Ім'я файлу: 1.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 384кб.
Дата: 22.02.2022
скачати

Міністерство охорони здоров‘я України
Національний медичний університет
імені О.О. Богомольця
«Затверджено»
На методичному засіданні кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації завідувач кафедри, професор
М.В. Хайтович
Протокол № 138
Від 26 серпня 2021 р.
МЕТОДИЧНІ ВКАЗІВКИ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ № 1
ДЛЯ СТУДЕНТІВ ПРИ ПІДГОТОВЦІ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ
Навчальна дисципліна «Клінічна фармакологія з психофармакологією»
Змістовий модуль №
1
Тема заняття
Предмет і завдання клінічної фармакології. Основні положення фармакокінетики та фармакодинаміки
Курс
5
Факультет
Медико-психологічний
Спеціальність
225 «Медична психологія»
Тривалість заняття
2,0 академічні години (90 хвилин)
Укладач
Ас. Савельєва-Кулик Н.О.
Київ – 2021 р.

Тема 1. Предмет і завдання клінічної фармакології. Основні положення фармакокінетики та фармакодинаміки.
Мета: засвоїти і навчитись оцінювати параметри фармакокінетики та терапевтичний індекс лікарських засобів.
Студент повинен знати:
‒ основні поняття клінічної фармакології («клінічна фармакокінетика»; «клінічна фармакодинаміка»; «клінічна фармакогенетика» «міжнародна непатентована назва» тощо);
‒ основні принципи фармакодинаміки лікарських засобів;
‒ основні параметри клінічної фармакокінетики;
‒ механізми абсорбції, розподілу, біотрансформації та екскреції лікарських засобів;
‒ поняття про транспортери лікарських засобів;
‒ особливості клінічної фармакології лікарських засобів у дітей, осіб похилого віку, вагітних та жінок, які годують грудьми;
‒ поняття про доказову медицину.
Студент повинен вміти:
‒ використовувати основні терміни та поняття клінічної фармакології;
‒ визначати препарати із вузьким терапевтичним індексом;
‒ інтерпретувати основні параметри фармакокінетики лікарських засобів;
‒ визначати особливості метаболізму лікарських засобів.
Зміст теми для опрацювання
Клінічна фармакокінетика – розділ клінічної фармакології, який вивчає шляхи введення, механізми абсорбції, зв’язок із білками крові, розподіл, біотрансформацію і виведення ЛЗ із організму. Тобто – те, що відбувається із ЛЗ в організмі.
Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC – area under curve) ‒ у разі лінійної залежності пропорційна кількості лікарської речовини, що міститься в крові.
Біодоступність (F, %) – частина дози препарату, що досягла судинного кровотоку після його позасудинного введення. Буває абсолютною і відносною. Визначається як співвідношення значень
«площі під кривою». Значення – для підбору дози при пероральному застосуванні.
Відносна біодоступність (біоеквівалентність) – порівнюються 2 шляхи позасудинного введення.
Об’єм розподілу (Vd, л або л / кг) – це гіпотетичний об’єм рідини організму, необхідний для рівномірного розподілу всієї кількості ЛЗ (введеної дози) в концентрації, аналогічній концентрації в плазмі крові. При в/в введенні Vd=доза/Co, де Co – початкова концентрація в крові. Високі значення показника – тобто препарат активно проникає в біологічні рідини і тканини. При цьому якщо він добре зв’язується, наприклад жировою тканиною, то концентрація в крові майже миттєво може стати низькою, а Vd досягне декількох сотень л, перевищуючи реальний обсяг рідин організму. Наприклад, для нейролептиків – від 13 до 30 л/кг – тобто ці препарати накопичуються в органах і тканинах в концентраціях значно вищих, ніж в присутні в плазмі. Значення – для створення ефективної концентрації ЛЗ в плазмі крові.
Загальний кліренс (Cl, мл/хв або л/год) – це обсяг плазми або крові, який повністю очищається за одиницю часу. Значення – для вибору підтримувальної дози, щоб досягти Css у крові.
Період напіввиведення (Т ½ ), год – час, необхідний для зниження концентрації ЛЗ в плазмі крові на
50 %. Значення – для визначення часу досягнення Css (4-5 Т1/2) і оцінки елімінації.

