Реферат:
Антигени, основні властивості. Антигени гістосумісності. Процесинг антигену в
Антигени - речовини різного походження, що несуть ознаки генетичної чужорідність і викликають розвиток імунних реакцій (гуморальних, клітинних, імунологічної толерантності, імунологічної пам'яті та ін).
Властивості антигенів, поряд із чужорідною, визначає їх імуногенність-здатність викликати імунну відповідь і антигенність - здатність (антигену) вибірково взаємодіяти зі специфічними антитілами або антиген-розпізнають рецепторами лімфоцитів.
Антигенами можуть бути білки, полісахариди і нуклеїнові кислоти в комбінації між собою або ліпідами. Антигенами є будь-які структури, що несуть ознаки генетичної чужорідність і розпізнавані в цій якості імунною системою. Найбільшою імуногенність володіють білкові антигени, у тому числі бактеріальні екзотоксини, вірусна нейрамінідаза.
Різноманіття поняття "антиген".
Антигени розділені на повні (імуногенні), завжди проявляють імуногенні та антигенні властивості, і неповні (гаптени), не здатні самостійно викликати імунну відповідь.
Гаптени мають антигенів, що зумовлює їх специфічність, здатність вибірково взаємодіяти з антитілами або рецепторами лімфоцитів, визначатися імунологічними реакціями. Гаптени можуть стати імуногенними при зв'язуванні з імуногенні носієм (наприклад, білком), тобто стають повними.
За специфічність антигену відповідає гаптеном частина, за імуногенність-носій (частіше білок).
Імуногенність залежить від ряду причин (молекулярного ваги, рухливості молекул антигену, форми, структури, здатності до зміни). Істотне значення має ступінь гетерогенності антигену, тобто чужорідність для даного виду (макроорганізму), ступеня еволюційної дивергенції молекул, унікальності та незвичайності структури. Чужорідність визначається також молекулярної масою, розмірами і будовою біополімеру, його макромолекулярної і жорсткістю структури. Білки та інші високомолекулярні речовини з більш високим молекулярною вагою найбільш імуногенні. Велике значення має жорсткість структури, що пов'язано з наявністю ароматичних кілець в складі амінокислотних послідовностей. Послідовність амінокислот у поліпептидних ланцюжках-генетично детермінований ознака.
Антигенность білків є проявом їх чужорідність, а її специфічність залежить від амінокислотної послідовності білків, вторинної, третинної і четвертинної (тобто від загальної конформації білкової молекули) структури, від поверхнево розташованих детермінантних груп і кінцевих амінокислотних залишків. Колоїдне стан і розчинність-обов'язкові властивості антигенів.
Специфічність антигенів залежить від особливих ділянок молекул білків і полісахаридів, які називаються епітопи. Епітопи або антигенні детермінанти-фрагменти молекул антигену, викликають імунну відповідь і визначають його специфічність. Антигенні детермінанти вибірково реагують з антитілами або антиген-розпізнають рецепторами клітини.
Структура багатьох антигенних детермінант відома. У білків це зазвичай фрагменти з 8 - 20 виступаючих на поверхні амінокислотних залишків, у полісахаридів-виступаючі О-бічні дезоксісахарідние ланцюга в складі ЛПС, у вірусу грипу-гемаглютинін, у вірусу імунодефіциту людини-мембранний глікопептид.
Епітопи якісно можуть відрізнятися, до кожного можуть утворюватися "свої" антитіла. Антигени, що містять одну антигенну детермінанту, називають моновалентний, ряд епітопів-полівалентними. Полімерні антигени містять у великій кількості ідентичні епітопи (флагелліни, ЛПС).
Основні типи антигенної специфічності (залежать від специфічності епітопів).
1. Видова - характерна для всіх особин одного виду (загальні епітопи).
2. Групова - всередині виду (ізоантигени, які характерні для окремих груп). Приклад-групи крові (АВО та ін.)
3. Гетероспеціфічность - наявність загальних антигенних детермінант у організмів різних таксономічних груп. Є перехресно-реагуючі антигени у бактерій і тканин макроорганізму.
а. Антиген Форсман-типовий перехресно-реагує антиген, виявлено в еритроцитах кішок, собак, овець, нирці морської свинки.
