Вакцинація проти дифтерії і правця дітей мають в анамнезі солідні пухлини

Титри специфічних антитіл проти дифтерії та правця досліджені через 3 і 6 місяців після другої вакцинації становили 1:10 і 1:640; 1:10 і 1:320 відповідно. Можливо, введення 2-ї дози вакцини АДС-М викликало збільшення рівня антитіл. Важливо відзначити, що рівень протиправцевим антитіл досяг захисного. Даному дитині показано проведення ревакцинації АДС-М або АД-М анатоксином для вироблення напруженого специфічного антитоксичного імунітету проти дифтерії та правця.
Світла М., 8 років, з г.Чапаевска, лікувалася в НДІ Доїг ОНЦ РАМН з діагнозом нейробластома шиї. Під час лікування отримала 7 курсів поліхіміотерапії, променеву терапію, оперативне лікування. Специфічне протипухлинну лікування було закінчено в серпні 1992 року. Після комплексного обстеження в НДІ Доїг ОНЦ РАМН через 2 роки 5 місяців після закінчення лікування і виключення ознак рецидиву та метастазування дівчинці було рекомендовано проведення курсу первинної імунізації препаратом АДС-М за місцем проживання з подальшим дослідженням показників імунного статусу і контрольним обстеженням в НДІ Доїг ОНЦ РАМН через 6 місяців. У серпні 1995 року на тлі гіпосенсибілізуючий терапії була зроблена перша вакцинація АДС-М. Поствакцинальний період протікав без особливостей. Через 1 місяць контрольне дослідження імунного статусу за місцем проживання не проводилося. Дільничний лікар від подальшого проведення імунізації відмовилася. Через 5 місяців після щеплення дівчинка пройшла контрольне обстеження в НДІ Доїг ОНЦ РАМН. Ознак рецидиву та метастазування виявлено не було. У показниках імунного статусу було виявлено зниження відносного числа Т-хелперів з 31% до 25,3% і Т-супресорів з 27% до 17,6%. Специфічні антитіла проти дифтерії невизначуване, а проти правця становили 1:40. Дитині була призначена иммуностимулирующая терапія (тимоген, вітаміни Е, В6, С, дибазол), а після її закінчення було рекомендовано дослідити показники клітинного та гуморального імунітету, при їх нормалізації продовжити імунізацію проти дифтерії та правця. У зв'язку з відсутністю можливості провести необхідні дослідження після лікування подальша вакцинація не проводилась. При контрольному обстеженні через 16 місяців після щеплення ознак рецидиву та метастазування виявлено не було. У показниках клітинного імунітету відзначалося зниження відносного числа Т-хелперів до 25%, підвищення відносного числа В-лімфоцитів до 27,9%, зниження ІРІ до 0,86. Протидифтерійну антитіла не визначалися, титр антитіл протиправцевим виявлений в тих же значеннях (1:40).
Андрій С., 14 років, з діагнозом забрюшинной нейробластоми зліва; було вироблено оперативне видалення пухлинного утворення. У стані ремісії знаходиться з грудня 1982 року. 29.06.95 була зроблена перша вакцинація АДС-М. Поствакцинальний період протікав без особливостей. Від подальшої імунізації дитина відмовилася. Через 3 місяці після щеплення був перелом лівого стегна, через 4.5 місяці хлопчик переніс пневмонію. При контрольному обстеженні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН в березні 1996 року ознак рецидиву та метастазування виявлено не було, специфічні протидифтерійну і протиправцевим антитіла не виявлені в захисних титрах.
Таким чином, ми не добилися ефективності вакцинації в цих 3 випадках, особливо щодо дифтерії. Можливо, мали значення порушення схеми імунізації та відмова від її продовження. Наші спостереження підтверджують дані зарубіжних авторів про те, що введення АДП-М анатоксину не тягне за собою рецидиву та метастазування онкологічного захворювання.
Ганна З., 5 років, перебувала на лікуванні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН з діагнозом гранульоматозне пухлини правого яєчника, було вироблено оперативне видалення пухлини. Дівчинка перебувала в стані ремісії з липня 1990р. Після комплексного обстеження в НДІ Доїг РАМН і виключення ознак рецидиву та метастазування дівчинці було рекомендовано проведення курсу первинної імунізації АДП-М анатоксином. Перша вакцинація здійснена - 21/02/95, друга вакцинація - 4/04/95. Поствакцинальний період після обох щеплень протікав без особливостей. Через 5 місяців після другої вакцинації дитина була оперований з приводу спайкової непрохідності кишечника. Ознак рецидиву та метастазування через 5 і 11 місяців після щеплення не виявлено. Динаміка показників клітинного та гуморального імунітету до і після вакцинації АДП-М препаратом представлена ​​в таблиці 22.
Таблиця 22. Показників клітинного та гуморального імунітету.

ПОКАЗНИК	ТЕРМІНИ ДОСЛІДЖЕННЯ СИРОВАТКИ КРОВІ ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ АДС-М Анатоксини
	ДО V1	через 1 міс. після V1	через 5мес. після V2	через 11мес. після V2
1	2	3	4	5
ЛЕЙКОЦИТИ	8000	7800	7450	6150
ЛІМФОЦИТИ	40	37	36	50
CD3%	52	91.3	73	68.8
CD4%	42	67.5	47	41.6
CD8%	-	20.3	14	19
CD16%	-	4.1	2	2.8
B-Li%	15	7.5	2	4.6
CD4/CD8	-	3.17	3.3	2.19
IgG	139	172	185	147
1	2	3	4	5
IgA	80	53	110	53
IgM	128	210	250	166
АНТИТІЛА:
ПРОТИ ДИФТЕРІЇ	0	1:10	1:640	1:5120
Проти правця	0	1:640	1:1280	1:10240

З таблиці 22 видно, що через 1 місяць після першої вакцинації відзначаються неспецифічні зрушення в системі імунокомпетентних клітин, виражені в значному підвищенні рівнів зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів, зниження рівня В-лімфоцитів. Через 5 місяців після другої вакцинації показники клітинного імунітету знизилися. Наголошувалося зниження числа Т-супресорів, натуральних кілерів, В-лімфоцитів. Нагадаємо, що в цей час дитина перенесла операцію, що могло позначитися на зміні показників імунітету. Через 11 місяців після другої вакцинації реєструвалося зниження кількості Т-супресорів до 19%, натуральних кілерів до 2.8%, В-лімфоцитів до 4.6%.
У показниках гуморального імунітету через 1 місяць після першої вакцинації зазначалося наростання рівнів імуноглобулінів класів М і G. Через 5 місяців після другої вакцинації відзначався високий рівень IgG і IgM. Через 11 місяців показники гуморального імунітету реєструвалися в межах вікової норми.
При дослідженні титрів специфічних антитіл через 1 місяць після першої вакцинації, були виявлені такі рівні 1:10 протидифтерійну антитіл і 1:640 протиправцевим антитіл; через 5 місяців після другої вакцинації зазначалося наростання рівнів протидифтерійну і протиправцевим антитіл до 1:640 і 1:1280 відповідно . З огляду на високі титри специфічних антитіл проведення ревакцинації було вирішено перенести на більш пізні терміни. При дослідженні через 11 місяців зазначалося подальше збільшення титрів протидифтерійну і протиправцевим антитіл до 1:5120 і 1:10240 відповідно. У зв'язку з цим проведення ревакцинації визнано недоцільним. У даному випадку у дитини був отриманий виражений специфічний відповідь імунної системи на введення вакцинного препарату, друга вакцинація сприяла подальшому наростання титрів правцевого і дифтерійного антитоксинів.
Маша А., 13 років, перебувала на лікуванні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН з діагнозом рабдоміосаркома порожнини малого тазу з поразкою заочеревинних лімфовузлів. Специфічне лікування у віці 2,5 років включало в себе часткове видалення пухлини, променеву терапію, поліхіміотерапію - 5 курсів. Дівчинка перебувала в стані ремісії з вересня 1986 року. У 1990 році проведена операція видалення цистаденомах правого яєчника. Профілактичних щеплень не отримувала. Нами було розпочато первинний курс імунізації АДП-М анатоксином. Щеплення були проведені 18.12.95 і 30.01.96, а також після дослідження титрів специфічних титрів протидифтерійну (1:10) і протиправцевим (1:640) антитіл - (у зв'язку з випадком дифтерії в школі) - 10.04. 96. Поствакцинальний період після всіх щеплень протікав без особливостей. При контрольному обстеженні через 8 місяців після третьої вакцинації ознак рецидиву та метастазування виявлено не було. При УЗ дослідженні були виявлені кістозні зміни в яєчнику, залежні від менструального циклу, найімовірніше за все пов'язані з пубертатним періодом і гормональною перебудовою організму. При рентгенологічному дослідженні попереково-крижового відділу хребта були виявлені постлучевого зміни, виражені в деформації тіл хребців.
Динаміка показників клітинного та гуморального імунітету до і після введення АДП-М анатоксину представлена ​​в таблиці 23.
Таблиця 23. Показників клітинного та гуморального імунітету.

ПОКАЗНИК	ТЕРМІНИ ДОСЛІДЖЕННЯ СИРОВАТКИ КРОВІ ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ АДС-М Анатоксини
	ДО V1	через 1 міс. після V1	через 1 міс. після V2	через 1 міс. після V3	через 8мес. після V3
ЛЕЙКОЦИТИ	9555	8750	5950	-	9000
ЛІМФОЦИТИ	25	25	40	-	15
CD3%	72	55.2	66	74.2	60.5
CD4%	37	41	41	49.2	33
CD8%	29	23	22	28.1	27
CD16%	5	11.6	12	16.3	16.4
B-Li%	5	8	12	4.3	12.4
CD4/CD8	1.28	1.78	1.8	1.4	1.2
IgG	130	180	135	150	94
IgA	110	150	100	120	140
IgM	135	100	85	76	76
АНТИТІЛА:
ПРОТИ ДИФТЕРІЇ	-	0	1:10	1:320	1:160
Проти правця	-	0	1:640	1:5120	1:1280