Якщо кількість препарату, що всмоктується, дорівнює кількості, що елімінується, то такий стан називається стаціонарним (steady state), а концентрація ЛЗ – стаціонарною (рівноважною) концентрацією Css. Значення – на фоні Css досягається повний клінічний ефект ЛЗ.
Чим коротший Т ½, тим швидше досягається Css (зазвичай за 5-7 Т ½), але при цьому більш виражене її коливання. Тому все частіше використовуються препарати з уповільненим вивільненням для попередження та зменшення подібних коливань.
Механізми абсорбції, клінічне значення.
Абсорбція – процес надходження ЛЗ із місця введення в кровоносну і /або лімфатичну систему.
Реалізується за допомогою: дифузії (пасивної або полегшеної), активного транспорту, фільтрації через пори та піноцитозу.
Дифузія
Пасивна дифузія – не потребує витрат енергії. Кількість речовини, що всмокталася, прямо пропорційна градієнту концентрації і коефіцієнту розподілу в середовищах «ліпіди-вода». Спочатку
ЛЗ проникає в рідину на поверхні клітинної мембрани, потім розчиняється в її ліпідному шарі і, нарешті, проникає у водну фазу на внутрішній стороні мембрани. Так транспортуються слабкі органічні кислоти (снодійні), слабкі органічні основи (хлорпромазин, ефедрин тощо), деякі органічні неелектроліти (етиловий спирт). Жиророзчинні всмоктуються швидше водорозчинних.
Полегшена дифузія – транспорт речовин через біологічні мембрани за участю молекул специфічних носіїв (вітамін В12 і фактор Касла). Великі гідрофільні молекули розміром більше 1 нм (стероїдні гормони, вітамін В12).
Активний транспорт – переміщення речовин через клітинну мембрану з енергетичними витратами, часто проти градієнта концентрації. Високо специфічний механізм, характерний для абсорбції природних речовин, а також тих, які мають з ними структурну подібність (наприклад, метилдопа).
Ступінь абсорбції шляхом активного транспорту залежить від дози препарату, оскільки можливий феномен «насичення білків-переносників».
Фільтрація через пори – не розчинні в ліпідах речовини погано дифундують через біологічні мембрани (гідрофільні молекули до 1 нм, вода, деякі іони).
Піноцитоз – абсорбція шляхом поглинання частинок речовини клітинною мембраною.
Абсорбція залежить від шляху введення, розчинності ЛЗ в тканинах у місці їх введення, кровотоку у цих тканинах, лікарської форми і фізико-хімічних властивостей ЛЗ.
Фактори, що впливають на біодоступність:
‒ з боку ЛЗ: фізико-хімічні властивості (жиро- чи водорозчинність), особливості лікарської форми (тривалість її розщеплення, час розчинення у вмісті шлунка і кишечника, присутність наповнювачів, стабільність у шкт).
‒ з боку пацієнта: стан шкт, рН вмісту шкт – при зниженні рН краще всмоктуються слабкі кислоти, а при підвищенні рН – слабкі основи, активність транспортерів ЛЗ, швидкість евакуації вмісту шлунка, час проходження ЛЗ тонкою кишкою, наявність захворювань шкт,
інтенсивність кровонаповнення шкт.
‒ взаємодія з іншими ЛЗ чи їжею.
Розподіл ЛЗ в організмі, клінічне значення.
Розподіл ЛЗ в організмі може бути рівномірним і нерівномірним. Після надходження в кровоносне русло чи лімфатичні протоки ЛЗ зв’язується з білками плазми. Вільна фракція – це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми. Лише незв’язані речовини можуть дифундувати у тканини. Зв’язана фракція є своєрідним внутрішньосудинним депо, із якого речовина поступово вивільняється і переходить у вільну фракцію. Ці фракції перебувають у динамічній рівновазі.
ЛЗ зв’язується переважно з альбумінами, рідше з α-глобулінами, ще рідше з β- і γ-глобулінами.

