Імунологія якої нас навчають віруси

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Zinkernagel RM Immunology taught by viruses

Виживання вірусів залежить від виживання чутливих до них господарів. Імунна система хребетних і віруси виробили, отже, взаємно комплементарні грані. Взаємовідносини між вірусом і господарем, що знаходяться в рівновазі один з одним, показують, що поняття імунологічної специфічності і пам'яті, найкраще визначати в біологічних термінах і, що зріла імунна система не розрізняє між «своїм» і «чужорідним». Швидше В-клітини розпізнають «шаблон» антигену, в той час, як Т-клітинні відповіді залежать від локалізації, шляхів поширення і швидкості накопичення антигену всередині лімфатичних органів.

Історично імунологія розвивалася з досліджень по патогенезі та запобігання інфекційних захворювань (1). Необхідність в очищених антигени, які до недавнього часу не були доступні безпосередньо з інфекційних агентів, приводила до використання в імунології модельних антигенів. Відповіді на модельні антигени: білки, гаптени і синтетичні олігопептиди, були інструментами при виявленні багатьох основоположних правил (законів) у розвитку імунної відповіді (2, 3), а проте, узагальнення на основі таких результатів, можуть виявитися не зовсім вірними, оскільки такі відповіді не є важливими для виживання господарів. Поняття специфічності, пам'яті і толерантності, ключові параметри імунної відповіді, тепер можуть бути переглянуті знову, вже для інфекційних агентів, завдяки величезному методичного прогресу в біохімії, молекулярної біології, ембріології і фізіології тварин. Ці параметри узагальнюються тут для того, щоб прийти до загальної концепції імунобіології, яка відображає коеволюційній рівновагу, досягнуте між імунною системою і вірусами з метою забезпечення виживання обох, і вірусу, і господаря (4-10). Представлені три основні сценарії: (1) імунітет домінує над цитопатическим вірусами, (2) нецітопатіческіе віруси домінують над імунною системою, (3) обидва сценарії тонко збалансовані під час гострої або хронічної інфекції (5, 11-15, рис. 1). На природу взаємодії впливають параметри вірусу, такі як цитопатогенну, швидкість накопичення, тропізм до клітин і тканин, чутливість до інших механізмів стійкості (наприклад, до інтерферонів) і наявність господарів. А також змінні самої імунної системи, які включають специфічність, швидкість розвитку і тривалість гуморального та клітинної імунної відповіді (1, 4-10) разом з неспецифічними ефекторними механізмами, такими як комплемент, гормоноподібні фактори (інтерлейкіни) і фагоцити.

Специфічний гуморальний імунітет опосередковується антитілами, які продукуються плазматичними клітинами і надходять у кров. Плазматичні клітини, у свою чергу, походять з В клітин (попередників) (1, 9,12-16). Такі антитіла розпізнають конформаційні детермінанти в білках, вуглеводах, багатовимірних (particulate) антигенах (таких як віруси та бактерії), на слизових оболонках і в крові. Проте, за винятком місць пошкоджень, антитіла не можуть проникати в щільні культури. Клітинний імунітет опосередковується Т клітинами, диференціюються в тимусі і несучими Т клітинні рецептори, специфічні до невеликих пептидів, які представлені молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС) (17, 18). Пептиди, що виділяються з внутрішніх білків, компонентів самої клітини чи інфікованої вірусом клітини, представляються, як правило, комплексами МНС 1 класу. Вони розпізнаються CD8 + Т клітинами, здатними руйнувати клітини за допомогою цитотоксичного ефекту або вивільненням цитокінів (можливі обидва механізми, що діють одночасно). Пептиди, що виділяються з білків, підданих фагоцитозу, і які знаходяться в організмі господаря або відбуваються з інфекційного агента, розщеплюються і представляються молекулами МНС 2 класу. Такі пептиди розпізнаються вивільняють цитокін CD4 + Т хелперно клітинами, які зазвичай не є політично. Завдяки розпізнаванню, залежному від молекул МНС, Т клітини спостерігають за змінами в стані клітин організму. Такі їхні характеристики, разом зі здатністю до постійної рециркуляції, а після їх активації до переселення в периферичні органи, робить Т клітки добре підготовленими для спостереження за цілісністю клітин у твердих тканинах. Специфічне розпізнавання антигену антитілами і Т клітинами зазвичай ініціює потужні неспецифічні ефекторні механізми, які контролюють і усувають інфекційні агенти за допомогою активації комплементу, залучення клітин, що відповідають за запальні процеси, фагоцитозу, руйнування клітин або втручання у функціональну діяльність клітини (1).