З таблиці 23 видно, що перше введення анатоксину викликало зниження числа зрілих Т-лімфоцитів, Т-супресорів, підвищення кількості Т-хелперів, натуральних кілерів, В-лімфоцитів, ІРІ. Через 1 місяць після другої вакцинації відзначалося деяке збільшення числа зрілих Т-лімфоцитів і В-лімфоцитів. Через 1 місяць після третьої вакцинації відзначався більш виражене імуностимулюючу дію вакцини на Т-клітинну ланку імунітету, виражене в підвищенні кількості зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів, натуральних кілерів. Число В-лімфоцитів знизилося до 4,3%. Через 8 місяців після третьої вакцинації показники клітинного та гуморального імунітету реєструвалися в межах вікової норми.
При дослідженні показників гуморального імунітету через 1 місяць після першої вакцинації було виявлено підвищення рівня IgG, рівень IgM знизився; через 1 місяць після другої вакцинації рівень IgM знизився ще більше, також знизився рівень IgG; через 1 місяць після третьої вакцинації зазначалося подальше зниження рівня IgM, а рівень IgG підвищився. Після першої вакцинації не було наростання титрів протидифтерійну і протиправцевим антитіл, через 1 місяць після другої вакцинації їх рівень становив 1:10 і 1:640 відповідно. Враховуючи низький приріст антитіл вирішено було зробити третю вакцинацію (через 3 місяці після другої вакцинації), через 1 місяць після третьої вакцинації зазначалося наростання титрів специфічних антитіл проти дифтерії та правця до 1:320 і 1:5120 відповідно. Контрольне дослідження через 8 місяців після третьої вакцинації виявило деяке зниження специфічного імунітету до 1:160 - протидифтерійну і 1:1280 - протиправцевим антитіл, значення були на достатньому рівні і у зв'язку з виявленими змінами в яєчниках ревакцинацію вирішили відкласти на 6 місяців. У даному випадку на тлі нормального кількісного вмісту імунорегуляторних клітин, імунна відповідь на введення АДП-М анатоксину формувався уповільнено, що може свідчити про деяку функціональної недостатності імунної системи, а проте, слід зазначити, що результатом імунізації з'явилася вироблення специфічного імунітету, достатнього для захисту дитини від інфекцій.
ВИСНОВОК.
Результати, отримані нами при первинної вакцинації дітей проти дифтерії та правця, свідчать про наступне:
1. АДС-М анатоксин добре переноситься дітьми, що мають в анамнезі солідні пухлини: у жодного з 5 вакцинованих дітей не спостерігалося сильних або незвичайних реакцій на введення вакцинного препарату.
2. Імунізація, проведена в стадії тривалої ремісії (не менше 2 років), не викликала рецидиву основного захворювання та метастазування пухлинного процесу протягом періоду спостереження.
3. Не у всіх дітей після першої вакцинації вдавалося виявити специфічні антитіла проти дифтерії та правця. Однак, друга вакцинація у дітей, яким вона була проведена, забезпечувала формування антитіл.
Спостереження показали, що імунна система дітей реагує на антигенну стимуляцію, але імунна відповідь може мати уповільнений характер.
4. У наших нечисленних спостереженнях ми не змогли встановити певну закономірність змін показників клітинного імунітету у первинно вакцинованих дітей. Можливо, ці зміни залежать безпосередньо від індивідуальної реактивності імунної системи кожної дитини.
5. Враховуючи безпеку введення вакцини АДС-М в умовах наших досліджень, уповільнений і не завжди достатній імунну відповідь, мабуть буде доцільно рекомендувати дітям проведення додаткової вакцинації, після визначення титрів антитіл, з метою досягнення надійного захисту від інфекцій.
На жаль, у 3-х спостерігались нами первинно щеплених дітей вакцинація не була продовжена з різних причин: наявність відхилень показників клітинного імунітету, відмова від вакцинації за місцем проживання дитини у зв'язку з неможливістю провести необхідні дослідження показників імунітету, відмова від подальшої вакцинації 14-річного підлітка.
У всіх випадках питання про проведення додаткової вакцинації має вирішуватися після клінічного обстеження дитини, визначення рівня специфічних антитіл до дифтерії та правцю і вивчення імунного статусу (бажано, щоб показники клітинного та гуморального імунітету були близькі до вікової норми).
ВИСНОВОК.
БЕЗПЕКА ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ імунізації проти дифтерії та правця ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ Солідні пухлини; ВПЛИВ імунізації на перебіг основного захворювання.
Ця робота була проведена з метою визначити можливість вакцинопрофілактики дифтерії і правця препаратом АДС-М (з зменшеним вмістом антигенів) у дітей, які перенесли злоякісні новоутворення і знаходяться в стані тривалої ремісії (більше 2 років). Захист від інфекційних захворювань таких дітей тим більше важлива, що після перенесення важкого онкологічного захворювання і отриманого комплексу протипухлинних заходів, які включають курси поліхіміотерапії і променевої терапії, що володіють імуносупресивний дією з переважним впливом на Т-клітинну ланку імунної системи (5, 6, 7, 18, 19, 25, 26, 62, 71, 73. 105, 111, 116, 152), вони можуть виявитися більш сприйнятливими до інфекції, ніж здорові діти. Відомо, що навіть непатогенні мікроорганізми можуть стати причиною розвитку захворювань, що загрожують життю хворого. в умовах імунної недостатності (63). Між тим, для вироблення тактики щодо імунізації дітей, що мають в анамнезі онкологічне захворювання та отримували специфічне протипухлинну лікування, принципово важливо знати наступне:
- Переносимість такими дітьми антигенного впливу, їхня реакція на вакцинацію;
- Безпека введення дітям вакцинних препаратів, зокрема, їх можливий вплив на виникнення рецидивів основного захворювання і метастазів;
- Характерні риси процесу імунізації, які можуть відрізнятися від такого у здорових дітей, так як логічно припустити, що у дітей, які перенесли злоякісне захворювання, можуть довго зберігатися різні порушення окремих ланок імунної системи. Зрозуміло, що імунізація не повинна викликати виражених змін функціональної активності імунної системи дитини, які виходять за межі фізіологічних реакцій;
- Ефективність імунізації, тобто здатність імунної системи дітей до вироблення специфічного імунітету, до ревакцінаторному ефекту і збереженню специфічних антитіл протягом тривалого часу.
Для вирішення поставлених питань було використано метод ретроспективного аналізу реакцій 95 дітей на вакцинацію, яка була проведена дітям до виявлення у них злоякісного новоутворення (шляхом опитування батьків); були також проведені клінічні спостереження за дітьми віком від 4 до 15 років, які були ревакциновані ( 26 дітей) або щеплені первинно (5 дітей) після лікування солідних пухлин, в стадії тривалої ремісії. Отримані нами результати свідчать про те, що поствакцинальний період у таких дітей протікає сприятливо; сильних або незвичайних реакцій на введення вакцини АДС-М ми не спостерігали. Необхідно відзначити, що перед вакцинацією діти проходили контрольної обстеження у фахівця-онколога, ряд клініко-лабораторних досліджень, зазначених в главі I; вивчався імунний та вакцинальний статус дітей, враховувалася їхня схильність до респіраторних та інших захворювань.
Проведені дослідження показали, що у дітей, які перенесли онкологічне захворювання, при порівнянні зі здоровими дітьми є відхилення показників клітинного імунітету. В основному вони виражені у зменшенні відносного числа зрілих Т-лімфоцитів, абсолютного і відносного числа субпопуляції Т-супресорів, в зменшеній кількості В-лімфоцитів. Недостатність Т-клітинного імунітету може бути наслідком перенесеного пухлинного процесу та терапевтичних заходів. Не можна виключити також, що передбачений у дитини фон імунної недостатності міг сприяти виникненню пухлини.
У зв'язку з тим, що введення вакцини пов'язано з розвитком тимчасового вторинного імунодефіциту в результаті порушення диференціювання і проліферації імунокомпетентних клітин. нами було звернуто особливу увагу на кількісні зміни і функціональну активність імунної системи дітей, що знаходяться в стадії ремісії злоякісного захворювання, у процесі вакцинації. Було показано, що незважаючи на зниження абсолютного і відносного числа В-лімфоцитів через місяць після ревакцинації, їх функціональна активність зберігається і забезпечує вироблення захисних титрів антитіл проти дифтерії та правця. Можливо, зменшення числа В-лімфоцитів пов'язане з виснаженням їх пулу після антигенного навантаження, який відновлюється через 6-12 місяців. Ряд інших змін (збільшення абсолютного і відносного числа зрілих Т-лімфоцитів і Т-хелперів через місяць після ревакцинації) носить транзиторний, оборотний характер; показники нормалізуються через 6-12 місяців. Стійким було зниження абсолютного і відносного числа натуральних кілерів, яке реєструвалося через 1, 6 і 12 місяців після ревакцинації; причина цього зниження залишилася неясною. Слід зазначити, що динаміка відносних показників була більш значущою, ніж абсолютних; у зв'язку з цим ми вважаємо більш правильним при оцінці змін в показниках клітинного імунітету орієнтуватися на відносні їх значення.
У більшості дітей через місяць після ревакцинації відзначено достовірне наростання сироваткових імуноглобулінів класів G і М у порівнянні з вихідним рівнем. Через 6 місяців рівень імуноглобулінів усіх класів наближається до вихідного. Введення АДП-М анатоксину не впливало на процеси відповідальні за формування IgE у дітей з солідними пухлинами в анамнезі.
Нами було відзначено, що діти, більшість з яких закінчило первинний курс імунізації до виявлення онкологічного захворювання, протягом 5 років після щеплення можуть зберігати достатні рівні специфічних антитіл проти дифтерії та правця, незважаючи на перенесене захворювання і отримане протипухлинну лікування. Однак, в окремих випадках можлива втрата наявного специфічного імунітету, очевидно в результаті інтенсивної імуносупресивної терапії, що спостерігали і інші автори (3, 125). Тим не менш, існує думка, що введення інактивованих вакцин таким контингентам дітей безпечно, і вони відповідають на вакцинацію так само активно, як здорові діти (110, 125).
Ревакцинація дітей, незважаючи на тривалий інтервал з моменту первинної вакцинації, приводила до вироблення напруженого специфічного антитоксичного імунітету проти дифтерії та правця, що вказує на збереження у дітей, які перенесли онкологічне захворювання, імунологічної пам'яті протягом тривалого часу.
Невелика кількість спостережень, проведених нами з первинної вакцинації дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини, свідчить про те, що мінімальний захисний рівень антитіл проти дифтерії та правця може бути досягнутий після другого введення вакцини.
Нам не вдалося встановити певну закономірність відхилень показників клітинного імунітету у первинно вакцинованих дітей. Мабуть характер цих змін залежить безпосередньо від індивідуальних особливостей реактивності імунної системи кожної дитини. Аналогічно цьому у вакцинованих дітей може спостерігатися уповільнений характер імунної відповіді з поступовим збільшенням титрів специфічних антитіл.
Принципово важливим результатом наших досліджень стало те обставина, що фахівцем-онкологом у щеплених дітей не було виявлено ознак рецидиву основного захворювання або метастазування пухлинного процесу в межах періоду спостереження. Таким чином, наші дослідження дозволяють зробити висновок про безпеку вакцинопрофілактики для дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини і щеплених в умовах тривалої ремісії.
Проведені дослідження показали, що у дітей, які перенесли онкологічне захворювання, відсутні значні порушення функціональної активності імунної системи: не втрачена здатність до формування специфічного імунітету; антитіла виробляються і зберігаються на достатньому рівні протягом тривалого часу.
Адекватна відповідь на імунізацію, відсутність небажаної побічної дії вакцинації і негативного впливу на перебіг основного захворювання дозволяють рекомендувати дітям, що мають в анамнезі солідні пухлини, імунізацію проти дифтерії та правця. Неодмінною умовою є комплексне обстеження кожної дитини фахівцем-онкологом для виключення рецидиву та метастазування пухлинного процесу, проведення клініко-лабораторних та імунологічних досліджень, у тому числі вивчення рівня специфічних антитіл у дітей, прищеплював до виявлення онкологічного захворювання, - з метою вибору відповідного профілактичного препарату і тактики вакцинації. Необхідна комплексна оцінка стану здоров'я дитини з урахуванням схильності до захворювань, тяжкості перебігу респіраторних та інших захворювань.
При наявності істотних змін в імунному статусі дитини, мабуть, може виявитися корисним використання коштів імунокорегуючої терапії.
ВИСНОВКИ.
1. У більшості дітей, які завершили первинний курс імунізації до виявлення онкологічного захворювання, протягом 5 років і більше зберігаються захисні рівні специфічних антитіл проти дифтерії (72%) і правця (87%).
2. У дітей, що знаходяться в стадії ремісії солідних пухлин, спостерігається зниження відносного числа зрілих Т-лімфоцитів, абсолютного і відносного числа Т-супресорів, а також В-лімфоцитів.
3. Введення АДП-М анатоксину дітям в стадії тривалої ремісії злоякісного новоутворення, не викликає рецидиву онкологічного захворювання та метастазування пухлинного процесу в межах періоду спостереження (1-2роки).
4. Ревакцинація АДС-М анатоксином дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини, викликає формування антитіл проти дифтерії та правця в захисних титрах.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.
1. Діти, які перенесли солідні злоякісні захворювання підлягають вакцинації проти дифтерії і правця препаратами АДС, АДС-М, АТ, АС, АД-М, згідно з наявними інструктивним документам.
2. Вакцинацію дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини рекомендується починати через 2 роки після закінчення специфічного протипухлинного лікування. За несприятливої ​​епідеміологічної ситуації можливе проведення імунізації в більш короткі терміни клінічної ремісії (6 місяців).
3. Перед проведенням імунізації діти підлягають комплексному обстеженню у лікаря-онколога для виключення рецидиву та метастазування злоякісного новоутворення.
4. У дітей, які імунізували до виявлення у них онкологічного захворювання необхідно дослідити рівень специфічних АТ проти дифтерії та правця з метою вибору правильної тактики вакцинації.
а). При відсутності захисних рівнів специфічних АТ (протидифтерійну - менше 1:40, протиправцевим - менш 1:20 (РПГА)) рекомендується одноразова ревакцинація препаратами АДС або АДС-М (з урахуванням віку дитини).
б). Через 1-1,5 місяця після ревакцинації бажано повторно дослідити рівень специфічних АТ для уточнення ефективності ревакцинації та вирішення питання про необхідність додаткового введення вакцини.
5. Діти, початківці первинний курс імунізації прищеплюються за загальноприйнятими схемами імунізації АДП-М або АДС анатоксином: 2 щеплення з інтервалом 30-45 днів з наступною ревакцинацією через 6-9 місяців для АДС-М або 9-12 місяців для АДС анатоксинів.
6. У поствакцинальном періоді слід підтримувати постійний зв'язок з батьками протягом тижня з наступним оглядом дитини через 1, 6, 12 місяців після кожного введення вакцини для виключення ознак рецидиву та метастазування основного захворювання.
7. Режим дитини після вакцинації має бути звичайним, повсякденним, що забезпечує спокій і відсутність напруги у батьків і дітей внаслідок розвитку побічних реакцій.
Бажано, щоб щеплені діти не контактували з особами, у яких є катаральні явища з боку верхніх дихальних шляхів або зберігаються залишкові явища перенесеної ГРВІ, особливо небажаний контакт з хворими на ГРВІ в розпал захворювання.
8. Вакцинація дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини проводиться в будь-який час року. У дітей часто хворіють на ГРВІ, вакцинацію бажано проводити в теплі місяці року.
9. Для зменшення ризику розвитку алергічних реакцій імунізацію доцільно проводити на тлі одного із антигістамінних препаратів (фенкарол, тавегіл, діазолін) у віковій дозі 1-2 рази на день протягом 3-4 днів до і після вакцинації.
10. При контрольному диспансерному спостереженні у онколога (через 6-12 місяців) у дітей із завершеним курсом вакцинації доцільно дослідити рівень специфічних АТ проти дифтерії та правця для оцінки індивідуальної ефективності проведеної імунізації.