Зниження концентрації білка в крові може супроводжуватися посиленням специфічної активності та токсичності ЛЗ в результаті росту їх активної концентрації в організмі. При вірусних та токсичних гепатитах, захворюваннях нирок, повному чи білковому голодуванні, гіпотрофії у дітей. Норма альбумінів – 33-35 г/л. НПЗЗ, впливаючи на транспортні властивості альбуміна, значно підвищують вміст вільних ендогенних стероїдів та тироксину. Тому дію ЛЗ на альбумін варто розглядати як первинний етап фармакодинаміки, що слугує пусковим механізмом каскаду реакцій на фізіологічно активну речовину. Альбумін слугує природною фізіологічної моделлю, за допомогою якої організм
«оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків. ЛЗ конкурують між собою за зв’язування з білками плазми (наприклад, сульфаніламіди витісняють хлорпропамід і бутамід), підсилюючи цим їх ефект.
Місце накопичення і місце дії препарату, зазвичай, не збігаються. Дія речовини залежить не просто від накопичення у тканинах, а від специфічної взаємодії з рецепторами.
Біотрансформація ЛЗ, клінічне значення індукторів та інгібіторів біотрансформації.
Біотрансформація – загальне поняття, що відображає зміни (фізико-хімічні, біохімічні), яких зазнають ЛЗ в організмі. У результаті біотрансформації знижується розчинність у жирах і підвищується – у воді, і змінюється фармакологічна активність.
Напрями зміни фармакологічної активності: фармакологічно активна речовина перетворюється у неактивну (лоразепам, оксазепам – не утворюють активних метаболітів, лише піддаються процесу кон’югації з утворенням глюкоронідів); фармакологічно активна речовина на першому етапі метаболізму утворює активні метаболіти (діазепам – в оксазепам; кодеїн – в морфін); фармакологічно неактивні речовини (проліки) перетворюються в активні (деметилювання кодеїну в морфін). Іноді окиснення призводить до утворення більш активних метаболітів (діазепам в дезметилдіазепам).
Біотрансформація – печінка, легені, нирки, стінка кишечнику тощо. В основному в ендоплазматичному ретикулумі полігональних клітин печінки.
Основні шляхи: фаза І – мікросомне окиснення, немікросомне окиснення; фаза ІІ – реакції кон’югації
– утворення парних сполук з метаболітами організму. Може відбуватися виключно у реакціях І, ІІ фази, одночасно в обох, або послідовно в кожній.
І фаза – приєднання або звільнення активних функціональних груп (OH, NH2, SH) – тобто «злом» молекули ЛЗ. Реакції І фази – окиснення, відновлення, гідроліз.
Основні реакції І фази – реакції окиснення, а найбільш поширені з них – гідроксилювання
(приєднання радикала –ОН). Каталізаторами цих реакцій є оксидази зі змішаними функціями та низькою субстратною специфічністю. Реакції окиснення включають: деалкілування (СН), гідроксилювання, дезамінування, десульфурацію. Більшість – за допомогою Р450. Менш поширені реакції відновлення та гідролізу.
Більшість ферментів розташовані на мембранах ендоплазматичного ретикулуму. Ключову роль відіграють 2 мікросомальні ферменти: флавопротеїн НАДФ-Н цитохром Р450-редуктаза (НАДФ-Н цитохром С-редуктаза) – акцептор О2, та гемо протеїн (CYP), що виконує роль кінцевої оксидази.
Ізоферменти CYP поділяють на 17 сімейств та 39 підродин. У метаболізмі ЛЗ беруть участь
ізоферменти І, ІІ та ІІІ сімейств. З них основні: 1А2, 2А6, 2D6, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4.
II фаза – реакції кон’югації (комплексоутворення, з’єднання) – біосинтетичні процеси, в яких медикаменти чи їх метаболіти взаємодіють з метаболітами організму (ендогенними субстратами) – глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, глутатіон – й формують полярні, добре розчинні у воді комплекси, які легко виводяться нирками чи з жовчю. Зазвичай повністю втрачають біологічну активність, однак можливе утворення активних метаболітів чи канцерогенів.
Загальні індуктори CYP450: протисудомні (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін), антибіотики
(рифампіцин), глюкокортикоїди, хронічний прийом алкоголю.

Загальні інгібітори: противиразкові (циметидин, омепразол), антибіотики (хлорамфенікол, макроліди), протигрибкові (кетоконазол), гострий прийом алкоголю.
Для вступу в реакцію ІІ фази молекула має містити хімічно активний радикал, до якого може приєднатися молекула, що кон’югує. Такий активний радикал може бути присутній спочатку, або утворитися внаслідок реакцій І фази.