Важливі ефекторні механізми для відновлення після первинної інфекції, стійкості проти повторної інфекції або захисту фізіологічно імуно-дефіцитного потомства, узагальнені в Таблиці 1. Поширення цитопатичних вірусів найбільш ефективно зупиняється за допомогою розчинних дифундують антивірусних інтерлейкінів (19), що перешкоджають реплікації вірусу. Це повідомляє оточуючим клітинам здатність протистояти як реплікації вірусу, так і прямому пошкодження клітин, який приносить вірус. Поширення нецітопатіческіх вірусів зупиняється за допомогою CD8 + цитотоксичних Т клітин (CTLs), які руйнують інфіковані клітини господаря до того, як вірус встигає зробити потомство (вторинні вірусні частки). Такий механізм також вивільняє вірусні антигени, які індукують Т хелперної і антитільний відповіді. Через те, що протективного цитотоксичний Т клітинний відповідь викликає ушкодження в інфікованих клітинах господаря, рівновагу між швидкістю поширення вірусу і кінетикою Т клітинної відповіді зумовлюватиме або імунний захист, тобто виведення вірусу з організму, або Иммунопатологию. Нейтралізуючі антитіла дуже ефективні при запобіганні повторної інфекції і проти гематогенного (через кров) розповсюдження вірусу (16).

Специфічність

Специфічність до антигену визначається силою взаємодії між антитілами і тривимірною структурою білка або вуглеводу (11-15, 20, 21), а також між Т клітинними рецепторами і комплексами пептиду з молекулами МНС (22). Хоча ці параметри можливо виміряти in vitro, часто неясно, як можна їх пов'язати з захистом проти інфекційних агентів або токсинів in vivo. Отже, специфічність найкраще визначається за дією, тобто по здатності антитіл або Т клітин розпізнавати різні структури - пептиди або важливі антигени інфекційних агентів, наприклад, різні серотипи вірусу, що не володіють здатністю викликати перехресне взаємодія антитіл - що мають значення для виживання господаря. Визначення терміна специфічність залежить від методу її виміру. Нейтралізуюча активність in vitro проти вірусу зазвичай добре співвідноситься з протективного здатністю in vivo і залежить від афінності (авідності) антитіл в межах від 108 до 1010 л / моль (11-15, 20). Навпаки, методи, в яких досліджують зв'язування антитіл з антигеном, можуть виявляти афінності більш низького значення (аж до 106 л / моль), а відповідні кореляції менш значущі. Протективное специфічність Т клітин на основі аналізу in vitro визначити ще важче, оскільки аффінность при такій взаємодії не може бути виміряна простим і доступним способом (17, 22). Тим не менш, дослідження припускають, що функціональні характеристики Т клітин in vivo вимірюються значно точніше в порівнянні з багатьма методами in vitro, такими як включення Н3-тимідину в якості запобіжного Т клітинної проліферації, або вивільнення інтерлейкінів у супернатанті культури клітин (23). Таким чином, можна говорити про те, що імунобіологічну специфічність краще всього оцінювати безпосередньо in vivo. Для антитіл - по присутності або відсутності перехресної захисту (11-15), для перехресно реагують або специфічних хелперних CD4 + Т клітин - за здатністю до перемикання відповіді антитіл з IgM на IgG або з активації макрофагів (1) і для CD8 + (CTLs) цітотокіческіх Т лімфоцитів - по зменшенню титрів вірусу і захисту від иммунопатологического пошкодження клітин твердих тканин і органів господаря (24, 25). Однак, точна природа протективної відповіді або ключового параметра такої відповіді часто невідома. Наприклад, там, де відбувається цитоліз Т клітинами, виділяється інтерлейкін і виробляються антитіла, який механізм є найважливішим? При виробленні антитіл, що є найсуттєвішим, аффінность антитіла (зв'язування одного антитіла з одним антигенним сайтом), авідність антитіла (об'єднана єднальна сила взаємно переплетених сайтів антигену і антитіл) або концентрація антитіл у сироватці, культурі? Яка роль соматичних мутацій в молекулі антитіла та їх вплив на імунний захист?