ВИСНОВОК.
Проведені дослідження свідчать про те, що:
1. Ревакцинація АДС-М анатоксином, проведена в стадії тривалої ремісії онкологічного захворювання, не викликала рецидиву та метастазування основного захворювання протягом періоду спостереження.
2. Діти, які перенесли злоякісне новоутворення та інтенсивне протипухлинну лікування і перебувають у тривалій ремісії, здатні адекватно реагувати на введення АДП-М анатоксину і виробляти специфічний імунітет у захисних титрах.
3. Ревакцинація викликає достовірно значимі неспецифічні зміни в системі імунокомпетентних клітин через 1 місяць після щеплення, виражені у збільшенні абсолютного і відносного числа зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів, зниження відносного і абсолютного числа В-лімфоцитів і натуральних кілерів.
4. Клітинну імунну відповідь на ревакцинацію може мати уповільнений характер.
5. Діти, які закінчили курс первинної імунізації до виявлення у них онкологічного захворювання, протягом 5 років після ревакцинації зберігають захисні рівні специфічних антитіл проти дифтерії та правця.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ.
1. Брагінський В.П., Соколова А.Ф. Активна імунізація дітей. М., Медицина. -1990. -208 С.
2. Буковська С.М. Вплив вірусних вакцин на систему імунокомпетентних клітин (Методичні принципи оцінки імунологічної безпеки і імуногенності вірусних вакцин). Дис. ... докт. мед. наук (03.00.06) М.-1989.-373 с.
3. Буковська С.М., Карпович Л.Г., Воробйова М.С., Медуніцін Н.В. До оцінки імунологічної безпеки вакцин. - Поствакцинальні ускладнення: патгенез, профілактика, лікування. (Матер. всесоюзн. Наук.-практ.конф. Л-д 19-21 листопада 1991р.)-М., 1991. с. -11
4. Буковська С.М., Карпович Л.Г., Романов В.М. Зміни популяційного складу лімфоцитів периферичної крові та гуморальної імунної відповіді у людей, прищеплених живими грипозними вакцинами. / / Ж. Микробиол. - 1984. - № 11. - С. 95-100.
5. Бухни А.Ф. Злоякісні пухлини у дітей. - М.-1982.-63С. N3, с.16-22.
6. Гарклава Р.Р., Чемс Т.Р. Динаміка змін імунореактивності організму у дітей, хворих на злоякісні пухлини нирок / / Неспецифічні стимулятори в імунотерапії пухлин. - Рига. - 1985. - С.158-165.
7. Городилово В.В. Вивчення імунологічної компетентності у хворих злоякісними новоутвореннями / / Імунологічний контроль у онкологічних хворих. - Томськ. - 1978. - С.8-28.
8. Гриневич Ю.А. Порушення імунітету і його відновлення біологічно активними чинниками тимусу при канцерогенезі / / Автореф. діс.докт.мед.наук. - Київ. - 1982. - 32 с.
9. Гурвич Е.Б., Лисенкова Н.В., Олексин С.Г., Шишацька С.М. Зміна рівня вмісту загального імуноглобуліну Е після вакцинації проти дифтерії, правця, кору. Поствакцинальні ускладнення: патгенез, профілактика, лікування. (Матер. всесоюзн. Наук.-практ.конф. Л-д 19-21 листопада 1991р.)-М., 1991. с. - 25.
10. Дзагуров С.Г., Гурвич Е.Б., Озерецковскій Н.А. Стан імунної системи та поствакцинальна патологія у щеплених живими вірусними вакцинами. / / Журн.мікробіологіі, епідеміології і іммунологіі.-1984.-N9.-С.14-17.
11. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Сігел Ст.Е. Настільна книга дитячого онколога. М. "Паралель" 1994. 176 с.
12. Дурнов Л.А., Ахмедов Б., Бухни А.Ф. Педіатрична онкологія (Навчальний посібник для студентів медичних інститутів). Душанбе, "Маоріф". - 1986. - С.36-45.
13. Дурнов Л.А., Камарлі З.П. Поліклінічна онкологія дитячого віку. Бішкек: "Ілім", 1991.
14. Заботіна Т.М. Одержання і характеристика моноклональних антитіл проти субпопуляцій Т-лімфоцитів людини. / / Дис ... к.б.н. 14.00.14. -М. -1993. -129 С.
15. Зайцев Б. Методика біометричних розрахунків.
16. Зайцева Г.А., Стражникова Г.А., Козьміних Л.Ф. та ін Аналіз імунологічних показників у донорів з різною силою імунної відповіді на вакцинацію стафілококовим анатоксином. / / Ж. Микробиол. - 1987. -N10. С.122-123.
17. Закіряходжаев Д.З. Нефробластома і нейробластома у дітей (Клинок-імунологічні дослідження). / / Автореф. дис. докт. мед. наук. 14.00.14. -М.-1987. -40 С.
18. Закіряходжаев Д.З., Торубарова Д.А., Кадагідзе З.Г. та ін Клініко-імунологічні дослідження у дітей з нефробластома і нейробластомою. / / Актуальні питання дитячої онкології. Праці. -Випуск 4. - М., - 1988., С.56-64.
19. Закіряходжаев Д.З. Клініко-імунологічна характеристика хворих з нефробластома і нейробластомою, що знаходяться в стані тривалої клінічної ремісії (від 3 до 14 років). / / Дитяча онкологія 1996. N 1-2. С.36-40.
20. Земсков А.М., Земсков В.М. Довідник оперативної інформації з клінічесукой імунології та аллергологіі.-Воронеж.-1993.-56 с.
21. Іванова Н.В., Люта З.А., Ягудіна Л.А., Докшіна Р.С. Група ризику у виникненні ускладнень у дітей в поствакцинальном періоді. Поствакцинальні ускладнення: патгенез, профілактика, лікування. (Матер. всесоюзн. Наук.-практ.конф. Л-д 19-21 листопада 1991р.)-М., 1991. с. -40.
22. Інструкція по застосуванню адсорбованого дифтерійно-правцевого анатоксину із зменшеним вмістом антигенів (АДП-М анатоксину), затв МОЗ РФ 15.12.93.
23. Інструкція по застосуванню адсорбованого дифтерійного анатоксину із зменшеним вмістом антигенів (АД-М анатоксину), затв МОЗ РФ 27.04.94.
Неспецифічні зрушення в стані імунної системи можуть бути позначені як її "обурення". Цей феномен постійно супроводжує імунну відповідь, але його інтенсивність і тривалість різко варіюють залежно від ряду параметрів, в тому числі - індивідуальної реактивності організму щепленого, а також властивостей вакцини, дози, що вводиться, кратності її введення (38,39, 40, 41).
Незважаючи на різкі кількісні відмінності, зрушення в імунній системі, що виникають при введенні різних вакцин, мають ряд спільних рис.
Неспецифічна перебудова імунної системи після вакцинації протікає в 2 фази: 1-а, рання - фаза імуностимуляція, для неї характерне підвищення кількості циркулюючих лімфоцитів, що належать до різних субпопуляцій. Співвідношення субпопуляцій Т-хелпери/Т-супрессори збільшується. Тривалість цієї фази 2-3 тижні. 2-а фаза - деякого гноблення імунної системи. Це фаза тимчасового Т-імунодефіциту. Характерне зниження чисельності всіх субпопуляцій, особливо Т-клітин, причому в основному за рахунок Т-хелперів. Ймовірно, цей стан виникає в результаті змін в імунній системі, спрямованих на необхідну для організму обмеження та пригнічення специфічної імунної відповіді на антиген вакцини. Т-супресори, поява яких індуковано антигеном, пригнічують клітинну проліферацію в різних тканинах - кістковому мозку, нирці, рогівці та ін, а Т-хелпери стимулюють її. Тимчасовий імунодефіцит, що є компонентом вакцинного процесу, виявляється в зниженні кількості лімфоцитів крові, Т-хелперів, імунорегуляторного індексу (ІРІ), пригніченні здатності відповідати на мітогени, зниження здатності до специфічного імунної відповіді (продукції антитіл) на гомологічні і гетерологічние антиген, підвищення або малому зміні числа Т-супресорів (39). Створюється чітке враження, що високому рівню імунної відповіді на різні вакцинні препарати відповідає низький рівень активності Т-супресорів, а зниження імунної відповіді передує або відповідає високий рівень активності цих клітин (51). Вакцинний процес майже завжди включає поява великої кількості незрілих імунокомпетентних клітин (38,39, 40, 41).
Розглянемо зміни в імунній системі викликані введенням різних вакцинних препаратів.
При ревакцинації дорослих людей АДС-М анатоксином, що містить 5LF дифтерійного та 5 ЄС правцевого анатоксинів, основні зрушення в чисельності субпопуляцій лімфоцитів і величини хелперно-супресорної відносини припадали на 1-2 тиждень після вакцинації і полягали у незначному збільшенні їх кількості. Надалі рівень більшості субпопуляцій приходив до норми, але з чисельністю імунорегуляторних клітин цього не відбувалося: до 5 тижні після ревакцинації кількість Т-супресорів наростало або зберігалося на колишньому рівні, кількість Т-хелперів і величина хелперно-супресорної відносини знижувалися. Відзначалося різке збільшення кількості незрілих Т-клітин і збільшення чисельності В-клітин. Через 5 тижнів після імунізації у всіх щеплених були виявлені захисні титри протидифтерійну і протиправцевим антитіл, в тому числі і в осіб, у яких до щеплення титр антитіл був нижче захисного (40, 41, 44).
При ревакцинації дітей 9 років було показано, що в цьому віці напруженість протидифтерійного і противостолбнячного імунітету, викликана попередньої вакцинацією (у 6 років) ще досить висока. Однак цим дітям була проведена планова вікова ревакцинація. При аналізі впливу ревакцинації стандартної дозою АДС-М анатоксину на імунну систему дітей звертає на себе увагу різке пригнічення імунної системи (зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів, Т-супресорів, В-лімфоцитів), крім Т-хелперів, протягом 1 ,5-2 місяців спостереження, в той час як доза АДС-М анатоксину, що містить 1LF + 1ЕС на всіх термінах обстеження викликала стимуляцію імунокомпетентних клітин. Доза 2,5 LF + 2,5 ЄС, поряд зі стимуляцією, на більш пізніх термінах викликала пригнічення чисельності Т-клітин, Т-хелперів, великих гранулярних лімфоцитів, активованих Т-клітин і хелперної-супресорної відносини (39, 40, 41, 44) .
При імунізації дифтерійно-правцевим анатоксином спостерігалися збільшення чисельності Т-лімфоцитів та природних кілерів через 3 тижні після вакцинації (144). Порівняльне вивчення неспецифічних зрушень у системі імунокомпетентних клітин, що викликаються введенням нативного правцевого анатоксину і адсорбованого правцевого анатоксину, показало, що введення нативного правцевого анатоксину фактично не викликало змін в імунному статусі щеплених. У той же час введення адсорбованих правцевого анатоксину викликало стійке збільшення чисельності лімфоцитів, Т-клітин, незрілих Т-клітин, Т-супресорів, В-клітин і зниження кількості Т-хелперів, зрілих Т-клітин і величини хелперно-супресорної відносини, яке поєднувалося зі зниженням активності лімфоцитів в реакції бласттрансформації на алогенних лімфоцити (82).
Показано, що при імунізації корова вакцина (живий і убитої) у здорових людей спостерігається пригнічення проліферативної відповіді лімфоцитів на фітогемагглютиніну (ФГА) протягом перших 2 тижнів і нормалізація до 3 тижня (54, 101). Відзначається пригнічення освіти хемотоксичний фактора лімфоцитами при стимуляції мітогеном Конканаваліном А і антигенами кору протягом 3 тижнів від моменту вакцинації (101). Дослідження субпопуляційного складу лімфоцитів при вакцинації проводилося рядом авторів. Одні з них не виявили змін в чисельності імунокомпетентних клітин (101,118). Інші дослідники спостерігали зниження чисельності лімфоцитів, зрілих Т-клітин і збільшення числа "нульових клітин" на 3-5 день після імунізації (54). Зазначалося зміна чисельності Т-супресорів (118). Було показано, що збільшення чисельності Т-супресорів у здорових людей спостерігається в перші 7 днів після імунізації живою коровою вакциною, а у людей з ознаками атопії збільшення чисельності цих клітин було більш тривалим (від 7 до 14 днів) (54, 101, 118) .
Більшість дослідників відзначають, що супресія у щеплених, індукована вакциною проти кору, менш тривала, ніж у хворих цим захворюванням (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Аналізуючи дослідження, присвячені оцінці імунного статусу щеплених вакцинами проти краснухи, можна відзначити, що в більшості робіт вивчалася функціональна активність імунокомпетентних клітин (64, 65, 72, 151). Вивчення функціональної активності лімфоцитів показало, що у щеплених є пригнічення продукції IgG і IgM В-клітинами при стимуляції мітогеном лаконосу, пригнічення проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА (64, 65, 72, 151) і РРД (64, 65, 151). Зниження проліферативної відповіді на ФГА описано при імунізації корової-паротитної-краснушной вакциною на 1 тижні (142). Наголошувалося, що зниження проліферативної відповіді на мітогени пов'язано з присутністю вірусу вакцини (65).
Значно менше робіт (64, 65) присвячено вивченню субпопуляційного складу лімфоцитів у щеплених проти краснухи. Відзначено, що у більшості щеплених спостерігається збільшення чисельності Т-супресорів на 7-10 дні і не змінюється кількість лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин і Т-хелперів. Цікаво відзначити, що у щеплених, у яких не відзначалися збільшення чисельності Т-супресорів, зниження проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА було слабо виражене.
Таким чином очевидно, що імунізація проти краснухи викликає зміни як в чисельності, так і у функціональній активності лімфоцитів.
При оцінці неспецифічних зрушень в імунній системі людей, імунізованих різними грипозними вакцинами, було показано, що інактивовані грипозні вакцини протягом першого тижня викликали збільшення чисельності В-клітин і активних Т-лімфоцитів (2, 3, 4, 119). У той же час розщеплені і живі грипозні вакцини викликали більш глибокі зрушення в імунному статусі щеплених. Перше введення живих грипозних вакцин, виготовлених з різних штамів вірусу грипу викликало до 8 дня збільшення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів і В-клітин, яке зберігалося від 3 до 4 тижнів. Відзначено, що стан поликлональной стимуляції змінювалося поликлональной супресією: спостерігалося зниження числа лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин, пригнічення проліферативної відповіді на ФГА. Нормалізація цих показників у щеплених спостерігалася через 2-3 місяці після імунізації (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У щеплених розщепленими грипозними вакцинами, так само як і живими, спостерігали через 14 і 21 день після імунізації збільшення числа лімфоцитів, Т-клітин і, особливо, Т-супресорів. Кількість В-клітин було збільшено до 85 дня спостереження (2, 4, 136). Посилення проліферативної відповіді на антиген вірусу грипу в культурі клітин збігалося з наростанням титру антитіл (3, 29, 129). Є дані, що вироблення антитіл проти вірусу грипу залежить від вихідного рівня В-лімфоцитів (29, 119). Автори знайшли, що у щеплених, у яких не було відповіді на вакцину, виявлявся недолік В-лімфоцитів, що несуть поверхневий IgD.
При вивченні неспецифічних зрушень в чисельності різних субпопуляцій лімфоцитів у щеплених вакцинами проти кліщового енцефаліту, було показано, що всі 5 варіантів вакцин (3 інактивовані неконцентровані і 2 інактивовані концентровані: хроматографічна і ультрацентріфужная) викликали подібну картину змін в імунній системі. Через тиждень після введення препарату збільшувалася кількість активних Т-клітин, В-лімфоцитів та рівень індукованої мітогеном лаконосу бласттрансформації лімфоцитів. Автор зазначає, що період збільшення кількості неспецифічних Т-супресорів вказує на завершення специфічної імунної відповіді, що збігається за часом з істотним накопиченням віруснейтралізуючою антитіл у сироватках щеплених і наявністю у них підвищеного рівня В-лімфоцитів (2, 4).
Було показано, що кількість імунокомпетентних клітин не змінювалося при імунізації пневмококової (98) і корової-паротитної-краснушной вакцинами (142).
Зниження чисельності Т-клітин зареєстровано при імунізації людей вакциною проти жовтої лихоманки (101) і проти лейшманіозу (59).
