність пояснюється тривалим інкубаційним періодом цього вірусного захворювання). Але останнім часом ставлення до вакцин виключно як до профілактичного засобу змінилося. З'явилися терапевтичні вакцини - препарати, які індукують імунну відповідь у хворих і тим самим сприяють одужанню або поліпшенню стану. Такі вакцини націлені на хронічні захворювання, викликані бактеріями або вірусами (зокрема, вірусами гепатитів B і C, вірусом папіломи, ВІЛ), пухлини (насамперед меланому, рак молочної залози або прямої кишки), алергічні або автоімунні хвороби (розсіяний склероз, діабет I типу, ревматоїдний артрит).

Існуючі терапевтичні вакцини для лікування хронічних запальних захворювань, викликаних бактеріями або вірусами, отримують класичними методами. Такі вакцини сприяють розвитку імунітету до входять до їх складу мікроорганізмів і активізують вроджений імунітет.

Вакцини: від Дженнера і Пастера до наших днів

Один з традиційних методів ослаблення вірусів - вирощування в тваринних клітинах. Спочатку хвороботворний вірус виділяють з культури людських клітин. Вирощування поза людського організму саме по собі послаблює «заразність» вірусу. Для деяких захворювань, наприклад краснухи, такої підготовки буває достатньо, щоб отримати вакцинний штам. Проте в загальному випадку, для того щоб отримати ослаблений штам, вірус пересаджують в середу, приготовану з клітин тварин. Завдяки мутацій вірус пристосується до нового місця існування. Для створення вакцини учені відбирають ті різновиди вірусів-мутантів, які погано ростуть на людських клітинах, а значить, не можуть викликати хворобу

Одна з найважливіших цілей розробників терапевтичних вакцин - ВІЛ-інфекція. Вже проведена серія доклінічних і клінічних випробувань кількох препаратів. Їх здатність викликати розвиток клітинного імунітету у здорових людей не викликає сумнівів. Однак переконливих даних про те, що вакцини пригнічують розмноження вірусу у хворих, поки немає.

Великі надії у лікуванні порушень імунітету при ракових захворюваннях пов'язані з дендритними вакцинами. Їх роблять на основі дендритних клітин - особливого різновиду лейкоцитів, які займаються пошуком потенційно небезпечних мікроорганізмів. Дендритні клітини «патрулюють», перш за все, слизові оболонки і шкіру, тобто органи, які контактують із зовнішнім середовищем. Зустрівши патогенну бактерію або вірус, дендритні клітини поглинають чужинця і використовують його білки-антигени для того, щоб активізувати імунну систему на боротьбу з ворогом.

Схема виготовлення дендритной вакцини така: з крові хворого виділяють клітини, які дають початок дендритних клітин, і розмножують їх у лабораторних умовах. Одночасно з пухлини пацієнта виділяють білки-антигени. Дендритні клітини деякий час витримують разом з пухлинними антигенами, щоб вони запам'ятали образ ворога, а потім вводять хворому. Така стимуляція імунної системи змушує організм активно боротися з пухлиною.

Дендритні вакцини можна використовувати для лікування як спонтанних пухлин, так і новоутворень, асоційованих з вірусами. Перші результати випробування дендритних протиракових вакцин на людях (у невеликих групах пацієнтів IV стадії захворювання) показали нешкідливість таких вакцин, а в ряді випадків зареєстровано позитивний клінічний ефект.

У мишей дендритні вакцини допомагають попередити повторне розвиток карциноми після видалення пухлини. Це дозволяє сподіватися, що вони будуть ефективні для продовження безрецидивного періоду онкологічних хворих після хірургічного втручання.

У XX столітті успіхи вакцінологіі визначалися, перш за все, перемогами над черговою небезпечною інфекцією. З розвитком наших поглядів на роботі імунної системи сфера застосування вакцин постійно розширюється. Є надія, що в XXI столітті вакцини допоможуть знизити захворюваність на діабет, міокардитом, атеросклерозом і іншими «неінфекційними» хворобами. Повним ходом йде розробка препаратів для імунопрофілактики та імунотерапії онкологічних захворювань. У перспективі - створення засобів імунологічного захисту від наркозалежності і куріння, конструювання вакцин для лікування та попередження алергії, аутоімунних захворювань.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
52.4кб. | скачати


Схожі роботи:
Від Середньовіччя до наших днів
Карти Таро від давнини до наших днів
Красноярськ від повоєнних років до наших днів 2
Красноярськ від повоєнних років до наших днів
Історія Батьківщини від Київської Русі до наших днів
Зміна картини світу від давнини до наших днів
Історія російського народу - від старовини до наших днів
Історія психології Від Античності до наших днів Ждан А Н
Вітчизняна історія від Київської Русі до наших днів
© Усі права захищені
написати до нас