б.Rh-система еритроцитів. У людини Rh-антигени агглютинируют антитіла до еритроцитів мавп Macacus rhesus, тобто є перехресними.
в. Відомі загальні антигенні детермінанти еритроцитів людини і палички чуми, вірусів віспи та грипу.
р. Ще приклад-білок А стрептокока і тканини міокарда (клапанний апарат).
Подібна антигенна мімікрія обманює імунну систему, захищає від її впливу мікроорганізми. Наявність перехресних антигенів здатне блокувати системи, що розпізнають чужорідні структури.
4. Патологічна. При різних патологічних змінах тканин відбуваються зміни хімічних сполук, що може змінювати нормальну антигенну специфічність. З'являються "опікові", "променеві", "ракові" антигени із зміненою видовою специфічністю. Існує поняття аутоантигенов - речовин організму, до яких можуть виникати імунні реакції (так звані аутоімунні реакції), спрямовані проти певних тканин організму. Частіше за все це відноситься до органів і тканин, в нормі не піддаються впливу імунної системи у зв'язку з наявністю бар'єрів (мозок, кришталик, паращитовидної залози та ін.)
5. Стадіоспеціфічность. Є антигени, характерні для певних стадій розвитку, пов'язані з морфогенезом. Альфа-фетопротеїн характерний для ембріонального розвитку, синтез в дорослому стані різко збільшується при ракових захворюваннях печінки.
Антигенна специфічність та антигенну будову бактерій.
Для характеристики мікроорганізмів виділяють родову, видову, групову та типову специфічність антигенів. Найбільш точна диференціація здійснюється з використанням моноклональних антитіл (МКА), які розпізнають тільки одну антигенну детермінанту.
Володіючи складним хімічною будовою, бактеріальна клітина представляє цілий комплекс антигенів. Антигенними властивостями володіють джгутики, капсула, клітинна стінка, цитоплазматична мембрана, рибосоми та інші компоненти цитоплазми, токсини, ферменти.
Основними видами бактеріальних антигенів є:
- Соматичні або О-антигени (у грамнегативних бактерій специфічність визначається дезоксісахарамі полісахаридів ЛПС);
- Жгутикові або Н-антигени (білкові);
- Поверхневі або капсульні К-антигени.
Виділяють протективні антигени, що забезпечують захист (протекцію) проти відповідних інфекцій, що використовується для створення вакцин.
Суперантігени (деякі екзотоксини, наприклад-стафілококовий) викликають надмірно сильну імунну реакцію, часто призводять до побічних реакцій, розвитку імунодефіциту або аутоімунних реакцій.
Антигени гістосумісності.
При пересадках органів виникає проблема сумісності тканин, пов'язана зі ступенем їх генетичної спорідненості, реакціями відторгнення чужорідних алогенних і ксеногенних трансплантатів, тобто проблемами трансплантаційного імунітету. Існує ряд тканинних антигенів. Трансплантаційні антигени багато в чому визначають індивідуальну антигенну специфічність організму. Сопокупность генів, що визначають синтез трансплантаційних антигенів, отримала назву головної системи гістосумісності. У людей вона часто називається системою HLA (Human leucocyte antigens), у зв'язку з чітким представництвом на лейкоцитах трансплантаційних антигенів. Гени цієї системи розташовані на короткому плечі хромосоми С6. Система HLA - це система сильних антигенів. Спектр молекул МНС унікальний для організму, що визначає його біологічну індивідуальність і дозволяє розрізняти "чуже-несумісне".
Сім генетичних локусів системи розділені на три класи.
Гени першого класу контролізуют синтез антигенів класу 1, визначають тканинні антигени і контролюють гістосумісності. Антигени класу 1 визначають індивідуальну антигенну специфічність, вони представляють будь-які чужорідні антигени Т-цитотоксичних лімфоцитів. Антигени класу 1 представлені на поверхні всіх ядерних клітин. Молекули МНС класу 1 взаємодіють з молекулою CD8, які експресуються на мембрані попередників цитотоксичних лімфоцитів (CD-claster difference).