Зниження проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА при вакцинації проти вірусного гепатиту В відзначали на 4 і 8 дні після першого введення препарату; повернення до вихідного рівня відбувалося на 28 день, подібна депресія проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА у щеплених спостерігалася після другого введення даної вакцини (83) . Інші дослідження показали, що у добровольців, які не відповіли на 1 введення вакцини проти вірусного гепатиту В виробленням специфічних антитіл, відзначалося зниження рівня Т-хелперів та збільшення числа природних кілерів після імунізації.
Збільшення чисельності лейкоцитів і лімфоцитів викликала імунізація вакциною БЦЖ (31, 139).
Таким чином, неспецифічна перебудова імунної системи є компонентом вакцинного процесу і зачіпає в першу чергу систему імунорегуляторних клітин.
Як вже згадувалося, неспецифічні зміни в системі імунокомпетентних клітин протягом вакцинального процесу включають 2 періоди: ранній - імуностимуляція, характеризується наростанням чисельності всіх субпопуляцій, і пізній - імуносупресії, що включає зниження кількості циркулюючих Т-клітин, перерозподіл чисельності імунорегуляторних субпопуляцій (зменшення кількості Т- хелперів і (або) збільшення кількості Т-супресорів) і, як результат, зниження величини хелперно-супресорної відносини.
Вираженість і тривалість стан тимчасового імунодефіциту, яке може індукувати вакцинація, істотно різняться залежно від вихідного стану імунної системи щепленого, властивостей вакцинного препарату, схеми його застосування.
Слід зазначити, що протягом поствакцинального процесу у здорових людей охарактеризовано багатьма авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в той час як питання про зміни, викликаних введенням вакцинних препаратів, в імунній системі у дітей, які перенесли онкологічні захворювання залишається невивченим.
Між тим, при вирішенні питання про показання до вакцинації необхідно перш за все знати стан імунної системи організму щепленого, її реактивність, у тому числі зміни чисельності та функціональної активності Т-і В-лімфоцитів, субпопуляцій імунокомпетентних клітин, а також здатність до формування специфічних антитіл.
СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ із солідними пухлинами.
  У літературі, присвяченій вивченню показників імунологічної реактивності організму при злоякісних новоутвореннях у дітей, найбільш часто описуються зміни виявляються в процесі лікування (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). І лише одиничні роботи присвячені дослідженню імунного статусу у дітей, що перебувають у стані тривалої ремісії після закінчення специфічного лікування з приводу солідних пухлин, таких як нефробластома, нейробластома, ретинобластома та інші (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152 ).
Дослідження імунітету у дітей, хворих нефробластома і нейробластомою, проведені Д. З. Закіряходжаевим з співавторами (17, 18, 19) показали, що при обох видах пухлини протягом усього періоду хвороби є ознаки помірно вираженого імунодефіцитного стану з переважним пригніченням Т-системи імунітету . Ці зміни виявлені ще до початку протипухлинних заходів, тобто у нелікованих хворих.
До початку терапії недостатність Т-клітин була обумовлена, в основному, за рахунок субпопуляції клітин-хелперів (18). З боку В-лімфоцитів і сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G у периферичній крові змін виявлено не було.
Специфічна протипухлинна терапія має суттєвий вплив на стан імунної системи. Передопераційна поліхіміотерапія значно знижує показники Т-клітинного імунітету; приєднання променевої терапії призводить, за даними авторів, до різкого виснаження лімфоїдного пулу з зміною у всіх субпопуляція Т-лімфоцитів. На фоні комбінованої терапії у всіх дітей зберігалося достовірне зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів і клітин хелперів. Число NK-клітин у периферичній крові залишалася високою, що свідчить про збереження загальної протипухлинної реакції системи природних кілерів.
При використанні моноклональних антитіл автори не виявили істотного впливу різних видів протипухлинної терапії на показники імунітету, у хворих, які отримували тільки оперативне лікування, також відмічалось зменшення всіх зрілих Т-клітин.
При вивченні імунологічних показників у хворих з двома різними локалізаціями солідних пухлин - нефробластома і нейробластомою в стадії тривалої клінічної ремісії автори виявили деякі загальні закономірності в зміні структури лімфоїдних пулу периферичної крові. На тлі нормального відносного і абсолютного числа лімфоцитів рівень зрілих Т-клітин був низьким. Ці зміни, очевидно, не залежать від виду пухлини, стадії захворювання та характеру раніше проведеної протипухлинної терапії.
Для нефробластоми характерна велика збереження абсолютного числа і співвідношення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакції природних кілерів, більш швидке відновлення імунологічних показників після проведення терапії (17, 18, 19).
Зміни з боку клітинного імунітету у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які отримували поліхіміотерапію, променеву терапію, виражені в зниженні кількості імунокомпетентних клітин, в основному зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів і які у анергії до туберкуліну і іншим вірусним, бактеріальним або паразитарним алергенів описана і іншими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider зауважив часту анергії в тесті (ослабленою) гіперчутливості уповільненого типу з BCG-вакциною, з постійним зниженням здатності лімфоцитів трансформуватися в базофільні клітини, лімфоцитопенія (124, 131).
Гуморальний імунітет, як правило, страждає незначно, особливо на ранніх стадіях захворювання (17, 18, 19, 93, 106).
Таким чином, зміни показників імунного статусу у хворих онкологічними захворюваннями були виявлені на всіх етапах розвитку хвороби: до застосування терапії, на тлі протипухлинного лікування і в стані тривалої ремісії. Це свідчить про стійке порушення системи імунітету у хворих дітей.
Мабуть, зміни лімфоїдних клітин периферичної крові не носять специфічного характеру, так як були описані при різних видах онкологічної і неонкологічної патології.
За даними світової статистики щорічно 15-20 дітей зі 100 тисяч захворюють злоякісним новоутворенням. За розрахунками Heiney (1989) до 2000 року на кожну 1000 молодих людей у ​​віці 21-29 років буде доводитися 1, видужалий від раку. Прийнято вважати 10-річний термін ремісії гарантією повного одужання. Прогрес у лікуванні злоякісних пухлин дозволив домогтися лікування понад 80% дітей, хворих на лімфогранулематоз (Lemerie G. 1988), 98% хворих на рак щитовидної залози, 60% рак носоглотки (Mewhirter NR et al., 1989), 60% хворих на різні саркома, 80 -85% - нефробластома, нейробластома, ретинобластома (11, 12, 13).
Як ми згадували вище, за даними московського канцер-реєстру під наглядом знаходиться 345 дітей, вилікуваних від солідних злоякісних новоутворень.
Вакцинопрофілактики інфекційних захворювань У дітей з онкологічними захворюваннями.
Імунопрофілактика, спрямована на забезпечення захисту від інфекційних захворювань, в першу чергу передбачає вакцинацію ослаблених і хворих дітей, яким інфекція може загрожувати непередбаченими наслідками.
Між тим, стан імунної недостатності у дітей, які перенесли онкологічне захворювання та отримували хіміо-променеву терапію, може несприятливо позначитися на підвищеній сприйнятливості таких дітей до вірусних та бактеріальних інфекцій, які можуть важко протікати на тлі ослаблення захисних потенцій організму. Відомо, що тривала неспецифічна супресія є сприятливим фоном для розвитку інфекцій та інших захворювань, знижує раніше сформований імунітет (2, 3).
Дослідження рівня специфічних антитіл проти різних інфекційних захворювань у хворих, які отримували комплексне протипухлинну лікування, що включає в себе поліхіміотерапію, променеву терапію і, при необхідності, оперативне лікування, показали, що у пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, визначаються значно нижчі титри антитіл , ніж у пацієнтів, яких лікували від солідних пухлин. (105, 122, 125).
Вищенаведене свідчить про те, що проблема захисту дітей, вилікуваних від злоякісних новоутворень, за допомогою вакцинопрофілактики є вельми актуальною.
Відомо, що введення інактивованих вакцин не пов'язано з серйозним ризиком для осіб з недостатністю імунної системи. Навіть хворі придбаним імунодефіцитом (СНІД), люди з віддаленої селезінкою переносять імунізації інактивованими вакцинами, як правило, без ускладнень і виробляють необхідний імунітет (79, 80, 145). інактивовані вакцини можуть застосовуватися всім імунодефіцитним особам за звичайних доз і схемами, або за 2 тижні до початку курсу імуносупресивної терапії, або, принаймні, через 3 місяці після його закінчення (153, 154).
У той же час при введенні живих вакцин, на тлі наявного імунодефіциту можлива дисемінація вірусу з ураженням внутрішніх органів (включаючи гепатит, пневмонію, енцефаліт), у зв'язку з чим використання більшості живих вакцин не рекомендується (61).
Як згадувалося вище, велике значення має стан реактивності імунної системи щепленого, зокрема, здатність до формування достатньо напруженого імунітету. Організм щепленого повинен не тільки виробляти специфічні антитіла, але і зберігати імунологічну пам'ять протягом тривалого часу, що дозволяє забезпечити ревакцінаторний ефект з прискореним синтезом антитіл (1).
Наявний досвід застосування рекомбінантної вакцини проти гепатиту В у дітей з солідними пухлинами показав відносно низьку ефективність вакцинації у пацієнтів, які отримували під час імунізації протипухлинну терапію (сероконверсія специфічних антитіл до захисного рівня відзначалася лише у 35,6% пацієнтів). Проведення вакцинації після закінчення специфічного лікування дозволило досягти високого рівня сероконверсії у 90% дітей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторамі (103, 104) успішно імунізували 80 дітей у віці до 16 років, що страждали різними видами онкологічної патології (23 з них з солідними пухлинами) і відзначили хорошу переносимість дітьми щеплень і виражену сероконверсію у більшості дітей.
Застосування живої вакцини проти вітряної віспи (Oka / Merck) у дітей з онкологічними захворюваннями, які перебувають у стані ремісії протягом 3 місяців і більше, дозволило знизити ризик захворювання цією інфекцією у таких дітей. Результати широкого клінічного застосування живої вакцини проти вітряної віспи в Японії та ряді європейських країн протягом останніх 10 років показали, що діти із злоякісними захворюваннями можуть бути безпечно і ефективно імунізовані за умови, що: ці пацієнти перебувають у стані ремісії, нема порушень їх клітинно- опосередкованого імунітету (при використанні тесту з фітогемаглютинін або схожими мітогенами); підтримуюча хіміотерапія припиняється за 1 тиждень до і 1 тиждень після вакцинації. Імунна відповідь спостерігався у високого відсотка вакцинованих. У 15,8% імунізованих після щеплення спостерігалися симптоми, що нагадують вітряну віспу, але вони були слабкими. У дітей з Т-клітинним лейкоз або злоякісну лімфому клінічні реакції були частішими і сильнішими, ніж у дітей з гострим лейкозом і солідними пухлинами. Іммунокомпрометірованних дітям рекомендується додаткова ревакцинація через 6 місяців у зв'язку з тим, що у них відзначається низькі рівні специфічних антитіл. Автори вважають, що ризик від вакцинації проти вітряної віспи дітей з онкологічними захворюваннями незрівнянно нижче, ніж від самої інфекції, тим більше, що не було виявлено будь-якої участі вакцинного вірусу в розвитку злоякісних процесів (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Імунна відповідь на вакцину проти пневмококової інфекції у пацієнтів з солідними пухлинами широко не досліджувався. В основному пацієнти з солідними пухлинами мають недостатній рівень пре-і поствакцинальних антитіл, однак він вищий, ніж у пацієнтів з гематологічними захворюваннями. Променева терапія і хіміотерапія впливають на імунну відповідь на вакцинацію. У клінічних випробуваннях у пацієнтів з раком легень, вакцинованих проти пневмококової інфекції, не було розходжень по захворюваності цією інфекцією в порівнянні з групою контролю. Однак невелике число спостережень не виключають помилки у висновках (98, 122, 148).
Пацієнти з онкологічними захворюваннями, які одержували імуносупресивну терапію, слабкіше відповідають на полісахаридних вакцини (вакцина Haemofilus Influenzae В), ніж здорові діти контрольної групи. Діти, які закінчили лікування з приводу солідних пухлин і лейкозу у строки від 2 до 10 років, відповідають на вакцинацію аналогічно здоровим дітям, хоча більш повільно досягають протективних титрів поствакцинальних антитіл (61, 134, 149).
Є думка, що жива вірусна вакцина проти паротиту не повинна застосовуватися у пацієнтів, які отримують імуносупресивну лікування (146).
Дослідження специфічного імунітету проти кору у пацієнтів з онкологічними захворюваннями показало, що 22% хворих, щеплених до виявлення онкозахворювання, не мали захисних рівнів протикорової антитіл; 11% серопозитивних пацієнтів "загубили" специфічні антитіла під час протипухлинної терапії. Введення аттенуірованой живої корової вакцини (ALVMV) у 50% серонегативних пацієнтів призвело до наростання рівня антитіл до захисного. Однак, остаточні висновки щодо безпечності та ефективності живої протикорової вакцини вимагають подальших досліджень (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляє небезпеки для онкологічних хворих. Ця вакцина використовувалася як імуностимулятор в онкології. Вона високо толерантна, хоча були описані деякі реакції такі як локальний некроз (1:5000) або лимфоаденит (1:25). Системні поствакцинальні ускладнення автори не спостерігали (112, 124, 139).
Використання інактивованої вакцини проти поліомієліту у дітей з гострий лімфобластний лейкоз та солідними пухлинами показало, що після первинної імунізації виробляються антитіла 1 класу, але відповідь була більш слабким, ніж у групі здорових дітей. Подальша ревакцинація живої поліомієлітної вакциною не викликала жодних небажаних наслідків (117, 122).
Є відомості про успішну вакцинації проти дифтерії і правця дітей з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на те, що у всіх дітей, які отримували комплексне протипухлинну лікування, визначалися більш низькі рівні специфічних антитіл проти дифтерії та правця в порівнянні зі здоровими дітьми того ж віку, всі вони після ревакцинації дифтерійно-правцевим анатоксином дали задовільний наростання специфічного імунітету. Вироблення специфічних антитіл проти дифтерії та правця була незначно нижче, ніж у здорових дітей. Імунізація протидифтерійну і протиправцевим анатоксином не викликала рецидиву онкологічного захворювання та метастазування (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким чином, деякі вакцини, такі як вакцини проти грипу (85, 94, 112, 137, 140), правця, дифтерії, гепатиту В, інактивована вакцина проти поліомієліту можуть широко використовуватися у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. (61, 89, 122, 125, 131). Проте, в доступній нам вітчизняній літературі ми не знайшли даних про вакцинацію онкологічних хворих. У зв'язку з цим ми зробили спробу вивчити переносимість та ефективність імунізації проти дифтерії і правця у дітей, що перебувають у стані тривалої ремісії злоякісних новоутворень.