Зародкові антитіла і афінне дозрівання. Цитопатична віруси не повинні бути дуже успішні в знищенні своїх господарів, інакше вони наражають на небезпеку своє власне виживання. Завдяки такої спільної еволюції залишається відкритим питання, розвивалися чи гени зародкових антитіл таким чином, щоб охопити наявні специфічності, або цитопатична інфекційні агенти завдяки їх великій кількості і мутацій адаптувалися до величезного імунологічному різноманітності. Одним механізмом, за допомогою якого відповідь антитіл господаря адаптується до інфекційних агентів, може бути афінне дозрівання антитіл. Даний процес має місце при відборі соматичних точкових мутацій, в більшості випадків відбуваються в області зв'язування специфічних рецепторів IgG В клітин. Показано, що такий процес веде до загального збільшення афінності / авідності IgG до гаптеном з плином часу (3-10).

У афінному дозріванні нейтралізуючих антитіл до цитопатическим вірусам, можливо, немає необхідності (бо господар занадто швидко б помер; потрібно 4-6 днів для аффинного дозрівання антитіл) або афінне дозрівання повинне відбуватися дуже рано (15, 20, 21). На противагу цьому, повільне афінне дозрівання антитіл до нецітопатіческім вірусам може призвести до більш широкому його поширенню (усередині організму хазяїна) і більш тривалою передачі вірусу (в зовнішнє середовище). Передбачається, що афінне дозрівання є більш економічним механізмом, що забезпечує встановлення імунологічної пам'яті. Афінний дозрівання також дозволяє імунній відповіді «зловити» мутантний вірус, який з'являється під час інфекції, однак, обидві ці ідеї ще потребують підтвердження (26).

Деякими прекрасними прикладами імунологічної специфічності є серологічно розрізняються мутанти вірусу, що виникли під тиском розвивається або вже встановленого імунної відповіді. Такі мутанти або вислизають від нейтралізації антитілами, або від розпізнавання цитотоксичними Т клітинами. Віруси грипу являють собою найбільш вивчені приклади того, як віруси, модулюючи вірусний антиген і як різні види господарів, урізноманітнюючи нейтралізуючі антитіла, спільно еволюціонували (12,13, 27).

Імунологічне розпізнавання: Т клітини

Імунна система реагує проти чужорідних антигенів, а не проти своїх. Оскільки аутоімунні захворювання зустрічаються відносно рідко у молодих людей (до тридцяти річного віку), вважали (Burnet, Fenner, Medawar, Lederberg), що імунна система відрізняє своє від чужорідного. Вважається загальноприйнятим, що рішення про приналежність антигену до свого або чужорідного приймається в тимусі під час Т клітинної диференціації. Така центральна толерантність є дуже ефективною і передбачає, що дозрівають тимоцити особливо чутливі до знищення, якщо реагують з власними антигенами, експресувати в тимусі. Даний механізм вступає в дію під час, коли Т клітини стають імунокомпетентними, у віці плода 7-10 тижнів у людини і при народженні у мишей (1, 30). Однак, незважаючи на те, що не всі власні антигени представлені в тимусі, зрілі Т клітини в реакцію, тим не менш, не вступають. Крім того, існують деякі місця, які не є

легко доступними для Т клітин. У таких імунологічно привілейованих сайтах власні, а також чужорідні антигени не розпізнаються і імунна реакція не розвивається. Для пояснення цих фактів були постульовано механізми «периферичної толерантності», такі як енергія, заборона, придушення, видалення (31-35). Периферична Т клітинна толерантність тепер зазвичай обговорюється у відповідності з теорією двухсігнальной моделі індукції (активації) лімфоцитів (9, 10, 34, 35). У даній моделі антиген (сигнал 1) без додаткового лімфокіни або іншої форми сигналу 2 вимикає Т клітини. Антиген разом з допомагає сигналом 2, оптимально забезпечується професійними антиген представляють клітинами (АРС), такими як дендритні клітини, індукує Т клітини.