Гени МНС класу 2 контролюють антигени класу 2. Вони контролюють відповідь до тімусзавісімим антигенів. Антигени класу 2 експресувати переважно на мембрані імунокомпетентних клітин (перш за все макрофагів і В-лімфоцитів, частково-активованих Т-лімфоцитів). До цієї ж групи генів (точніше-області HLA-D) відносяться також гени Ir - сили імунної відповіді і гени Is - супресії імунної відповіді. Антигени МНС класу 2 забезпечують взаємодію між макрофагами і В-лімфоцитами, беруть участь у всіх стадіях імунної відповіді-виставі антигену макрофагами Т-лімфоцитів, взаємодії (кооперації) макрофагів, Т-і В-лімфоцитів, диференціювання імунокомпетентних клітин. Антигени класу 2 беруть участь у формуванні протимікробного, протипухлинного, трансплантаційного та інших видів імунітету.
Структури, за допомогою яких білки МНС класів 1 і 2 пов'язують антигени (так звані активні центри) за рівнем специфічності поступаються лише активним центрам антитіл.
Гени МНС класу 3 кодують окремі компоненти системи комплементу.
Процесинг антигенів - це їх доля в організмі. Однією з найважливіших функцій макрофагів є переробка антигену в імуногенну форму (це власне і є процесинг антигену) і подання його імунокомпетентним клітинам. У процессингу, поряд з макрофагами, беруть участь В-лімфоцити, дендритні клітини, Т-лімфоцити. Під процесингом розуміють таку переробку антигену, в результаті якої пептидні фрагменти антигену (епітопи), необхідні для передачі (подання), відбираються і зв'язуються з білками МНС класу 2 (або класу 1). У такому комплексному вигляді антигенна інформація передається лімфоцитів. Дендритні клітини мають значення у фіксації і тривалому зберіганні (депонування) переробленого антигену.
Екзогенні антигени піддаються ендоцитозу і розщепленню в антиген-представляють (презентірующіе) клітинах. Фрагмент антигену, що містить антигенну детермінанту, в комплексі з молекулою класу 2 МНС транспортується до плазматичної мембрани антиген-представляє клітини, вбудовується в неї і представляється CD4 Т-лімфоцитів.
Ендогенні антигени - продукти власних клітин організму. Це можуть бути вірусні білки чи аномальні білки пухлинних клітин. Їх антигенні детермінанти представляються CD8 Т-лімфоцитів в комплексі з молекулою класу 1 МНС.
Гуморальний імунітет. Імуноглобуліни. Роль антитіл в імунній відповіді. Реакція антиген-антитіло, її застосування.
Основними формами імунної відповіді на потрапляння антигену в організм є: біосинтез антитіл, утворення клітин імунної пам'яті, реакція гіперчутливості негайного типу, реакція гіперчутливості уповільненого типу, імунологічна толерантність, ідіотип-антіідіотіпіческіе відносини.
Для гуморального імунітету характерна вироблення специфічних антитіл (імуноглобулінів).
Антитіла - специфічні білки гамма-глобулінової природи, що утворюються в організмі у відповідь на антигенну стимуляцію і здатні специфічно взаємодіяти з антигеном (in vivo, in vitro). Відповідно до міжнародної класифікації сукупність сироваткових білків, що володіють властивостями антитіл, називають імуноглобулінами.
Унікальність антитіл полягає в тому, що вони здатні специфічно взаємодіяти тільки з тим антигеном, який викликав їх освіту.
Імуноглобуліни (Ig) розділені в залежності від локалізації на три групи:
- Сироваткові (у крові);
- Секреторні (в секретах-вмісті шлунково-кишкового тракту, слізному секреті, слині, особливо-в грудному молоці) забезпечують місцевий імунітет (імунітет слизових);
- Поверхневі (на поверхні імунокомпетентних клітин, особливо В-лімфоцитів).
Будь-яка молекула антитіл має подібну будову (Y-подібну форму) і складається з двох важких (Н) і двох легких (L) ланцюгів, пов'язаних дисульфідними містками. Кожна молекула антитіл має два однакових антигензв'язуючих фрагмента Fab (fragment antigen binding), що визначають антитільних специфічність, і один Fc (fragment constant) фрагмент, який не пов'язує антиген, але має ефекторними біологічними функціями. Він взаємодіє зі "своїм" рецептором в мембрані різних типів клітин (макрофаги, гладка клітина, нейтрофіл).