ЧАСТИНА ПЕРША. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ. СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ із солідними пухлинами. Вакцинопрофілактики інфекційних захворювань У дітей з онкологічними захворюваннями.
Весь світовий досвід застосування вакцинних препаратів свідчить, що вакцинопрофілактика є найбільш потужним методом боротьби з інфекційною патологією. Накопичені дані - як у нас, так і за кордоном, переконливо показали, що ризик реакцій при введенні сучасних вакцин незрівнянно нижча, ніж наслідки перенесення відповідної інфекції (1, 3, 35).
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ.
Введення вакцинного препарату викликає імунну відповідь організму. Однак, поряд із специфічною імунною реакцією, в результаті якої виробляються захисні антитіла до відповідного інфекційного збудника, вакцинація індукує неспецифічні зміни з боку різних ланок імунної системи (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Цьому сприяє сама вакцина і компоненти, які містяться в препараті: сорбенти, антибіотики, стабілізатори, білкові домішки та ін Неспецифічні зміни, що виникають після введення вакцини, можуть несприятливо впливати на розвиток різних захворювань інфекційної і неінфекційної природи.
У якійсь мірі вакцинація втручається в систему підтримки імунологічного гомеостазу.
Неспецифічні зрушення в стані імунної системи можуть бути позначені як її "обурення". Цей феномен постійно супроводжує імунну відповідь, але його інтенсивність і тривалість різко варіюють залежно від ряду параметрів, в тому числі - індивідуальної реактивності організму щепленого, а також властивостей вакцини, дози, що вводиться, кратності її введення (38,39, 40, 41).
Незважаючи на різкі кількісні відмінності, зрушення в імунній системі, що виникають при введенні різних вакцин, мають ряд спільних рис.
Неспецифічна перебудова імунної системи після вакцинації протікає в 2 фази: 1-а, рання - фаза імуностимуляція, для неї характерне підвищення кількості циркулюючих лімфоцитів, що належать до різних субпопуляцій. Співвідношення субпопуляцій Т-хелпери/Т-супрессори збільшується. Тривалість цієї фази 2-3 тижні. 2-а фаза - деякого гноблення імунної системи. Це фаза тимчасового Т-імунодефіциту. Характерне зниження чисельності всіх субпопуляцій, особливо Т-клітин, причому в основному за рахунок Т-хелперів. Ймовірно, цей стан виникає в результаті змін в імунній системі, спрямованих на необхідну для організму обмеження та пригнічення специфічної імунної відповіді на антиген вакцини. Т-супресори, поява яких індуковано антигеном, пригнічують клітинну проліферацію в різних тканинах - кістковому мозку, нирці, рогівці та ін, а Т-хелпери стимулюють її. Тимчасовий імунодефіцит, що є компонентом вакцинного процесу, виявляється в зниженні кількості лімфоцитів крові, Т-хелперів, імунорегуляторного індексу (ІРІ), пригніченні здатності відповідати на мітогени, зниження здатності до специфічного імунної відповіді (продукції антитіл) на гомологічні і гетерологічние антиген, підвищення або малому зміні числа Т-супресорів (39). Створюється чітке враження, що високому рівню імунної відповіді на різні вакцинні препарати відповідає низький рівень активності Т-супресорів, а зниження імунної відповіді передує або відповідає високий рівень активності цих клітин (51). Вакцинний процес майже завжди включає поява великої кількості незрілих імунокомпетентних клітин (38,39, 40, 41).
Розглянемо зміни в імунній системі викликані введенням різних вакцинних препаратів.
При ревакцинації дорослих людей АДС-М анатоксином, що містить 5LF дифтерійного та 5 ЄС правцевого анатоксинів, основні зрушення в чисельності субпопуляцій лімфоцитів і величини хелперно-супресорної відносини припадали на 1-2 тиждень після вакцинації і полягали у незначному збільшенні їх кількості. Надалі рівень більшості субпопуляцій приходив до норми, але з чисельністю імунорегуляторних клітин цього не відбувалося: до 5 тижні після ревакцинації кількість Т-супресорів наростало або зберігалося на колишньому рівні, кількість Т-хелперів і величина хелперно-супресорної відносини знижувалися. Відзначалося різке збільшення кількості незрілих Т-клітин і збільшення чисельності В-клітин. Через 5 тижнів після імунізації у всіх щеплених були виявлені захисні титри протидифтерійну і протиправцевим антитіл, в тому числі і в осіб, у яких до щеплення титр антитіл був нижче захисного (40, 41, 44).
При ревакцинації дітей 9 років було показано, що в цьому віці напруженість протидифтерійного і противостолбнячного імунітету, викликана попередньої вакцинацією (у 6 років) ще досить висока. Однак цим дітям була проведена планова вікова ревакцинація. При аналізі впливу ревакцинації стандартної дозою АДС-М анатоксину на імунну систему дітей звертає на себе увагу різке пригнічення імунної системи (зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів, Т-супресорів, В-лімфоцитів), крім Т-хелперів, протягом 1 ,5-2 місяців спостереження, в той час як доза АДС-М анатоксину, що містить 1LF + 1ЕС на всіх термінах обстеження викликала стимуляцію імунокомпетентних клітин. Доза 2,5 LF + 2,5 ЄС, поряд зі стимуляцією, на більш пізніх термінах викликала пригнічення чисельності Т-клітин, Т-хелперів, великих гранулярних лімфоцитів, активованих Т-клітин і хелперної-супресорної відносини (39, 40, 41, 44) .
При імунізації дифтерійно-правцевим анатоксином спостерігалися збільшення чисельності Т-лімфоцитів та природних кілерів через 3 тижні після вакцинації (144). Порівняльне вивчення неспецифічних зрушень у системі імунокомпетентних клітин, що викликаються введенням нативного правцевого анатоксину і адсорбованого правцевого анатоксину, показало, що введення нативного правцевого анатоксину фактично не викликало змін в імунному статусі щеплених. У той же час введення адсорбованих правцевого анатоксину викликало стійке збільшення чисельності лімфоцитів, Т-клітин, незрілих Т-клітин, Т-супресорів, В-клітин і зниження кількості Т-хелперів, зрілих Т-клітин і величини хелперно-супресорної відносини, яке поєднувалося зі зниженням активності лімфоцитів в реакції бласттрансформації на алогенних лімфоцити (82).
Показано, що при імунізації корова вакцина (живий і убитої) у здорових людей спостерігається пригнічення проліферативної відповіді лімфоцитів на фітогемагглютиніну (ФГА) протягом перших 2 тижнів і нормалізація до 3 тижня (54, 101). Відзначається пригнічення освіти хемотоксичний фактора лімфоцитами при стимуляції мітогеном Конканаваліном А і антигенами кору протягом 3 тижнів від моменту вакцинації (101). Дослідження субпопуляційного складу лімфоцитів при вакцинації проводилося рядом авторів. Одні з них не виявили змін в чисельності імунокомпетентних клітин (101,118). Інші дослідники спостерігали зниження чисельності лімфоцитів, зрілих Т-клітин і збільшення числа "нульових клітин" на 3-5 день після імунізації (54). Зазначалося зміна чисельності Т-супресорів (118). Було показано, що збільшення чисельності Т-супресорів у здорових людей спостерігається в перші 7 днів після імунізації живою коровою вакциною, а у людей з ознаками атопії збільшення чисельності цих клітин було більш тривалим (від 7 до 14 днів) (54, 101, 118) .
Більшість дослідників відзначають, що супресія у щеплених, індукована вакциною проти кору, менш тривала, ніж у хворих цим захворюванням (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Аналізуючи дослідження, присвячені оцінці імунного статусу щеплених вакцинами проти краснухи, можна відзначити, що в більшості робіт вивчалася функціональна активність імунокомпетентних клітин (64, 65, 72, 151). Вивчення функціональної активності лімфоцитів показало, що у щеплених є пригнічення продукції IgG і IgM В-клітинами при стимуляції мітогеном лаконосу, пригнічення проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА (64, 65, 72, 151) і РРД (64, 65, 151). Зниження проліферативної відповіді на ФГА описано при імунізації корової-паротитної-краснушной вакциною на 1 тижні (142). Наголошувалося, що зниження проліферативної відповіді на мітогени пов'язано з присутністю вірусу вакцини (65).
Значно менше робіт (64, 65) присвячено вивченню субпопуляційного складу лімфоцитів у щеплених проти краснухи. Відзначено, що у більшості щеплених спостерігається збільшення чисельності Т-супресорів на 7-10 дні і не змінюється кількість лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин і Т-хелперів. Цікаво відзначити, що у щеплених, у яких не відзначалися збільшення чисельності Т-супресорів, зниження проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА було слабо виражене.
Таким чином очевидно, що імунізація проти краснухи викликає зміни як в чисельності, так і у функціональній активності лімфоцитів.
При оцінці неспецифічних зрушень в імунній системі людей, імунізованих різними грипозними вакцинами, було показано, що інактивовані грипозні вакцини протягом першого тижня викликали збільшення чисельності В-клітин і активних Т-лімфоцитів (2, 3, 4, 119). У той же час розщеплені і живі грипозні вакцини викликали більш глибокі зрушення в імунному статусі щеплених. Перше введення живих грипозних вакцин, виготовлених з різних штамів вірусу грипу викликало до 8 дня збільшення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів і В-клітин, яке зберігалося від 3 до 4 тижнів. Відзначено, що стан поликлональной стимуляції змінювалося поликлональной супресією: спостерігалося зниження числа лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин, пригнічення проліферативної відповіді на ФГА. Нормалізація цих показників у щеплених спостерігалася через 2-3 місяці після імунізації (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У щеплених розщепленими грипозними вакцинами, так само як і живими, спостерігали через 14 і 21 день після імунізації збільшення числа лімфоцитів, Т-клітин і, особливо, Т-супресорів. Кількість В-клітин було збільшено до 85 дня спостереження (2, 4, 136). Посилення проліферативної відповіді на антиген вірусу грипу в культурі клітин збігалося з наростанням титру антитіл (3, 29, 129). Є дані, що вироблення антитіл проти вірусу грипу залежить від вихідного рівня В-лімфоцитів (29, 119). Автори знайшли, що у щеплених, у яких не було відповіді на вакцину, виявлявся недолік В-лімфоцитів, що несуть поверхневий IgD.
При вивченні неспецифічних зрушень в чисельності різних субпопуляцій лімфоцитів у щеплених вакцинами проти кліщового енцефаліту, було показано, що всі 5 варіантів вакцин (3 інактивовані неконцентровані і 2 інактивовані концентровані: хроматографічна і ультрацентріфужная) викликали подібну картину змін в імунній системі. Через тиждень після введення препарату збільшувалася кількість активних Т-клітин, В-лімфоцитів та рівень індукованої мітогеном лаконосу бласттрансформації лімфоцитів. Автор зазначає, що період збільшення кількості неспецифічних Т-супресорів вказує на завершення специфічної імунної відповіді, що збігається за часом з істотним накопиченням віруснейтралізуючою антитіл у сироватках щеплених і наявністю у них підвищеного рівня В-лімфоцитів (2, 4).
Було показано, що кількість імунокомпетентних клітин не змінювалося при імунізації пневмококової (98) і корової-паротитної-краснушной вакцинами (142).
Зниження чисельності Т-клітин зареєстровано при імунізації людей вакциною проти жовтої лихоманки (101) і проти лейшманіозу (59).
Зниження проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА при вакцинації проти вірусного гепатиту В відзначали на 4 і 8 дні після першого введення препарату; повернення до вихідного рівня відбувалося на 28 день, подібна депресія проліферативної відповіді лімфоцитів на ФГА у щеплених спостерігалася після другого введення даної вакцини (83) . Інші дослідження показали, що у добровольців, які не відповіли на 1 введення вакцини проти вірусного гепатиту В виробленням специфічних антитіл, відзначалося зниження рівня Т-хелперів та збільшення числа природних кілерів після імунізації.
Збільшення чисельності лейкоцитів і лімфоцитів викликала імунізація вакциною БЦЖ (31, 139).
Таким чином, неспецифічна перебудова імунної системи є компонентом вакцинного процесу і зачіпає в першу чергу систему імунорегуляторних клітин.
Як вже згадувалося, неспецифічні зміни в системі імунокомпетентних клітин протягом вакцинального процесу включають 2 періоди: ранній - імуностимуляція, характеризується наростанням чисельності всіх субпопуляцій, і пізній - імуносупресії, що включає зниження кількості циркулюючих Т-клітин, перерозподіл чисельності імунорегуляторних субпопуляцій (зменшення кількості Т- хелперів і (або) збільшення кількості Т-супресорів) і, як результат, зниження величини хелперно-супресорної відносини.
Вираженість і тривалість стан тимчасового імунодефіциту, яке може індукувати вакцинація, істотно різняться залежно від вихідного стану імунної системи щепленого, властивостей вакцинного препарату, схеми його застосування.
Слід зазначити, що протягом поствакцинального процесу у здорових людей охарактеризовано багатьма авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в той час як питання про зміни, викликаних введенням вакцинних препаратів, в імунній системі у дітей, які перенесли онкологічні захворювання залишається невивченим.
Між тим, при вирішенні питання про показання до вакцинації необхідно перш за все знати стан імунної системи організму щепленого, її реактивність, у тому числі зміни чисельності та функціональної активності Т-і В-лімфоцитів, субпопуляцій імунокомпетентних клітин, а також здатність до формування специфічних антитіл.
СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ із солідними пухлинами.
  У літературі, присвяченій вивченню показників імунологічної реактивності організму при злоякісних новоутвореннях у дітей, найбільш часто описуються зміни виявляються в процесі лікування (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). І лише одиничні роботи присвячені дослідженню імунного статусу у дітей, що перебувають у стані тривалої ремісії після закінчення специфічного лікування з приводу солідних пухлин, таких як нефробластома, нейробластома, ретинобластома та інші (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152 ).
Дослідження імунітету у дітей, хворих нефробластома і нейробластомою, проведені Д. З. Закіряходжаевим з співавторами (17, 18, 19) показали, що при обох видах пухлини протягом усього періоду хвороби є ознаки помірно вираженого імунодефіцитного стану з переважним пригніченням Т-системи імунітету . Ці зміни виявлені ще до початку протипухлинних заходів, тобто у нелікованих хворих.
До початку терапії недостатність Т-клітин була обумовлена, в основному, за рахунок субпопуляції клітин-хелперів (18). З боку В-лімфоцитів і сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G у периферичній крові змін виявлено не було.
Специфічна протипухлинна терапія має суттєвий вплив на стан імунної системи. Передопераційна поліхіміотерапія значно знижує показники Т-клітинного імунітету; приєднання променевої терапії призводить, за даними авторів, до різкого виснаження лімфоїдного пулу з зміною у всіх субпопуляція Т-лімфоцитів. На фоні комбінованої терапії у всіх дітей зберігалося достовірне зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів і клітин хелперів. Число NK-клітин у периферичній крові залишалася високою, що свідчить про збереження загальної протипухлинної реакції системи природних кілерів.
При використанні моноклональних антитіл автори не виявили істотного впливу різних видів протипухлинної терапії на показники імунітету, у хворих, які отримували тільки оперативне лікування, також відмічалось зменшення всіх зрілих Т-клітин.
При вивченні імунологічних показників у хворих з двома різними локалізаціями солідних пухлин - нефробластома і нейробластомою в стадії тривалої клінічної ремісії автори виявили деякі загальні закономірності в зміні структури лімфоїдних пулу периферичної крові. На тлі нормального відносного і абсолютного числа лімфоцитів рівень зрілих Т-клітин був низьким. Ці зміни, очевидно, не залежать від виду пухлини, стадії захворювання та характеру раніше проведеної протипухлинної терапії.
Для нефробластоми характерна велика збереження абсолютного числа і співвідношення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакції природних кілерів, більш швидке відновлення імунологічних показників після проведення терапії (17, 18, 19).
Зміни з боку клітинного імунітету у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які отримували поліхіміотерапію, променеву терапію, виражені в зниженні кількості імунокомпетентних клітин, в основному зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів і які у анергії до туберкуліну і іншим вірусним, бактеріальним або паразитарним алергенів описана і іншими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider зауважив часту анергії в тесті (ослабленою) гіперчутливості уповільненого типу з BCG-вакциною, з постійним зниженням здатності лімфоцитів трансформуватися в базофільні клітини, лімфоцитопенія (124, 131).
Гуморальний імунітет, як правило, страждає незначно, особливо на ранніх стадіях захворювання (17, 18, 19, 93, 106).
Таким чином, зміни показників імунного статусу у хворих онкологічними захворюваннями були виявлені на всіх етапах розвитку хвороби: до застосування терапії, на тлі протипухлинного лікування і в стані тривалої ремісії. Це свідчить про стійке порушення системи імунітету у хворих дітей.
Мабуть, зміни лімфоїдних клітин периферичної крові не носять специфічного характеру, так як були описані при різних видах онкологічної і неонкологічної патології.
За даними світової статистики щорічно 15-20 дітей зі 100 тисяч захворюють злоякісним новоутворенням. За розрахунками Heiney (1989) до 2000 року на кожну 1000 молодих людей у ​​віці 21-29 років буде доводитися 1, видужалий від раку. Прийнято вважати 10-річний термін ремісії гарантією повного одужання. Прогрес у лікуванні злоякісних пухлин дозволив домогтися лікування понад 80% дітей, хворих на лімфогранулематоз (Lemerie G. 1988), 98% хворих на рак щитовидної залози, 60% рак носоглотки (Mewhirter NR et al., 1989), 60% хворих на різні саркома, 80 -85% - нефробластома, нейробластома, ретинобластома (11, 12, 13).
Як ми згадували вище, за даними московського канцер-реєстру під наглядом знаходиться 345 дітей, вилікуваних від солідних злоякісних новоутворень.
Вакцинопрофілактики інфекційних захворювань У дітей з онкологічними захворюваннями.
Імунопрофілактика, спрямована на забезпечення захисту від інфекційних захворювань, в першу чергу передбачає вакцинацію ослаблених і хворих дітей, яким інфекція може загрожувати непередбаченими наслідками.
Між тим, стан імунної недостатності у дітей, які перенесли онкологічне захворювання та отримували хіміо-променеву терапію, може несприятливо позначитися на підвищеній сприйнятливості таких дітей до вірусних та бактеріальних інфекцій, які можуть важко протікати на тлі ослаблення захисних потенцій організму. Відомо, що тривала неспецифічна супресія є сприятливим фоном для розвитку інфекцій та інших захворювань, знижує раніше сформований імунітет (2, 3).
Дослідження рівня специфічних антитіл проти різних інфекційних захворювань у хворих, які отримували комплексне протипухлинну лікування, що включає в себе поліхіміотерапію, променеву терапію і, при необхідності, оперативне лікування, показали, що у пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, визначаються значно нижчі титри антитіл , ніж у пацієнтів, яких лікували від солідних пухлин. (105, 122, 125).
Вищенаведене свідчить про те, що проблема захисту дітей, вилікуваних від злоякісних новоутворень, за допомогою вакцинопрофілактики є вельми актуальною.
Відомо, що введення інактивованих вакцин не пов'язано з серйозним ризиком для осіб з недостатністю імунної системи. Навіть хворі придбаним імунодефіцитом (СНІД), люди з віддаленої селезінкою переносять імунізації інактивованими вакцинами, як правило, без ускладнень і виробляють необхідний імунітет (79, 80, 145). інактивовані вакцини можуть застосовуватися всім імунодефіцитним особам за звичайних доз і схемами, або за 2 тижні до початку курсу імуносупресивної терапії, або, принаймні, через 3 місяці після його закінчення (153, 154).
У той же час при введенні живих вакцин, на тлі наявного імунодефіциту можлива дисемінація вірусу з ураженням внутрішніх органів (включаючи гепатит, пневмонію, енцефаліт), у зв'язку з чим використання більшості живих вакцин не рекомендується (61).
Як згадувалося вище, велике значення має стан реактивності імунної системи щепленого, зокрема, здатність до формування достатньо напруженого імунітету. Організм щепленого повинен не тільки виробляти специфічні антитіла, але і зберігати імунологічну пам'ять протягом тривалого часу, що дозволяє забезпечити ревакцінаторний ефект з прискореним синтезом антитіл (1).
Наявний досвід застосування рекомбінантної вакцини проти гепатиту В у дітей з солідними пухлинами показав відносно низьку ефективність вакцинації у пацієнтів, які отримували під час імунізації протипухлинну терапію (сероконверсія специфічних антитіл до захисного рівня відзначалася лише у 35,6% пацієнтів). Проведення вакцинації після закінчення специфічного лікування дозволило досягти високого рівня сероконверсії у 90% дітей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторамі (103, 104) успішно імунізували 80 дітей у віці до 16 років, що страждали різними видами онкологічної патології (23 з них з солідними пухлинами) і відзначили хорошу переносимість дітьми щеплень і виражену сероконверсію у більшості дітей.
Застосування живої вакцини проти вітряної віспи (Oka / Merck) у дітей з онкологічними захворюваннями, які перебувають у стані ремісії протягом 3 місяців і більше, дозволило знизити ризик захворювання цією інфекцією у таких дітей. Результати широкого клінічного застосування живої вакцини проти вітряної віспи в Японії та ряді європейських країн протягом останніх 10 років показали, що діти із злоякісними захворюваннями можуть бути безпечно і ефективно імунізовані за умови, що: ці пацієнти перебувають у стані ремісії, нема порушень їх клітинно- опосередкованого імунітету (при використанні тесту з фітогемаглютинін або схожими мітогенами); підтримуюча хіміотерапія припиняється за 1 тиждень до і 1 тиждень після вакцинації. Імунна відповідь спостерігався у високого відсотка вакцинованих. У 15,8% імунізованих після щеплення спостерігалися симптоми, що нагадують вітряну віспу, але вони були слабкими. У дітей з Т-клітинним лейкоз або злоякісну лімфому клінічні реакції були частішими і сильнішими, ніж у дітей з гострим лейкозом і солідними пухлинами. Іммунокомпрометірованних дітям рекомендується додаткова ревакцинація через 6 місяців у зв'язку з тим, що у них відзначається низькі рівні специфічних антитіл. Автори вважають, що ризик від вакцинації проти вітряної віспи дітей з онкологічними захворюваннями незрівнянно нижче, ніж від самої інфекції, тим більше, що не було виявлено будь-якої участі вакцинного вірусу в розвитку злоякісних процесів (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Імунна відповідь на вакцину проти пневмококової інфекції у пацієнтів з солідними пухлинами широко не досліджувався. В основному пацієнти з солідними пухлинами мають недостатній рівень пре-і поствакцинальних антитіл, однак він вищий, ніж у пацієнтів з гематологічними захворюваннями. Променева терапія і хіміотерапія впливають на імунну відповідь на вакцинацію. У клінічних випробуваннях у пацієнтів з раком легень, вакцинованих проти пневмококової інфекції, не було розходжень по захворюваності цією інфекцією в порівнянні з групою контролю. Однак невелике число спостережень не виключають помилки у висновках (98, 122, 148).
Пацієнти з онкологічними захворюваннями, які одержували імуносупресивну терапію, слабкіше відповідають на полісахаридних вакцини (вакцина Haemofilus Influenzae В), ніж здорові діти контрольної групи. Діти, які закінчили лікування з приводу солідних пухлин і лейкозу у строки від 2 до 10 років, відповідають на вакцинацію аналогічно здоровим дітям, хоча більш повільно досягають протективних титрів поствакцинальних антитіл (61, 134, 149).
Є думка, що жива вірусна вакцина проти паротиту не повинна застосовуватися у пацієнтів, які отримують імуносупресивну лікування (146).
Дослідження специфічного імунітету проти кору у пацієнтів з онкологічними захворюваннями показало, що 22% хворих, щеплених до виявлення онкозахворювання, не мали захисних рівнів протикорової антитіл; 11% серопозитивних пацієнтів "загубили" специфічні антитіла під час протипухлинної терапії. Введення аттенуірованой живої корової вакцини (ALVMV) у 50% серонегативних пацієнтів призвело до наростання рівня антитіл до захисного. Однак, остаточні висновки щодо безпечності та ефективності живої протикорової вакцини вимагають подальших досліджень (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляє небезпеки для онкологічних хворих. Ця вакцина використовувалася як імуностимулятор в онкології. Вона високо толерантна, хоча були описані деякі реакції такі як локальний некроз (1:5000) або лимфоаденит (1:25). Системні поствакцинальні ускладнення автори не спостерігали (112, 124, 139).
Використання інактивованої вакцини проти поліомієліту у дітей з гострий лімфобластний лейкоз та солідними пухлинами показало, що після первинної імунізації виробляються антитіла 1 класу, але відповідь була більш слабким, ніж у групі здорових дітей. Подальша ревакцинація живої поліомієлітної вакциною не викликала жодних небажаних наслідків (117, 122).
Є відомості про успішну вакцинації проти дифтерії і правця дітей з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на те, що у всіх дітей, які отримували комплексне протипухлинну лікування, визначалися більш низькі рівні специфічних антитіл проти дифтерії та правця в порівнянні зі здоровими дітьми того ж віку, всі вони після ревакцинації дифтерійно-правцевим анатоксином дали задовільний наростання специфічного імунітету. Вироблення специфічних антитіл проти дифтерії та правця була незначно нижче, ніж у здорових дітей. Імунізація протидифтерійну і протиправцевим анатоксином не викликала рецидиву онкологічного захворювання та метастазування (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким чином, деякі вакцини, такі як вакцини проти грипу (85, 94, 112, 137, 140), правця, дифтерії, гепатиту В, інактивована вакцина проти поліомієліту можуть широко використовуватися у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. (61, 89, 122, 125, 131). Проте, в доступній нам вітчизняній літературі ми не знайшли даних про вакцинацію онкологічних хворих. У зв'язку з цим ми зробили спробу вивчити переносимість та ефективність імунізації проти дифтерії і правця у дітей, що перебувають у стані тривалої ремісії злоякісних новоутворень.