Альтернативна модель розпізнавання представлена ​​тут (Табл. 2). Передбачається, що імунна система не розрізняє між своїм і чужорідним, але реагує проти будь-якого антигену у відповідності з наступними шістьма принципами. (1) Антиген, який завжди присутній в тимусі або лімфоїдних культурах, знищує (специфічні до нього) Т клітини. (2) індукція ефекторних клітин відбувається тільки в організованих лімфоїдних органах. Отже, (3) антиген повинен бути привнесений у лімфоїдні органи через кров або за допомогою рухомих антиген представляють клітин (АРС). (4) Антиген повинен увійти в зіткнення з імунною системою локально (тобто антиген досягає лімфоїдних органів із зони локалізованої периферичної інфекції та індукує імунну відповідь до свого подальшого розповсюдження, щоб уникнути надмірної індукції імунної відповіді). (5) Правила для індукції Т і В клітинної відповіді не є однаковими. В клітини розпізнають «шаблон» антигену. (6) Антиген є позитивним регулятором імунної системи. Якщо антиген знаходиться під контролем або виводиться з організму, імунна відповідь зникає. Якщо антиген персистує на високому рівні, результатом є иммунопатология, а персистенція на низькому рівні допомагає підтримувати протективное імунологічну пам'ять.

Правила індукції зрілих Т клітин.

Цитопатична і, отже, небезпечні інфекційні агенти, такі як віруси віспи або поліомієліту, зазвичай є ефективними індукторами Т і В клітинних відповідей. Такі агенти або інфікують мігруючі антиген представляють клітини (АРС) на периферії і безпосередньо в лімфоїдних органах, або вивільняють, проявляючи цитопатический ефект, антигени, які поглинаються рухомими АРС (дендритними клітинами) з подальшою індукцією Т клітин або прямої індукцією В клітин. Навпаки, вироблення імунної відповіді на розчинні чужорідні антигени, а також на деякі власні антигени, не представлені в тимусі, зазвичай досягається важко. Набагато легше викликати імунну відповідь, коли мономерний антиген приведений в стан «подібного інфекційного агента» при його змішуванні з зухвалими запальні реакції гранулома-утворюючими бактеріями, або при агрегування або абсорбції на гідроокису алюмінію з метою посилення захоплення антигену антиген представляють клітинами (1, 8, 36).

Індиферентність Т клітин.

Антигени, не представлені на мігруючих професійних АРС і залишаються поза лімфоїдних органів, Т клітинами до уваги не приймаються. Наприклад, цитопатический вірус сказу в нейронних аксонах (рідкісна, але зазвичай летальна інфекція) або нецітопатіческій вірус папіломи у кератиноцитах (поширена, але зазвичай нешкідлива інфекція) зазвичай спочатку не приймаються до уваги (ігноруються) Т клітинами. Ці віруси індукують імунну відповідь тільки після того, як відповідні антигени вивільняються із зруйнованих клітин і захоплюються мобільними професійними АРС (37). Ймовірно, що те ж саме є правдою для багатьох власних антигенів, які не експресуються і не підбираються в достатній кількості мобільними професійними АРС (38). Отже, такі антигени зазвичай не досягають лімфоїдних тканин, не приймаються до уваги (ігноруються) (Табл. 2) і не викликають жодних аутоімунні реакції. Даний висновок знайшов підтвердження в модельних дослідах на трансгенних мишей, у яких вірусний антиген був експресувати в панкреатичних?-Islet клітинах. У таких мишей не вироблявся діабет і здавалося, що вони толерантні. Однак після інфікування деяких антиген представляють клітин відповідним вірусом (в процесі інфікування організму вірусом), відбувалася швидка індукція цитотоксичних Т лімфоцитів (CTLs). CTL руйнували ß-islet клітини, що призводило протягом 10 днів до захворювання діабетом. Не існує, отже, явної концептуальної необхідності в особливому стані, званому «нездатність до відповіді» для Т клітин, що мають такі специфічності (31-35).

Виснажує (надмірна) індукція Т клітин.

Існує друга, діаметрально протилежна, ситуація, при якій зрілі Т клітини не здатні реагувати (Табл.2) (39). Під час перебігу деяких генералізованих інфекцій, що викликаються нецітопатіческімі вірусами, наприклад вірусом лімфоцитарного хореоменінгіта (LCMV) у мишей і вірусом гепатиту В або С у людини, всі антиген специфічні Т клітини можуть бути знищені. При нормальному перебігу інфекції індукуються і стають ефекторними тільки від 10% до 30% потенційно реагують Т клітин. Більшість з них помирає протягом 2-4 днів, після того, як антиген виводиться з організму. Однак надлишок антигену на численних АРС в лімфоїдних органах, і широке поширення вірусу по периферії (що може відбутися при всепоглинаючої інфекції нецітопатіческім вірусом) може індукувати всі антиген специфічні здатні до відповіді Т клітини. Такі зрілі ефекторні Т клітини вимирають протягом декількох днів, що призводить до знищення даної специфічності з популяції (repertoire).