Кінцеві ділянки легких і важких ланцюгів молекули імуноглобуліну варіабельні за складом (амінокислотним послідовностей) і позначаються як VL і VH області. У їх складі виділяють гіперваріабельні ділянки, які визначають структуру активного центру антитіл (антигензв'язуючих центр або паратоп). Саме з ним взаємодіє антигенна детермінанта (епітопи) антигену. Антигензв'язуючих центр антитіл комплементарний епітопи антигену за принципом "ключ - замок" і освічений гіперваріабельні областями L-і Н-ланцюгів. Антитіло зв'яжеться антигеном (ключ потрапить в замок) тільки в тому випадку, якщо детермінантних група антигену повністю вміститься в щілину активного центру антитіл.
Легкі і важкі ланцюги складаються з окремих блоків-доменів. У легких (L) ланцюгах - два домени-один варіабельний (V) і один константних (C), у важких (H) ланцюгах-один V і 3 або 4 (в залежності від класу імуноглобуліну) C домену.
Існують легкі ланцюги двох типів-каппа і лямбда, вони зустрічаються в різних пропорціях у складі різних (всіх) класів імуноглобулінів.
Виявлено п'ять класів важких ланцюгів-альфа (з двома підкласами), гамма (з чотирма підкласами), ексілон, мю і дельта. Відповідно позначенню важкого ланцюга позначається і клас молекул імуноглобулінів-А, G, E, M і D.
Саме константні області важких ланцюгів, розрізняючи за амінокислотним складом у різних класів імуноглобулінів, в кінцевому результаті і визначають специфічні властивості імуноглобулінів кожного класу.
Відомо п'ять класів імуноглобулінів, що відрізняються за будовою важких ланцюгів, молекулярній масі, фізико-хімічними та біологічними характеристиками: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. У складі IgG виділяють 4 підкласи (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), у складі IgA-два підкласи (IgA1, IgA2).
Структурною одиницею антитіл є мономер, що складається з двох легких і двох важких ланцюгів. Мономерами є IgG, IgA (сироватковий), IgD та IgE. IgM-пентамер (полімерний Ig). У полімерних імуноглобулінів є додаткова j (joint) поліпептидний ланцюг, яка об'єднує (полімеризується) окремі субодиниці (у складі пентамера IgM, ді-і тримера секреторного IgA).
Основні біологічні характеристики антитіл.
1. Специфічність - здатність взаємодії з певним (своїм) антигеном (відповідність епітопів антигену і активного центру антитіл).
2. Валентність-кількість здатних реагувати з антигеном активних центрів (це пов'язано з молекулярною організацією-моно-або полімер). Імуноглобуліни можуть бути двовалентними (IgG) або полівалентними (пентамер IgM має 10 активних центрів). Двох-і більше валентні антитіла навивают повними антитілами. Неповні антитіла мають тільки один бере участь у взаємодії з антигеном активний центр (блокуючий ефект на імунологічні реакції, наприклад, на аглютинаційний тести). Їх виявляють у антіглобуліновой пробі Кумбса, реакції пригнічення зв'язування комплементу.
3. Афіною - міцність зв'язку між епітопів антигену і активним центром антитіл, залежить від їх просторового відповідності.
4. Авідність - інтегральна характеристика сили зв'язку між антигеном і антитілами, з урахуванням взаємодії всіх активних центрів антитіл з епітопи. Оскільки антигени часто полівалентних, зв'язок між окремими молекулами антигену здійснюється за допомогою декількох антитіл.
5. Гетерогенність - обумовлена антигенними властивостями антитіл, наявністю у них трьох видів антигенних детермінант:
- Ізотіпіческіе - приналежність антитіл до певного класу імуноглобулінів;
- Аллотіпіческіе-обумовлені алельними відмінностями імуноглобулінів, кодованих відповідними алелями Ig гена;
- Ідіотіпіческіе-відображають індивідуальні особливості імуноглобуліну, що визначаються характеристиками активних центрів молекул антитіл. Навіть тоді, коли антитіла до конкретного антигену відносяться до одного класу, субкласи і навіть аллотіпу, вони характеризуються специфічними відмінностями один від одного (ідіотипи). Це залежить від особливостей будови V-ділянок H-і L-ланцюгів, безлічі різних варіантів їх амінокислотних послідовностей.
Поняття про поліклональних і моноклональних антитіл буде дано в наступних розділах.
Характеристика основних класів імуноглобулінів.