РОЗДІЛ II. СТАН ІМУННОГО СТАТУСУ У ДІТЕЙ з солідним Злоякісні новоутворення У ПРОЦЕСІ тривалої ремісії.

Як було показано в огляді літератури, важкі патологічні стани, пов'язані з розвитком злоякісного новоутворення, роблять негативний вплив на імунну систему хворого, яке ще більше посилюється застосовуваними терапевтичними заходами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66 , 71, 78, 93, 105, 106).
З огляду на це, ми досліджували показники імунного статусу у дітей, які перебували у фазі ремісії після закінчення специфічного протипухлинного лікування.
1. ПОКАЗНИКИ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ З ПУХЛИНАМИ У АНАМНЕЗІ У порівнянні з віковою нормою.
Всього нами було обстежено 120 дітей у віці від 4 до 15 років, що мають в анамнезі солідні пухлини і закінчили специфічне лікування в строки більш 2-х років тому.
Ми порівняли показники імунного статусу 93 дітей у віці від 7 до 15 років з віковими нормами імунологічних показників, прийнятими в НДІ Доїг ОНЦ РАМН (14, 58). Результати дослідження представлені в таблиці 4.
При аналізі отриманих даних було виявлено, що у дітей, вилікуваних від онкологічних захворювань, є відхилення від вікової норми, виражені в достовірному зниженні відносного та абсолютного числа лімфоцитів, В-лімфоцитів, відносного числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ^+), Т-супресорів (CD8 ^+), є тенденція до підвищення абсолютного і відносного числа Т-хелперів (CD4 ^+), імунорегуляторного індексу (ІРІ).
Таблиця 4. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ солідних пухлин і ЗДОРОВИХ ДІТЕЙ ВІКОМ 7-15 РОКІВ.

ПОКАЗНИК	ЗДОРОВІ (норма)		Хворі, n = 93
	М + / -	m	M + / -	m	<P
Лейкоцити	6000	260	7521	259.3	0.01
Лімфоцити,%	39.5	0.7	34.8	0.8	0.01
Лімфоцити, abs.	3500	300	2605.7	102.7	0.01
CD3,%	71	1.0	67.6	0.9	0.05
CD3, abs.	1700	60	1744	67.7	-
CD4,%	37	0.8	39.2	0.8	0.1
CD4, abs	900	40	1023.2	46.7	0.1
CD8,%	31	0.8	25.8	0.6	0.01
CD8, abs	750	30	670.7	32.5	0.1
NK-cell,%	12.5	1.3	10.9	0.7	-
NK-cell, abs	250	10	256.7	19.9	-
B-cell,%	12.5	1.0	9.5	0.5	0.05
B-cell, abs	400	20	246.8	17.8	0.01
CD4/CD8	1.25	0.1	1.6	0.1	0.1

Однак, середні значення показників імунного статусу у дітей, які перенесли онкологічні захворювання і перебувають у стані ремісії більше 2 років, перебувають у межах вікової норми, прийнятих в Росії і рівних М + / -1,5 δ (14, 58).
Ми проаналізували спрямованість змін імунного статусу, характерну для таких дітей. Найбільші відхилення показників клітинного імунітету у дітей старше 7 років стосуються зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ і Т-супресорів (CD8 ⁺⁾ - вони виражені в зниженні їх відносного числа щодо вікової норми у 45,6% і 54,4% дітей відповідно , у 61,3% дітей знижено абсолютне число В-лімфоцитів, імунорегуляторний індекс підвищений у 45,6% обстежених дітей, у 44,4% пацієнтів було знижено відсоткову кількість лімфоцитів. Результати аналізу представлені в таблиці 5.
Таблиця 5. ВІДХИЛЕННЯ ВІД СЕРЕДНЬОЇ ВІКОВОЇ НОРМИ ЩОДО ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ ВІКОМ ВІД 7 РОКІВ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ солідні пухлини. (N = 93)

ПОКАЗНИК	МЕНШЕ НОРМИ				БІЛЬШЕ НОРМИ
	n	%	M + / -	-M	n	%	M + / -	-M
Лейкоцити	10	11	4130	102	35	37.6	9577.1	289
Лімфоцити,%	40	44.4	29.8	0.8	8	8.8	46	0.9
Лімфоцити, abs.	20	21.5	1500.4	71	0	-	-	-
CD3,%	41	45.6	56.	1.4	13	14.4	81.2	0.8
CD3, abs.	25	26.9	1039	48	23	24.7	2375.1	61.2
CD4,%	22	24.4	25.9	1.1	28	31	47.5	0.9
CD4, abs	19	20.4	514	30	29	31.2	1371.8	42
CD8,%	49	54.4	20.5	0.6	4	4.4	37.3	0.6
CD8, abs	41	44.1	437.7	18	14	15.05	1163.9	40.6
NK-cell,%	20	22.2	3.8	0.3	10	11	25.9	1.8
NK-cell, abs	38	40.7	132.3	7.7	16	17.2	483.9	36.6
B-cell,%	25	26.9	4	0.3	5	5.4	20.4	0.4
B-cell, abs	57	61.3	161.3	9.4	6	6.5	621.4	34
CD4/CD8	19	21	0.9	0.03	41	45.6	2.12	0.1

У дітей молодше 7 років відзначалися значні відхилення від вікової норми практично всіх показників клітинного імунітету, за винятком відносного числа Т-супресорів, відносного і абсолютного числа натуральних кілерів (таблиця 6). За межі нижньої межі вікової норми рівною М + / -1,5 δ виходять абсолютні значення лімфоцитів, Т-супресорів та В-лімфоцитів.

Таблиця 6. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ солідних пухлин і ЗДОРОВИХ ДІТЕЙ ВІКОМ молодше 7 років.

ПОКАЗНИК	ЗДОРОВІ (норма)		Хворі, n = 26
	М + / -	m	M + / -	m	<P
Лейкоцити	8400	160	7157.1	515	0.05
Лімфоцити,%	45.5	7.5	39	2.4	0.01
Лімфоцити, abs.	4000	110	2777.3	256	0.01
CD3,%	65.5	3.5	68.8	2	0.1
CD3, abs.	2400	60	1862.1	167	0.05
CD4,%	35	0.8	39.1	1.9	0.05
CD4, abs	1400	40	1091.7	131	0.05
CD8,%	28.5	3.5	27.3	1	-
CD8, abs	1150	35	675.8	69	0.01
NK-cell,%	11.5	3.5	12	1.3	-
NK-cell, abs	400	20	324.1	52	-
B-cell,%	14.5	1.0	9	1	0.05
B-cell, abs	600	20	258.4	40	0.001
CD4/CD8	1.25	0.1	1.5	0.1	0.01

Найбільші відхилення показників клітинного імунітету у дітей молодше 7 років стосуються зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ і Т-хелперів (CD4 ⁺⁾ - вони виражені в підвищенні їх відносної кількості від вікової норми у 57,8% і 42,3% дітей відповідно , зниження відносного і абсолютного числа В-лімфоцитів у 65,4% та 76,9% дітей, відповідно.

Таблиця 7. ВІДХИЛЕННЯ ВІД ВІКОВОЇ НОРМИ ЩОДО ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ молодше 7 років, що мають в анамнезі солідні пухлини. (N = 26)

ПОКАЗНИК	МЕНШЕ НОРМИ				БІЛЬШЕ НОРМИ
	n	%	M + / -	-M	n	%	M + / -	-M
Лейкоцити	9	24.6	7157.1	451	3	11.5	10666.7	233
Лімфоцити,%	8	30.8	29.1	1.4	2	7.7	64.5	1.5
Лімфоцити, abs.	11	42.3	1922.9	204	1	3.8	5280	-
CD3,%	7	26.9	55.2	2.5	15	57.8	75.9	1.2
CD3, abs.	6	23.1	966.3	123.8	9	34.6	2534.3	170
CD4,%	4	15.4	24.8	0.9	11	42.3	48.4	1.7
CD4, abs	10	38.5	632.6	76.2	3	11.5	2220.2	243
CD8,%	7	26.9	21.5	0.7	2	7.7	38.4	2.6
CD8, abs	8	30.8	438.8	34.3	0	-	-	-
NK-cell,%	8	30.8	5.25	0.7	7	26.9	19.6	1.8
NK-cell, abs	6	23.1	111.9	18.7	1	3.8	1070.9	-
B-cell,%	17	65.4	6.2	0.5	0	-	-	-
B-cell, abs	20	76.9	231.7	31.6	0	-	-	-
CD4/CD8	6	23.1	0.8	0.05	9	34.6	2.03	0.05

2. ПОКАЗНИКИ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ із солідними пухлинами ЗАЛЕЖНО ВІД тривалої ремісії.
Становило інтерес з'ясувати, чи залежать показники імунного статусу дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини від тривалості ремісії. Ми виділили 2 групи дітей: першу склали пацієнти в яких пройшло від 2 до 5 років після закінчення специфічного лікування, другу групу склали діти, у яких ремісія триває понад 5 років. При проведенні аналізу нами не було отримано достовірних відмінностей у показниках клітинного імунітету. Можна припустити, що зміни відбуваються в ході захворювання і протипухлинної терапії, зберігаються протягом тривалого часу після закінчення специфічного лікування.

3. ПОКАЗНИКИ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД діагнозу онкологічного захворювання.
Представляло також інтерес, чи є відмінності в показниках імунного статусу дітей з різними проявами пухлинного процесу.
При порівнянні показників імунного статусу найбільш значущої групи дітей, що мають в анамнезі нефробластому (37 осіб у віці від 7 до 15 років) з віковою нормою ми виявили достовірне зниження відносного числа Т-супресорів (CD8 ^+), відносного і абсолютного числа В-лімфоцитів ( CD24 ^+), абсолютного і відносного числа лімфоцитів, також була виявлена ​​тенденція до зниження відносного числа натуральних кілерів. Результати представлені в таблиці 8.
Таблиця 8. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ НЕФРОБЛАСТОМУ І ЗДОРОВИХ ДІТЕЙ ВІКОМ 7-15 РОКІВ.

ПОКАЗНИКИ	ЗДОРОВІ (норма)		Хворі, n = 37
	М + / -	m	M + / -	m	<P
1	2	3	4	5	6
Лейкоцити	6000	260	7001.3	370.3	0.05
Лімфоцити,%	39.5	0.7	35.0	1.0	0.01
Лімфоцити, abs.	3500	300	2442.6	136.8	0.01
CD3,%	71	1.0	67.8	1.6	-
CD3, abs.	1700	60	1639.1	96.4	-
CD4,%	37	0.8	38.9	1.4	-
CD4, abs	900	40	933.8	60.8	-
CD8,%	31	0.8	26.9	1.0	0.05
CD8, abs	750	30	670.3	49.7	-
NK-cell,%	12.5	1.3	9.3	0.9	0.1
1	2	3	4	5	6
NK-cell, abs	250	10	230.6	27.1	-
B-cell,%	12.5	1.0	9.3	0.7	0.05
B-cell, abs	400	20	230.3	24.0	0.001
CD4/CD8	1.25	0.1	1.6	0.1	0.1

Ми проаналізували спрямованість змін показників клітинної ланки імунітету у дітей з нефробластома. Було виявлено зниження наступних показників: відносного числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ у 50% обстежених, абсолютного і відносного числа Т-супресорів (CD8 ⁺⁾ у 50% пацієнтів, абсолютних значень натуральних кілерів (CD16 ⁺⁾ у 43,6% дітей, абсолютної кількості В-лімфоцитів 61,5% дітей. (Таблиця 9).
Таблиця 9. ВІДХИЛЕННЯ ВІД ВІКОВОЇ НОРМИ абсолютному та відносному вимірах КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ ВІКОМ ВІД 7 РОКІВ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ НЕФРОБЛАСТОМУ. (N = 36)

ПОКАЗНИК	МЕНШЕ НОРМИ				БІЛЬШЕ НОРМИ
	n	%	M + / -	-M	n	%	M + / -	-M
Лейкоцити	8	22.2	4100.3	123.6	12	36.1	8807.7	444.4
Лімфоцити,%	19	52.8	30.5	1.03	5	13.9	44	0.2
Лімфоцити, abs.	11	28.2	1389.7	99.4	0	-	-	-
CD3,%	18	50	52.7	2.6	8	21.2	82	1.14
CD3, abs.	13	33.3	927.7	96.7	10	25.6	2302.9	83.3
CD4,%	10	30.6	23.8	1.8	10	27.8	48.3	1.8
CD4, abs	11	28.2	462.3	54.9	11	28.21	1314.7	34.9
CD8,%	18	50	19.5	1.1	3	9.1	37.7	0.6
CD8, abs	18	50	395.02	35.3	6	15.4	1156.7	49.9
NK-cell,%	10	27.7	3.2	0.2	4	12.1	4.2	1.02
NK-cell, abs	17	43.6	108.5	19.3	7	17.95	430.7	63.04
B-cell,%	10	27.7	3.81	0.5	3	9.1	20.2	0.4
B-cell, abs	24	61.5	150.9	17.99	1	2.6	664.96	-
CD4/CD8	11	33.3	0.9	0.04	12	36.1	2.4	0.3