Прикладом є інфікування мишей ізолятів вірусу LCMV, який здатний до швидкого поширення (розмноження). Даний ізолят вірусу за допомогою надмірної індукції протективні CD8 + Т клітинної відповіді і при поширенні в тимус може легко встановити персистентную вірусну інфекцію (39). Це трапляється у випадку, коли ізолят вводять внутрішньовенно, що сприяє його швидкому поширенню, а не через місцеве підшкірне введення (Табл. 1). Це може послужити іншим прикладом успішної еволюції вірусу і господаря. У той час, як цитопатична віруси повинні індукувати ранній ефективний Т клітинний відповідь для запобігання надмірної патології, спричиненої таким вірусом, нецітопатіческіе віруси за допомогою надмірної індукції антивірусного протективні CD8 + Т клітинної відповіді можуть піти від летального иммунопатологического руйнування інфікованих клітин. Механізми виснаження (надмірної індукції), а також питання чи буде механізм виснаження Т клітин на периферії однаковим або відрізнятися від процесів негативної селекції в тимусі, ще належить оцінити.

В експериментальних умовах CD4 + хелперних Т клітини можуть бути надмірно індуковані при введенні низькою або високої дози розчинної білкового антигену (1, 40). Проте до цих пір не було показано, що такий процес відбувається природним чином при всепоглинаючої інфекції нецітопатіческімі вірусами. Різниця в індукції CD4 + і CD8 + Т клітин може відображати той факт, що Т хелперних клітини не беруть участь безпосередньо в процесі лізису змінених клітин господаря і дуже необхідні для розвитку протективної відповіді антитіл до більшості цитопатичних вірусів. Отже, їхня надмірна індукція повинна бути зведена до мінімуму. Такий стан досягається тим, що антигени, пов'язані з молекулами МНС 2 класу, в основному розташовуються (їх знаходження обмежена) у лімфоїдних органах, де присутні достатні рівні необхідних інтерлейкінів. Навпаки, CD8 + Т клітини можуть зустріти антиген в нелімфоідних органах і померти від нестачі інтерлейкіну. Через відсутність CD8 + Т клітин і оскільки Т хелперних і В клітинні відповіді самі по собі часто недостатні для виведення (з організму) цитопатичних вірусів, може мати місце хронічний імунна відповідь Т хелперних і В клітин. Такий процес може викликати надмірне накопичення інтерлейкінів, а також комплексів антиген-антитіло, і привести до хронічного, запального імунопатологічні захворювання (41).

Переосмислення процесу розпізнавання антигену зрілими Т клітинами.

Величезна різноманітність у взаєминах господар-вірус вказує на те, що не існує відмінностей у фізико-хімічних характеристиках антигенів, які роблять їх власними чи чужорідними, інфекційні або неінфекційними, небезпечними або нешкідливими. Такі характеристики, що є результатом спільної еволюції, визначаються біологією антигену, чи відноситься він до власних або чужорідних антигенів. Отже, для зрілих Т клітин, локалізація антигену, спосіб його перенесення і швидкість поширення визначають індукцію, збереження (підтримання) або припинення імунної відповіді. Відповідно до коеволюційній необхідністю, цитопатична віруси ефективно індукують протективного імунну відповідь для того, щоб уникнути зникнення (чутливих до вірусу) господарів, як самостійних видів. Для нецітопатіческіх вірусів контроль над вірусом має тільки непряме значення. Набагато важливіше контролювати иммунопатологический імунну відповідь, який є згубним для господаря.