Ig G. Мономери, включають чотири підкласу. Концентрація в крові-від 8 до 17 г / л, період напіврозпаду-близько 3 - 4 тижнів. Це основний клас імуноглобулінів, які захищають організм від бактерій, токсинів і вірусів. У найбільшій кількості IgG-антитіла виробляються на стадії одужання після інфекційного захворювання (пізні або 7S антитіла), при вторинному імунній відповіді. IgG1 і IgG4 специфічно (через Fab-фрагменти) пов'язують збудників (опсонізація), завдяки Fc-фрагментами IgG взаємодіють з Fc-рецепторів фагоцитів, сприяючи фагоцитозу і лізису мікроорганізмів. IgG здатні нейтралізувати бактеріальні екзотоксини, пов'язувати комплемент. Тільки IgG здатні транспортуватися через плаценту від матері до плоду (проходити через плацентарний бар'єр) і забезпечувати захист материнськими антитілами плода та новонародженого. На відміну від IgM-антитіл, IgG-антитіла відносяться до категорії пізніх-з'являються пізніше і триваліше виявляються в крові.
IgM. Молекула цього імуноглобуліну являє собою полімерний Ig з п'яти субодиниць, сполучених дисульфідними зв'язками і додаткової J-ланцюгом, має 10 антиген-зв'язуючих центрів. Филогенетически це найдавніший імуноглобулін. IgM-найбільш ранній клас антитіл, що утворюються при первинному попаданні антигену в організм. Наявність IgM-антитіл до відповідного збудника свідчить про свіжому інфікуванні (поточному інфекційному процесі). Антитіла до антигенів грамнегативних бактерій, жгутиковим антигенів-переважно IgM-антитіла. IgM-основний клас імуноглобулінів, синтезованих у новонароджених і немовлят. IgM у новонароджених-це показник внутрішньоутробного зараження (краснуха, ЦМВ, токсоплазмоз та інші внутрішньоутробні інфекції), оскільки материнські IgM через плаценту не проходять. Концентрація IgM в крові нижче, ніж IgG-0,5 - 2,0 г / л, період напіврозпаду-близько тижня. IgM здатні агглютинировать бактерії, нейтралізувати віруси, активувати комплемент, активізувати фагоцитоз, пов'язувати ендотоксини грамнегативних бактерій. IgM володіють більшою, ніж IgG авідність (10 активних центрів), аффінность (спорідненість до антигену) менше, ніж у IgG.
IgA. Виділяють сироваткові IgA (мономер) і секреторні IgA (IgAs). Сироваткові IgA становлять 1,4 - 4,2 г / л. Секреторні IgAs знаходяться в слині, травних соках, секреті слизової носа, в молозиві. Вони є першою лінією захисту слизових, забезпечуючи їх місцевий імунітет. IgAs складаються з Ig мономеру, J-ланцюга і глікопротеїну (секреторного компонента). Виділяють два ізотип-IgA1 переважає в сироватці, підклас IgA2 - у екстраваскулярний секрети.
Секреторний компонент виробляється епітеліальними клітинами слизових оболонок і приєднується до молекули IgA в момент проходження останньої через епітеліальні клітини. Секреторний компонент підвищує стійкість молекул IgAs до дії протеолітичних ферментів. Основна роль IgA-забезпечення місцевого імунітету слизових оболонок. Вони перешкоджають прикріплення бактерій до слизистих, забезпечують транспорт полімерних імунних комплексів з IgA, нейтралізують ентеротоксин, активують фагоцитоз і систему комплементу.
IgE. Представляє мономер, в сироватці крові знаходиться в низьких концентраціях. Основна роль-своїми Fc-фрагментами прикріплюється до огрядним клітинам (мастоцитів) і базофілам і опосередковує реакції гіперчутливості негайного типу. До IgE відносяться "антитіла алергії" - реагіни. Рівень IgE підвищується при алергічних станах, гельмінтозах. Антигензв'язуючих Fab-фрагменти молекули IgE специфічно взаємодіє з антигеном (алергеном), що сформувався імунний комплекс взаємодіє з рецепторами Fc-фрагментів IgE, вбудованих в клітинну мембрану базофил або гладкої клітини. Це є сигналом для виділення гістаміну, інших біологічно активних речовин і розгортання гострої алергічної реакції.