При порівнянні між собою показників клітинного імунітету дітей, які перенесли нефробластому (52ребенка) і нейробластом (15 дітей), нейробластом і ретинобластому (12 дітей), ретинобластому та інші новоутворення (41 дитина) ми не виявили достовірних відмінностей. Деякі відмінності в показниках клітинної ланки імунітету були виявлені при зіставленні двох найбільш численних груп дітей, а саме з нефробластома та іншими формами захворювання. Так була виявлена ​​тенденція (0.05 <p <0.1) до зниження абсолютного числа лейкоцитів і відносного числа Т-хелперів (CD4 ⁺⁾ у дітей, які перенесли нефробластому, також було виявлено достовірне (p ​​<0.05) зниження абсолютного числа Т-хелперів (CD4 ⁺ ) і відносної кількості натуральних кілерів (CD16 ⁺⁾ у дітей з нефробластома по-порівнянні з пацієнтами, що перенесли інші солідні злоякісні новоутворення.
4. ПОКАЗНИКИ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ЗАЛЕЖНО ВІД ОТРИМАНОГО СПЕЦИФІЧНОГО протипухлинного лікування.
Ми вважали за необхідне вивчити роль комплексного специфічного протипухлинного лікування у зміні показників імунного статусу. Для порівняння ми виділили 3 групи дітей у віці старше 7 років, які закінчили специфічне лікування в строки більш 2-х років тому: першу групу склали діти, які отримали комплексне лікування, що включало в себе поліхіміотерапію (ПХТ), променеву терапію (ПТ) і оперативне лікування (ОЛ) - 48 дітей; в другу групу увійшли діти, що отримали ПХТ та проліковані оперативно - 24 дітей; діти третьої групи не отримували ПХТ або ЛТ і були тільки прооперовані -21 дитина.
При аналізі достовірні відмінності були нами виявлені в показниках клітинного імунітету у дітей отримали комплексне лікування (ПХТ + ЛТ (+ ОЛ)) у порівнянні з пацієнтами, які отримали тільки оперативне лікування. Як видно з таблиці 10, у дітей, які отримали комплексне протипухлинну лікування отмечаечся більш низький вміст у крові відносного і абсолютного числа лімфоцитів (p <0.05), абсолютного числа Т-хелперів (CD4 ⁺⁾ (p <0.05), натуральних кілерів (CD16 ⁺ ) (p <0.05), також відзначається тенденція (0.05 <p <0.1) до більш високого вмісту відносного числа натуральних кілерів (CD16 ⁺⁾ і абсолютної кількості зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ^+).
Таблиця 10. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ДІТЕЙ із солідними пухлинами, отримувати різні види протипухлинного лікування.

ПОКАЗНИК	ЗДОРОВІ (норма)			ПХТ + ЛТ (+ ОЛ)			ОЛ
	М + / -	m	p1 <	M + / -	m	p2 <	M + / -	m	p3 <
Лейкоцити	6000	260	0.01	7382.4	439	0.01	7877.8	530	-
Лімфоцити,%	39.5	0.7	-	34.5	1.2	0.01	40.9	2.4	0.05
Лімфоцити abs	3500	300	-	2492.8	147	0.01	3178.5	243.1	0.05
CD3,%	71	1.0	0,05	66.2	1.8	0.05	65.7	2.2	-
CD3, abs.	1700	60	0,05	1691.3	103.5	-	2049.8	151.1	0.1
CD4,%	37	0.8	-	38.2	1.4	-	41.0	1.6	-
CD4, abs	900	40	0,01	979.5	66.1	-	1305.0	121.9	0.05
CD8,%	31	0.8	0,001	25.1	0.9	0.01	24	1.5	-
CD8, abs	750	30	-	643.2	47.9	-	758.5	83.6	-
NK-cell,%	12.5	1.3	-	9.4	0.9	-	12.4	1.4	0.1
NK-cell, abs	250	10	0,05	218.4	28.3	-	385.7	56.8	0.05
B-cell,%	12,5	1.0	0,01	8.76	0.6	0.01	9.1	1.2	-
B-cell, abs	400	20	0,05	233.2	26.6	0.001	297.9	50.6	-
CD4/CD8	1.25	0.1	-	1.6	0.1	-	1.9	0.2	-

р1 - порівняння здорових і дітей, які отримували ОЛ, р2 - порівняння норми і дітей, які отримували ПХТ + ОЛ + ЛТ, р3 - порівняння дітей, які отримували ПХТ + ОЛ + ЛТ і дітей, які отримували ОЛ, - - відсутність достовірних відмінностей.
Таким чином, з таблиці 10 видно, що у дітей, які отримували комплексне протипухлинну лікування (поліхіміотерапія та променева терапія) виявляються суттєві зміни в показниках клітинного імунітету у віддалені терміни ремісії після закінчення лікування. Особливо наочно видно ці зміни при зіставленні показників клітинного імунітету у дітей, які отримували комплексне протипухлинну лікування та аналогічних показників у здорових дітей. У той же час пацієнти, яким проводилося тільки оперативне видалення пухлини мають менш виражені відхилення від вікової норми. Тим не менше, ці зміни були достовірно значимі.
Вони виражалися зниженні абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ у 55,6% дітей, абсолютної та відносної кількості Т-супресорів (CD8 ⁺⁾ у 66,7 і 61,1% пацієнтів відповідно, абсолютного числа В-лімфоцитів у 61 , 1% дітей, відносного їх числа у 72,2% обстежених. У 38,9% пацієнтів було виявлено підвищення вмісту відносного числа Т-хелперів (CD4 ^+), а у 44,4% їх абсолютного числа.
Таблиця 11. ВІДХИЛЕННЯ ВІД ВІКОВОЇ НОРМИ абсолютному та відносному вимірах КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ ВІКОМ ВІД 7 РОКІВ, які отримали лише ОПЕРАТИВНЕ ЛІКУВАННЯ (n = 18)

ПОКАЗНИК	МЕНШЕ НОРМИ				БІЛЬШЕ НОРМИ
	n	%	M + / -	m	n	%	M + / -	m
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Лейкоцити	0	-	-	-	7	38.9	10128.6	169.2
Лімфоцити,%	6	33.3	28.3	3.1	1	5.6	50	-
Лімфоцити, abs.	1	5.6	1316	-	0	-	-	-
CD3,%	10	55.6	58.9	6.4	3	16.7	79.7	1.05
CD3, abs.	3	16.7	1144.9	14.1	5	27.8	2342.7	147.5
CD4,%	2	11.7	29.5	1.5	7	38.9	47.6	4.7
CD4, abs	2	11.1	611.1	15.3	8	44.4	1378.4	293
CD8,%	12	66.7	19.7	4.8	1	5.6	37.9	-
1	2	3	4	5	6	7	8	9
CD8, abs	11	61.1	451.97	189.5	3	16.7	1203.6	176.4
NK-cell,%	1	5.6	2.2	-	1	5.6	28.5	-
NK-cell, abs	6	33.3	124.9	72.7	5	27.8	486.8	142.5
B-cell,%	6	33.3	3.45	0.6	2	11.1	20.55	1.2
B-cell, abs	11	61.1	135.6	55.9	2	11.1	681.7	88.6
CD4/CD8	2	11.1	0.97	0.01	12	61.1	2.3	0.9

Досліджуючи зміст імунокомпетентних клітин у дітей, що отримали в процесі лікування 6-7 і більше курсів ПХТ, ми виявили такі відхилення від вікової норми: абсолютне і відносне число зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ знижене у 40% і 36,7% пацієнтів відповідно , абсолютна і відносна кількість Т-супресорів (CD8 ⁺⁾ знижене у 54,3% і 56,7% обстежених відповідно, абсолютне число натуральних кілерів (CD16 ⁺⁾ у 53,3% дітей, абсолютне і відносне число В-лімфоцитів у 65 , 7% та 73,4%. (Таблиця 12).
Таблиця 12. ВІДХИЛЕННЯ ВІД ВІКОВОЇ НОРМИ абсолютному та відносному вимірах КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ ВІКОМ ВІД 7 років, отримали 6-7 І БІЛЬШЕ КУРСІВ ПХТ (n = 35).

ПОКАЗНИК	МЕНШЕ НОРМИ				БІЛЬШЕ НОРМИ
	n	%	M + / -	m	n	%	M + / -	m
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Лейкоцити	6	17.1	3958.3	37	14	40	9067.9	1294
Лімфоцити,%	18	51.4	29.9	4.7	4	11.4	44.3	0.4
Лімфоцити, abs	10	33.3	1503.3	59.7	0	-	-	-
CD3,%	14	40	52.2	9.6	5	14.3	82	3.4
CD3, abs.	11	36.7	972.9	43.9	10	33.3	2234.4	30.6
CD4,%	10	28.6	26.7	4.5	14	40	48.1	5.01
CD4, abs	9	30	533.5	21.3	11	36.7	1325	26.97
CD8,%	19	54.3	19.9	4.4	1	2.9	36.5	-
CD8, abs	17	56.7	418.5	20.9	5	16.7	1123.1	10.2
NK-cell,%	9	25.7	3.6	0.8	4	11.4	22.8	2.9
1	2	3	4	5	6	7	8	9
NK-cell, abs	16	53.3	122.1	7.5	6	17.1	420.5	8.3
B-cell,%	9	25.7	4.3	0.3	3	8	20.2	0.4
B-cell, abs	22	73.4	164.95	14	3	8	606	29.9
CD4/CD8	7	20	0.94	0.1	16	45.7	2.3	0.9

Можна припустити, що такі діти повинні більш часто страждати простудними захворюваннями, проте розглядаючи дані анамнезу, отримані зі слів батьків, ми з'ясували, що діти, що перебувають у стані тривалої клінічної ремісії після закінчення специфічного лікування, піддані респіраторним інфекціям не частіше своїх ровесників. Багато батьків зазначали, що діти після лікування від онкологічного захворювання стали більш стійкі по відношенню до респіраторних інфекцій, ніж до виявлення пухлинного процесу.
З літературних даних (6, 13, 24, 26, 71, 78, 111, 116) відомо, що зниження кількості Т-супресорів у пацієнтів з онкологічними захворюваннями є гарним прогностичною ознакою. Наші дослідження підтверджують цю тезу. Ми також підтвердили думку про те, що зміни в системі імунорегуляторних клітин у хворих злоякісними новоутвореннями зберігаються протягом тривалого часу після закінчення специфічного лікування і настання ремісії.
ВИСНОВОК.
При порівнянні отриманих даних, нам не вдалося встановити істотних відмінностей у показниках клітинного імунітету в залежності від діагнозу, отриманого специфічного протипухлинного лікування і тривалості ремісії у більшості дітей, вилікуваних від солідних злоякісних новоутворень: у дітей реєструється зниження відносного числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺ ), відносного числа Т-супресорів (CD8 ^+), В-лімфоцитів. У багатьох дітей, які отримували ПХТ і ЛТ знижено абсолютне число натуральних кілерів, чого ми не відзначили у дітей, які отримали лише оперативне лікування.
Таким чином, за нашими даними, зміни в імунному статусі у дітей з онкологічними захворюваннями зберігаються протягом тривалого часу після лікування.
Враховуючи, що у більшості дітей зберігаються зміни в імунному статусі, незважаючи на тривалість ремісії, при вирішенні питання про імунізацію необхідно дослідити показники клітинного, гуморального та специфічного імунітету. При наявності значних відхилень від вікової норми, від імунізації доцільно утриматися.

ГЛАВА III. Ревакцинацію проти дифтерії та правця АДП-М Анатоксини ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ солідні пухлини.
Відомо, що АДС-М анатоксин є одним з найменш реактогенних препаратів (22, 48). У переважної більшості здорових дітей імунізація проти дифтерії і правця не викликає жодних порушень стану здоров'я. Незначні короткочасні місцеві реакції (гіперемія, набряк, інфільтрат) або загальні реакції, що супроводжуються підвищенням температури тіла, які можуть розвинутися в окремих дітей, серйозних розладів життєдіяльності організму не викликають.
Реакція на вакцинацію залежить від індивідуальної реактивності організму дитини, у зв'язку з чим необхідно знати, як протікає вакцинальний період у дітей, що мають в анамнезі онкологічне захворювання. У таких випадках мова йде про безпеку введення вакцинного препарату дітям "груп ризику", у яких можливі порушення окремих ланок імунної системи. При цьому має значення не тільки клінічний перебіг самого вакцинального процесу, але також, і це особливо важливо, можливий вплив вакцинації на перебіг основного захворювання, а саме, - чи не вплине введення вакцинного препарату на пухлинний процес, рецидивування або розвиток метастазів.

1. КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ поствакцинальний період.
1.1. Ретроспективний аналіз клінічного перебігу поствакцинального періоду у дітей, щеплених до виявлення у них онкологічного захворювання.
З огляду на сказане вище, ми вважали за необхідне провести аналіз прищепного анамнезу у 95 дітей з онкологічними захворюваннями, які були виявлені після того, як дітям почали проводити профілактичні щеплення. При проведенні опитування було з'ясовано, що 90% батьків не відзначали ніяких побічних реакцій або погіршення стану здоров'я дітей після імунізації АКДП або АДС-М препаратами. У 10% випадків батьки відзначали в ранньому поствакцинальном періоді гіперемію у місці ін'єкції, набряк м'яких тканин розміром до 5 см, підвищення температури до 37,5-37,8 ⁰ С; ці явища проходили самостійно протягом 1-2 днів або після прийому антипіретиків . Зазначені реакції не виходять за межі нормальних місцевих і загальних реакцій на введення АДП-М анатоксину або АКДП-вакцини, які можуть спостерігатися в окремих щеплених (22, 23).
Тільки в однієї дитини при вивченні історії розвитку онкологічного захворювання та уточнення прищепного анамнезу, ми виявили збіг прояву клінічних симптомів пухлинного процесу з раннім вакцинальним періодом імунізації АКДП-вакциною:
М. Віталій, 03.1984 р.н., діагноз - нефробластома праворуч, II стадія, ремісія з листопада 1984р. Перша вакцинація АКДС (липень 1984) - протікала без особливостей, після проведення другої вакцинації АКДП (вересень 1984) у дитини піднялася температура до 38 ⁰ С, у місці ін'єкції розвинулася гіперемія і набряк м'яких тканин до 8 см в діаметрі. Під час чергового сповивання через 1 тиждень після щеплення мама виявила збільшення живота дитини і щільне пухлинне утворення в правій половині живота. Після консультації в НДІ Доїг ОНЦ хлопчикові був поставлений діагноз - нефробластома правої нирки, II стадія, у листопаді 1984 року була проведена нефректомія. Враховуючи стадію захворювання і радикальне видалення пухлини післяопераційна поліхіміотерапія не проводилася. Протягом подальшого життя дитині профілактичні щеплення не проводилися. При дослідженні рівня специфічних антитіл проти дифтерії та правця 03.1995 ми виявили в РПГА титр антитіл проти правця рівний 1:160, специфічні антитіла проти дифтерії не визначалися (в ІФА титр антитіл протидифтерійну дорівнював 0,06, протиправцевим - 0,005 МО / мл). Хлопчикові була рекомендована ревакцинація, яка була проведена АДС-м анатоксином під час планової імунізації в школі 04.1995. Ранній вакцинальний період протікав без особливостей, ніяких порушень стану здоров'я виявлено не було. При дослідженні рівня специфічних антитіл проти дифтерії та правця через 1 міс. після ревакцинації було виявлено: титри антитіл протидифтерійну склали 1:2560, протиправцевим антитіл - 1:10240 (в ІФА: 0,5 і 3,4 МО / мл відповідно). Наступне контрольне дослідження специфічного імунітету було вироблено через 1,5 року після щеплення, титри антитіл протидифтерійну реєструвалися 1:80, протиправцевим антитіл - 1:1280 (в ІФА: 0,05 і 1,0 відповідно). При обстеженні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН ознак рецидиву та метастазування пухлинного процесу виявлено не було.
У даному випадку вакцинацію не можна вважати причиною розвитку пухлинного процесу, так як нефробластома є вродженим злоякісним новоутворенням, проте не можна виключити, що введення вакцини послужило провокуючим чинником для прояву захворювання. Слід відзначити також, що в дитини з нефробластома в анамнезі не була втрачена здатність до формування специфічного імунітету; антитіла проти дифтерії і правця вироблялися і зберігалися на достатньому рівні, що свідчить про відсутність значних порушень функціональної активності імунної системи.
1.2 Клінічний перебіг поствакцинального періоду у ревакцинованих дітей.
Нами було ревакциновано 26 дітей у віці 4-15 років, які були відібрані на підставі даних первинного імунологічного обстеження (показники клітинного та гуморального імунітету були в межах вікової норми) і задовільного загального стану. Нозологічні форми онкологічного захворювання у ревакцинованих дітей представлені в таблиці 13.
Таблиця 13. Нозологічних форм.