Дана концепція розширює і змінює «принципи розпізнавання свій - чужорідний», висунуті Burnet і Lederberg (30) і недавні гіпотези, засновані на теорії двох сигналів (Bretscher, Cohn і Langmann; Lafferty; Schwartz; Janeway; Matzinger) (9, 10, 34 , 35). Відповідно до цими теоріями наступні правила впливають на здатність Т клітин до відповіді. Т і В клітини повинні мати можливість перебувати у толерантному стані (стані анергії, нездатності до імунної відповіді). Індуковані імунні клітини стають нездатними до відповіді (енергія) або вимирають в разі, якщо вони отримують антигенний сигнал (сигнал 1) без додаткової стимуляції (сигнал 2). Сигнал 2 можуть виробляти лише професійні АРС. Використовуючи такі правила, було постульовано, що імунна система розпізнає інфекційно небезпечний чужорідний від інфекційно нешкідливого власного антигену. Але насправді, не тільки токсичні чи цитопатична антигени, але і нешкідливі в нормі антигени (такі як нецітопатіческіе віруси) можуть бути небезпечними, оскільки вони індукують небезпечну Иммунопатологию. Отже, антигени розрізняються не відносно того, чи є вони на власні або чужорідними, інфекційні або неінфекційними, небезпечними або нешкідливими. Швидше (правильніше), локалізація антигену (в лімфоїдній культурі або поза нею), перенесення мігруючими клітинами (швидкість поширення і концентрація) визначає, чи будуть зрілі імунні клітини індукувати імунну реакцію, і скільки вона триватиме.

Імунологічне розпізнавання: В клітини

Нейтралізуючі відповіді антитіл проти вірусів запобігають повторну інфекцію найбільш важливими, що викликають гостре захворювання, цитопатическим вірусами людини, такими як віруси поліомієліту, кору, свинки. Проте антитіла можуть мати надзвичайно важливе значення і при деяких первинних інфекціях. У деяких інфекційних моделях відсутність У клітин або CD4 + Т хелперних клітин (або і тих і інших одночасно) призводить до сповільненого виведенню вірусу і смерті (хазяїна). Наприклад, інфекція вірусом везикулярного стоматиту VSV, близькоспорідненого вірусу сказу людини. Багато вірусів, серед яких і вірус VSV, несуть на поверхні своїх глікопротеїнів оболонки часто повторювані (чергуються) нейтралізуючі детермінанти в щільній двовимірної кристалло-подібній формі. Такі детермінанти здатні викликати ранній (на 3-4 день) і повністю незалежний від Т клітин IgM відповідь, який до 6-й день перемикається на протективного IgG відповідь тільки у присутності Т клітинної допомоги (11-16, 42, 43). Оскільки вірус VSV не є поліклональних активатором У клітин, дані результати припускають, що перехресне зв'язування рецепторів У клітин є важливим для індукції IgM відповідей (42, 43). У відсутність Т клітинної допомоги або сигналу 2, така ефективна пряма і рання індукція і розширення (поширення) популяції У клітин не зберігається. Проте, надзвичайно велика популяція В клітин тепер стає мішенню для Т клітинної допомоги, отже, забезпечуючи ранній, тривалий і (високо) протективного IgG відповідь. Деякі інші серологічно розрізняються віруси несуть на глікопротеїну вірусної оболонки нейтралізуючі детермінанти, що розташовуються на відстані 5-10 нанометрів один від одного. Таку відстань, як було показано для бактеріальних антигенів і антигенів, що несуть часто повторювані молекули гаптенов, є оптимальним для індукції зрілих В клітин. (44,45). У випадку вірусу VSV, тільки самі частинки вірусу, несучі щільний двовимірний шаблон антигену, є суворо Т незалежними антигенами (тобто вони прямо індукують В клітини). Розвиток відповіді на інші форми вірусного глікопротеїну оболонки (VSV-G), такі як очищений рекомбінантний білок VSV-G (мономер антигену) і рекомбінантний вірус віспи, (який включає VSV-G у вигляді рухомого, пов'язаного з клітиною антигену, прикріпленого до напіврідкої мембрані ), залежить від різних форм Т клітинної допомоги при поступовому її зменшенні (40-45). Дані висновки вказують на те, що щільні, близько розташовані, організовані антигени є відмітною ознакою інфекційних агентів, які включають в себе віруси, бактерії, паразити. Тобто організація антигену є відмітною ознакою шкідливих чужорідних антигенів. Таким чином, зрілі В клітини можуть розпізнавати шкідливі і безпечні антигени за шаблоном, за його організації (42-44). Слід зазначити, що щільно упаковані власні антигени заховані і зазвичай не доступні для В клітин. Отже, пряма індукція IgM антитіл на власні антигени виявляється лише в рідкісних випадках, а виявлення антитіл проти ДНК і колагену не суперечать запропонованої концепції. Вироблення антитіл проти мономерів та олігомерних власних антигенів знаходиться під контролем, незважаючи на наявність специфічних до них В клітин. Відсутня необхідна Т клітинна допомогу, як результат відмирання (знищення) в тимусі Т клітин потрібної специфічності.