IgD. Мономери IgD виявляють на поверхні розвиваються В-лімфоцитів, в сироватці знаходяться у вкрай низьких концентраціях. Їх біологічна роль точно не встановлена. Вважають, що IgD беруть участь у диференціації В-клітин, сприяють розвитку антіідіотіпіческіе відповіді, беруть участь в аутоімунних процесах.
З метою визначення концентрацій імуноглобулінів окремих класів застосовують кілька методів, найчастіше використовують метод радіальної иммунодиффузии в гелі (за Манчіні) - різновид реакції преципітації і ІФА.
Визначення антитіл різних класів має важливе значення для діагностики інфекційних захворювань. Виявлення антитіл до антигенів мікроорганізмів у сироватках крові-важливий критерій при постановці діагнозу-серологічний метод діагностики. Антитіла класу IgM з'являються в гострому періоді захворювання і відносно швидко зникають, антитіла класу IgG виявляються в більш пізні терміни і більш тривалий час (іноді-роками) зберігаються в сироватках крові перехворілих, їх у цьому випадку називають анамнестичними антитілами.
Виділяють поняття: титр антитіл, діагностичний титр, дослідження парних сироваток. Найбільше значення має виявлення IgM-антитіл і чотириразове підвищення титрів антитіл (або сероконверсія - антитіла виявляють у другій пробі при негативних результатах з першої сироваткою крові) при дослідженні парних - взятих в динаміці інфекційного процесу з інтервалом у кілька днів-тижнів проб.
Реакції взаємодії антитіл з збудниками і їх антигенами (реакція "антиген-антитіло") проявляється у вигляді ряду феноменів-аглютинації, преципітації, нейтралізації, лізису, зв'язування комплементу, опсонізації, цитотоксичності і можуть бути виявлені різними серологічними реакціями.
Динаміка вироблення антитіл. Первинний і вторинний імунну відповідь.
Перша відповідь-при первинному контакті із збудником (антигеном), вторинний-при повторному контакті. Основні відмінності:
- Тривалість прихованого періоду (більше-прі первинному);
- Швидкість наростання антитіл (швидше-прі вторинному);
- Кількість синтезованих антитіл (більше-при повторному контакті);
- Послідовність синтезу антитіл різних класів (при первинному триваліше переважають IgM, при вторинному-швидко синтезуються і переважають IgG-антитіла).
Вторинний імунну відповідь обумовлений формуванням клітин імунної пам'яті. Приклад вторинної імунної відповіді-зустріч із збудником після вакцинації.
Роль антитіл у формуванні імунітету.
Антитіла мають важливе значення у формуванні придбаного постинфекционного і поствакцинального імунітету.
1. Зв'язуючись з токсинами, антитіла нейтралізують їх, забезпечуючи антитоксичний імунітет.
2. Блокуючи рецептори вірусів, антитіла перешкоджають адсорбції вірусів на клітинах, беруть участь в противірусному імунітеті.
3. Комплекс антиген-антитіло запускає класичний шлях активації комплементу з його ефекторними функціями (лізис бактерій, опсонізація, запалення, стимуляція макрофагів).
4. Антитіла беруть участь у опсонізації бактерій, сприяючи більш ефективному фагоцитозу.
5. Антитіла сприяють виведенню з організму (з сечею, жовчю) розчинних антигенів у вигляді циркулюючих імунних комплексів.
IgG належить найбільша роль у антитоксичного імунітету, IgM-в антимікробного імунітет (фагоцитоз корпускулярних антигенів), особливо щодо грамнегативних бактерій, IgA-в противірусному імунітеті (нейтралізація вірусів), IgAs-в місцевому імунітеті слизових оболонок, IgE-в реакціях гіперчутливості негайного типу .
Література:
Пяткін К.Д. «Мікробіологія», 1980.
Поздєєв О.К. «Медична мікробіологія» під ред. Покровського В. І., підручник для ВНЗ, 2001.
Королюк А.М., Сбойчаков В.Б. «Медична бактеріологія», 1-е видання.
Королюк А.М., Сбойчаков В.Б. «Медична вірусологія», 2-е видання.
Алішукіна А.І. «Медична мікробіологія», Ростов 2003. Навчальний посібник для мед. ВНЗ.
Воробйов О.О. «Медична мікробіологія, вірусологія, імунологія», Москва 2004. Навчальний посібник для мед. ВНЗ