Нозологічна ФОРМИ	ЧИСЛО ДІТЕЙ
Нефробластома	11
Нейробластома	3
Рабдоміосаркома М'ЯКИХ ТКАНИН	3
ПУХЛИНА жовткового мішка	2
Ретинобластома	1
Ембріональний рак ЯЄЧКА	1
Остеогенна саркома	1
Меланома	1
ЛЕЙОМІОСАРКАМА	1
ГЕПАТОБЛАСТОМА	1
Лімфогранулематоз	1

У більшості дітей ранній і пізній поствакцинальний період протікав без особливостей. Важливо відзначити, що при контрольному обстеженні, що включає в себе огляд лікарем-онкологом, УЗД органів органів черевної порожнини і заочеревинного простору, рентгенографію грудної клітини, а також додаткові дослідження відповідно до нозологічної формою перенесеного пухлинного процесу, ознак рецидиву та метастазування протягом року після імунізації виявлено не було.
У ранньому поствакцинальном періоді у 2 (7,7%) дітей ми спостерігали прищепні реакції у вигляді гіперемії більше 5 см в місці ін'єкції, підвищення температури до 38 ⁰ С.
С. Олександр, 03.1991г.р., Діагноз - нейробластома заднього середостіння встановлений 11.1991 р., перебував у стані ремісії після закінчення специфічного лікування (ПХТ-8 курсів, ОЛ) з 12.1992. Проф.прівівкі: АКДП-му перший вакцинація - 07.91, друга вакцинація - 09.91. Вакцинальний період протікав без особливостей. Дослідження специфічного імунітету проводилося через 4,5 року після щеплення. При серологічному дослідженні були виявлені титри антитіл проти дифтерії 1:10, проти правця - 1:640 (в ІФА: титри були рівні 0,01 і 0,11, відповідно). Дитина страждає на атопічний дерматит з підвищеною чутливістю до харчових і пилкових алергенів. Ревакцинація АДС-м анатоксином проводилася в період ремісії (1,5 місяця) алергічного захворювання. Перед щепленням дитині були дані наступні рекомендації: 1) гіпоалергенна дієта, 2) глюконат кальцію по 1 таб. 2 рази на день за 14 днів до щеплення і 7 днів після; 3) фестал 0,5 таб. 3 рази на день під час їжі протягом 14 днів до і 14 днів після щеплення; 4) активоване вугілля по 1 таб. вранці і ввечері протягом 5 днів до і після ревакцинації; 5) фенкарол 0.01 по 0,5 таб 2 рази на день в 16 і 21 годині у Чечені 3 днів до і після щеплення. На тлі гіпосенсибілізуючий терапії 29.01.96 була проведена ревакцинація препаратом АДС-м в дозі 0,5 мл в сідничний м'яз. До кінця першої доби після щеплення у дитини піднялася температура до 38,5 ⁰ С, яка знизилася після прийому антипіретиків. На 2-а доба вранці мама виявила набряк і гіперемію м'яких тканин у місці ін'єкції розміром 8х9 см, температура дитини була 37,5 ⁰ С, загальний стан страждало незначно, відзначалася помірна болючість в ділянці сідниць. Дитині було рекомендовано чергування напівспиртовим компресів і компресів на область набряку, доза фенкарол була збільшена до 1 таб. 2 рази на день. До кінця 2-х діб температура нормалізувалася, набряк зменшився до 5х5 см. На 3-ю добу відзначалося подальше зменшення гіперемії і набряку і до кінця 4-х діб у місці ін'єкції відзначалася гіперемія менше 5 см, яка повністю зникла на 6-ту добу після щеплення. Протягом 2-3 тижнів після імунізації у дитини відзначалося помірне загострення атопічного дерматиту. При контрольному обстеженні серологічному через 1 міс. після щеплення титри антитіл проти дифтерії склали 1:10240 (в ІФА 3,2 МЕ / мл), проти правця - більше 1:20480 (в ІФА - 4,1 МО / мл), при дослідженні через 8 місяців: 1:5120 ( ІФА - 2,8 МО / мл) і 1:10240 (ІФА - 4,1 МО / мл) відповідно. При обстеженні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН через 1, 8 міс. ознак рецидиву та метастазування виявлено не було.
Ш. Олександр, 01.1981 р.н., перебуває в стані ремісії після закінчення комплексного специфічного протівопухолевого лікування (ПХТ-2, ОЛ) з приводу нефробластоми лівої нирки, III стадії з 06.1983 року. Враховуючи виражене зменшення пухлини після передопераційної ПХТ і радикальне оперативне видалення новоутворення, післяопераційна ПХТ не проводилася. До виявлення пухлинного процесу дитині почали проводити курс профілактичних щеплень препаратом АКДП, було зроблено 3 щеплення на першому році життя. При дослідженні специфічного імунітету проти дифтерії та правця через 13 років після щеплення визначалися такі титри антитіл: проти дифтерії - 0 (в ІФА - 0,00), проти правця - 1:10 (в ІФА - 0,00). Були дані рекомендації з підготовки до ревакцинації, однак вони не були виконані. 8.11.1995 була проведена ревакцинація АДС-м анатоксином в дозі 0,5 мл підшкірно в зовнішню поверхню плеча. На 2-у добу після щеплення у дитини відзначали розвиток набряку і гіперемії в місці ін'єкції розміром 6х8 см. Був призначений фенкарол 0,025 по 1 таб. 2 рази на день, на 3-ю добу набряк і гіперемія зменшилися до 4х5 см, був проведений 1 сеанс імпульсної терапії жовтим лазером. До кінця 3-х діб місцеві прояви значно зменшилися. На 4-а доба зберігалася гіперемія 2х3 см, яка повністю регресувала до кінця 4-х діб. При контрольному обстеженні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН через 6 и12 місяців після щеплення ознак рецидиву та метастазування виявлено не було. Серологічне дослідження показало збільшення титрів протидифтерійну антитіл до 1:5120 (в ІФА - 1,0), а протиправцевим антитіл до 1:20480 (в ІФА - 3,2), при дослідженні через 1 рік відзначалося зниження рівнів антитіл проти дифтерії до1: 320 (в ІФА - 0,36), проти правця до 1:2560 (в ІФА - 1,5).
В однієї дитини після проведення ревакцинації спостерігалися патологічні явища, які, на нашу думку, не були пов'язані з введенням АС-анатоксину:
П. Олексій, 12.1982 р.н., у 10.1983 переніс оперативне видалення пухлини жовткового мішка правого яєчка, ПХТ не проводилася. Дитина з підвищеною психо-емоційної лабільністю. До виявлення онкологічного захворювання профілактичних щеплень не отримував. У зв'язку зі складною епідеміологічною обстановкою за місцем проживання був початий курс імунізації проти дифтерії препартів АД-м. Дитина отримав 2 вакцинації: 10.93 і 11.93, ревакцинація не проводилася. При дослідженні імунітету були визначені титри протидифтерійну антитіл 1:40 (в ІФА - 0,009), і протиправцевим антитіл - 0. На тлі гіпосенібілізірующей і імуностимулюючої терапії нами була проведена імунізація АДС-м анатоксином. Поствакцинальний період протікав без особливостей. При серологічному дослідженні через 3,5 міс рівень антитіл проти дифтерії реєструвався 1:10240 (в ІФА - 3,2 МО / мл), проти правця - 1:10 (в ІФА - 0,008 МО / мл). Було вирішено провести ревакцинацію АП-анатоксином у дозі 0,5 мл на тлі гіпосенсибілізуючий терапії. 14.11.95 була проведена імунізація. До кінця першої доби хлопчик відчув млявість, слабкість, з'явився озноб, розвинулася клініка розлади шлунково-кишкового тракту (диспепсичні явища, нудота, розлад шлунку). Реакція була розцінена як психо-соматична і після призначення ферментативних препаратів - фестала, а також препаратів валеріани протягом 3-4 днів симптоми купірувався. При серологічному дослідженні через 1 міс спостерігалося збільшення титрів протидифтерійну антитіл до 1:20480 (в ІФА - 0,6 МО / мл), через 6 міс титри антитіл проти дифтерії склали 1:5120 (в ІФА - 0,85 МО / мл), проти правця-1: 10 240 (в ІФА - 0,26 МО / мл). При клінічному спостереженні в НДІ Доїг ОНЦ РАМН через 1 рік після імунізації АП-анатоксином ознак рецидиву та метастазування виявлено не було.
У віддалені терміни (через 6-7 місяців) після завершення імунізації 1 дитина переніс оперативне втручання з приводу спайкової непрохідності кишечника. У 1 дитини через 10 місяців після щеплення було виявлено підвищення артеріального тиску невстановленого генезу. Через 1.5 року після імунізації у 1 дівчинки розвинулося післяопераційне порушення перистальтики кишечника з утворенням калових "завалів" в товстому кишечнику, після лікування у психоневролога стан дитини покращився. Всі розвинені в цих дітей патологічні стани не можуть бути віднесені до пізніх реакцій на імунізацію.
2. ВИВЧЕННЯ І ОЦІНКА ПОКАЗНИКІВ КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ПІСЛЯ проведення ревакцинації.
Відомо, що вакцинація, поряд із специфічним імунною відповіддю, викликає неспецифічні зрушення в системі імунокомпетентних клітин людини, які проявляються у зміні чисельності та функціональної активності різних субпопуляцій лімфоцитів. (39, 44).
У якійсь мірі вакцинація втручається в систему підтримки імунологічного гомеостазу. Нижче наведені результати визначення закономірностей неспецифічного реагування імунної системи дітей, які перенесли онкологічне захворювання.
2.1. КІЛЬКІСНІ ЗМІНИ Субпопуляції імунокомпетентних клітин у процесі спостереження.
Ми вивчали зміни в системі імунокомпетентних клітин, що виникають у дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини, в процесі формування поствакцинального імунітету до анатоксином збудників дифтерії та правця.
Обстежено 47 дітей, які перенесли онкологічне захворювання і не мають захисних рівнів специфічних протидифтерійну антитіл. 26 з них були ревакциновані, 5 дітям було розпочато курс первинної імунізації препаратом АДС-м. У всіх цих дітей показники клітинного та гуморального імунітету були близькі до вікової норми. Всі ці діти рідко хворіли гострими респіраторно-вірусними інфекціями.
Оцінку показників клітинного імунітету у щеплених дітей проводили до щеплення, через 1 місяць, через 6 місяців і через 1 рік після ревакцинації. (Таблиця 14).
Таблиця 14. ДИНАМІКА ПАРАМЕТРІВ КЛІТИННОГО ЛАНКИ ІМУНІТЕТУ У ДІТЕЙ, ЯКІ МАЮТЬ У АНАМНЕЗІ солідними пухлинами, У ПРОЦЕСІ Ревакцинація АДС-М анатоксин.

Показник% / abs	До R	Через 1 міс	Р <	Через 6 міс.	Р <	Через 12 міс.	Р <
1	2	3	4	5	6	7	8
Лейкоцити	8006.5 + / -491	8453.9 + / -830	-	7854.5 + / -283	-	7821.4 + / -788	-
Лімфоцити,%	32 + / -1.7	33.8 + / -1.5	-	34.1 + / -2.5	-	38.9 + / -3	0.05
Лімфоцити	2491.3 + / -175	2795.6 + / -258	-	2627.5 + / -177	-	2978.9 + / -353	-
CD3,%	67.5 + / -1.8	73.2 + / -2.9	0.05	67.1 + / -2.2	-	67.2 + / -2.5	-
CD3, abs.	1681.9 + / -102	1967 + / -161	0.25	1768.4 + / -126	-	1781.7 + / -245	-
CD4,%	41.2 + / -1.5	48.1 + / -2.2	0.01	39.4 + / -2.3	-	35.8 + / -1.9	0.01
CD4, abs	1049.6 + / -89	1284.5 + / -111	0.05	1030.7 + / -84	-	1032.6 + / -156	-
CD8,%	25 + / -1	24.9 + / -1.3	-	25.7 + / -1.3	-	24.9 + / -2.2	-
1	2	3	4	5	6	7	8
CD8, abs	612.2 + / -39	655.7 + / -57	-	670.6 + / -52	-	730.9 + / -167	-
NK-cell,%	14.4 + / -1.3	10.5 + / -1.2	0.025	9.1 + / -1.4	0.01	8.6 + / -1.7	0.01
NK-cell, abs	328.8 + / -33	286.9 + / -46	0.25	234.9 + / -43	0.05	207.1 + / -47	0.05
B-cell,%	10.1 + / -0.9	6.3 + / -0.7	0.005	7.97 + / -0.8	-	6.04 + / -1.8	0.025
B-cell, abs	267.7 + / -38	169.2 + / -24	0.025	212.96 + / -26	0.05	219.2 + / -79	-
CD4/CD8	1.74 + / -0.1	1.9 + / -0.1	-	1.6 + / -0.2	-	1.59 + / -0.2	-

Абсолютне число лейкоцитів і лімфоцитів змінювалося незначно і було в межах від 7821.4 + / -788 до 8453.9 + / -830 і 2491.3 + / -175 до 2978.9 + / -353 відповідно. Відносне число лімфоцитів змінювалося в межах від 32 + / -1.7 (до щеплення) до 38.9 + / -3 через 12 місяців після ревакцинації (р <0.05). Наголошувалося збільшення відносного числа зрілих Т-лімфоцитів (CD3 ⁺⁾ c 67.5 + / -1.8 до 73.2 + / -2.9 через 1 місяць після ревакцинації (р <0.05; W <0,05; X ² <0,05). Через 6 і 12 місяців після введення вакцини відносне число зрілих Т-лімфоцитів становило 67.1 + / -2.2 і 67.2 + / -2.5 відповідно, що близько до вихідних значень. Відзначалася тенденція (р <0.25) до збільшення абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів через 1 місяць після ревакцинації з 1681.9 + / -102 до 1967 + / -161. Через 6 і 12 місяців абсолютне число зрілих Т-лімфоцитів реєструвалося на декілька більш високому рівні, ніж до щеплення і становило 1768.4 + / -126 і 1781.7 + / -245 відповідно. Також відзначалося збільшення відносного числа Т-хелперів (CD4 ⁺⁾ з 41.2 + / -1.5 до 48.1 + / -2.2 (р <0.01; W <0,01; X ² <0,01) через 1 місяць після ревакцинації. Через 6 і 12 місяців спостерігалося зниження відносної кількості Т-хелперів до 39.4 + / -2.3 і 35.8 + / -1.9 (р <0.01) відповідно, в порівнянні з показателÑ