Імунологічна пам'ять

Разом зі специфічністю, імунологічна пам'ять, ймовірно, є найбільш часто досліджуваним параметром з клінічної точки зору. Однак природа імунологічної пам'яті ще не до кінця усвідомлена. Після інфікування або вакцинації господаря імунна система «прайміруется». Така специфічна імунологічна пам'ять призводить до покращеної роботі імунної системи, тобто посиленого захисту проти повторної інфекції (1, 16). Імунологічну пам'ять зазвичай оцінюють за збільшеними титрам антитіл або збільшеною частотності (частоти народження) специфічних Т клітин, що вимірюється in vitro (1, 47). Немає жодних сумнівів у тому, що імунологічна пам'ять, опосередковувані збільшеними титрами антитіл, необхідна і достатня для забезпечення захисту проти інфекції цитопатическим вірусами. Таким чином, однією з функцій імунологічної пам'яті на рівні окремого господаря і популяції в цілому є, ймовірно, пристосування популяції до вірусу прямо чи опосередковано через регулювання епідемій вірусу за допомогою популяційного імунітету (5-8, 12-14, 27). Проте важливою первинною функцією збільшених рівнів антитіл пам'яті є передача (адаптивних, засвоюваних, здатних до передачі) антитіл пам'яті від матері потомству, що забезпечує захист від летальної в іншому випадку інфекції молодого іммунонекомпетентного потомства під час дозрівання імунної системи.

Важливість імунологічної пам'яті, опосередковуваного антитілами, і неможливість передачі Т клітинної пам'яті найкраще пояснюється еволюційної необхідністю, оскільки Т клітини розпізнають антиген тільки в комплексі з молекулами МНС (42). Через те, що молекули МНС змінюються (мутують) з метою пристосування до нових інфекційних агентів, імунологічне різноманітність (резервуар) Т клітинних рецепторів повинно залишатися адаптованим. Резервуар Т клітинних рецепторів генетично не пов'язаний з молекулами МНС (кодуються різними генами). Внаслідок цього, під час дозрівання Т клітин необхідний процес «навчання» Т клітинних рецепторів, що включає в себе позитивну і негативну селекцію в тимусі (1). Такий процес залишає утробний плід і потомство в тимчасовому иммунодефицитном стані. Поліморфізм молекул МНС також викликає гістонесовместімость та імунологічне відторгнення гістонесовместімих клітин і органів. Отже, на противагу антитіл пам'яті, імунологічна Т клітинна пам'ять не може передаватися від матері потомству.

Передача пасивного захисту проти вірусу поліомієліту з допомогою материнських антитіл при їх проникненні через плаценту людини добре вивчена (48). Телята з'являються на світ без антитіл, оскільки подвійна хореоепітеліальная оболонка плаценти не пропускає антитіла, отже, фетальна сироватка телят використовується в наукових дослідженнях. Новонароджені телята отримують всю необхідну захист проти інфекцій через концентрати антитіл у молозиві протягом перших 24 годин після народження. Крім того, антитіла передаються в яйця птахів і рептилій (48). Оскільки інфекційні агенти не повинні бути надто успішними в знищенні своїх господарів, спільна їх еволюція (вірусу і господаря), мабуть, відібрала такі цитопатична агенти, що викликають епідемії, які можуть перебувати під ефективним контролем антитілами, накопиченими в організмі матері протягом, Принаймні, 13 років життя людини і 8 тижнів життя самки миші. Для забезпечення цієї мети збільшені рівні нейтралізуючих антитіл пам'яті необхідно підтримувати за допомогою антигенів, які або повторно приходять ззовні, перехресно реагують з колишнім антигеном, або зберігаються у вигляді стабільних комплексів, наприклад, у комплексі з молекулами IgG на фолікулярних дендритних клітинах (49). Крім того, жіночі гормони посилюють відповідь антитіл - а також чутливість до аутоімунних захворювань - у порівнянні з чоловічими гормонами (49).

На противагу зберігається тривалий час і в більш високій концентрації рівнями антитіл пам'яті, що забезпечує захист, цитотоксичні Т лімфоцити (CTLs) швидко індукуються і зникають. Частотність (частота зустрічальності) CD8 + Т клітин (до певного антигену) знаходиться на низькому рівні у звичайного нормального господаря, близько 1 клітини на 106 лімфоцитів.

Під час гострої інфекції частотність збільшується до 1 клітки на 102 лімфоцитів для вірусів, реплікується швидко і розповсюджуються широко, і до 1 клітки на 103 - 104 лімфоцитів для вірусів, реплікується повільніше. Як тільки вірус виводиться з організму, частотність зазвичай зменшується до 1 клітки на 104 - 105 лімфоцитів (47, 50). Таке зменшення демонструє сильний вплив антигену на регулювання імунної відповіді і підтверджує висновок, що після активації ефекторні Т клітини відмирають протягом 2-3 днів. У зв'язку з цим, в даний час вивчають питання чи є цитотоксична Т клітинна пам'ять важливою і яку роль відіграє антиген у її підтримці - через персистенції вірусу, через повторну інфекцію, через депо на молекулах МНС 1 класу, через перехресно реагують антигени або яким-небудь іншим шляхом (47, 51). Той факт, що материнські антитіла успішно захищають потомство припускає, що активована цитотоксическая Т клітинна пам'ять відіграє відрізняється роль у імунокомпетентних господарів.

Вона контролює персистуючі нецітопатіческіе віруси, які нешкідливі для молодих іммунонекомпетентних господарів, а також обмежує приносить шкоду, опосредуемую Т клітинами, Иммунопатологию.

Характеристики імунологічної пам'яті, представлені тут, вказують, що антиген направляє імунну відповідь і є його найбільш важливим (позитивним) регулятором. Відповідно до цього, не існує, ймовірно, концептуальної необхідності у специфічній негативної регуляції імунної відповіді. Важлива ілюстрація цієї простої концепції полягає в тому, що якщо антиген не виводиться і якщо структура лімфоїдного органу утворюється на постійній основі в пошкоджених периферичних органах, розвивається імунопатологічні захворювання, надмірна проліферація лімфоїдних клітин чи імунітет до власних антигенів. Як тільки антиген виводиться або його кількість значно зменшується, активовані ефекторні Т і В клітини зникають, оскільки вони мають короткий час життя.

Хоча Т клітини, рециркулирующим в крові, можуть існувати тривалий час, що можна виміряти за їх частотності, вони направляються в щільні культури тільки в разі їх активації антигеном. Подібним же чином, В клітини можуть реціркуліровать в крові імунного господаря. Однак тільки В клітини, які повторно стимульовані антигеном на фолікулярних дендритних клітинах, активуються і стають продукують антитіла плазматичними клітинами, що сприяють збереженню збільшеного рівня антитіл пам'яті. Таким чином, виявляється, що імунологічна пам'ять є залежною від наявності антигену (47, 49, 51) і стає важким відрізнити імунологічну пам'ять від того, що відбувається на низькому рівні імунної відповіді.

Висновок

Форми взаємної залежності між вірусами і імунною відповіддю, в тому вигляді, як вони викладені в цій роботі, є, звичайно ж, неповними і їх узагальнення все ще видається важким.

Тим не менш, навіть кілька добре вивчених прикладів ілюструють еволюційне рівновагу. Аналіз імунної відповіді проти вірусів допоміг розширити концепції, (засновані на важливих дослідженнях з імунології) які були проведені на модельних антигенах in vitro, і виявити суттєві біологічні параметри імунітету in vivo. Це забезпечує нас чинним розумінням терміну специфічність, концепцією імунологічної пам'яті, і набором правил по індукції Т клітин, якими заміщається ідея імунологічного розпізнавання за системою «свій - чужорідний». Різноманітні форми рівноваги між різними вірусами і імунною системою можуть дійсно навчити нас багато чому.

Автор: Zinkernagel RM

Перекладач: Луговський А.А.

Список літератури

Science (1996), 271 (5246), 173-178

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Різне | Біографія
65.2кб. | скачати


Схожі роботи:
Пушкін а. с. - Чого навчають нас казки
Лондон д. - Чого навчають нас герої оповідань д. лондона
Імунологія
Імунологія пухлин
Історія хвороби - Імунологія атопічний дерматит
Історія хвороби - Імунологія рецидивуючий обструктивний бронхіт
Михайло Грушевський якої України ми хочемо
Віра це обов`язок підставою якої є вічність
Можливість від якої ми навряд чи маємо право відмовитися
© Усі права захищені
написати до нас