Шляхи елімінації ЛЗ із організму, клінічне значення.
Нирки: клубочкова фільтрація, канальцеві секреція та реабсорбція. Найбільші обмеження у процесі фільтрації мають негативно заряджені молекули. В процесах активної секреції (проксимальні відділи канальців) участь беруть специфічні переносники, які є ферментними системами мембранного транспорту. Процес реабсорбції – у дистальних відділах за допомогою простої дифузії. Краще реабсорбуються неіонізовані ліпофільні форми ЛЗ.
Печінка (із жовчю) – шляхом фільтрації або активної секреції (активний транспорт, глутатіон-S- трансферази). Висока молекулярна маса та зв’язок із білками плазми ускладнюють екскрецію із жовчю.
Легені: леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (циклопропан, закис азоту) – пасивна дифузія і залежить від частоти дихання. Грудне молоко: накопичуються ті, що мають спорідненість до ліпідів (наприклад, барбітурати). Концентрація речовин слабких основ може сягати небезпечних рівнів, тому що реакція молока дещо кисліша (рН 6,4-7) порівняно з реакцією крові (рН 7,4) – це призводить до підвищеної іонізації основ і екскреції їх у процесі лактації (літій, мепробамат).
Клінічна фармакодинаміка, види дії фізіологічно активних речовин ЛЗ.
Клінічна фармакодинаміка – це розділ, що вивчає механізми дії, характер, силу і тривалість фармакологічних ефектів ЛЗ в клінічній практиці (тобто зміни, які відбуваються в діяльності організму людини під впливом ЛЗ).
Пряма дія: ефект зумовлений безпосереднім впливом фізіологічно активної речовини на орган- мішень. ЛЗ, зв’язуючись з рецепторами або іншими молекулами-мішенями, утворюють комплекс
«ЛЗ-рецептор», запускаючи або кількісно змінюючи певний фізіологічний або біохімічний процес в організмі.
Непряма (опосередкована) дія: спричинена зміною функції іншого органа під впливом препарату.
Рефлекторна дія – при подразненні рецепторів (рефлексогенних зон) одних органів кінцеві ефекти визначаються з боку інших органів, пов’язаних із першими складними рефлекторними механізмами.
Головна (основна) дія – фармакологічний вплив препарату, який зумовлює лікувальний ефект.
Побічна дія – морфін пригнічує дихальний, кашльовий центри, викликає сонливість, ейфорію, звуження зіниць (а основна дія – знеболення).
Тобто правильніше уявляти фармакологічний аспект препарату. Але очікувана фармакологічна відповідь відмічається не завжди.
Підвищена реакція організму: алергія, сенсибілізація (повторне викликає реакцію гіперчутливості негайного типу до анафілактичного шоку), ідіосинкразія (індивідуальна надмірна чутливість до даного ЛЗ (непереносимість), наприклад, генетично зумовлена відсутність ферментів-метаболізаторів для даного ЛЗ).
Знижена реакція організму (гіпореактивність, звикання): толерантність (поступове зниження чутливості до ЛЗ) або тахіфілаксія («швидкий захист» - від кількох годин до однієї доби після 2-4 послідовних введень; характерна для психостимуляторів (кофеїн, фенамін тощо); пояснюється тим, що 1) не всі рецептори звільнилися від попередньої дози або 2) виснажується вироблення медіатора).

Типи толерантності за механізмом розвитку: результат один (звикання, нечутливість), а механізми різні.
Фармакодинамічна толерантність – зменшення щільності рецепторів та ефективності їх сполучення із системами внутрішньоклітинної передачі сигналу (характерна для морфінової наркоманії), вимагає прийому більших доз, що поступово можуть перевищити смертельну для здорової людини дозу).
Фармакокінетична толерантність – наприклад, аутоіндукція мікросомальних ферментів з пришвидшенням метаболізму ЛЗ (при прийомі барбітуратів).
Зв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки: терапевтичний індекс ЛЗ.
Терапевтичний індекс (ТІ) – це відносна безпечність ЛЗ, співвідношення Toxic Dose 50 : Еffective
Dose 50, порівняння між середньою терапевтичною дозою (median effective dose ЕD50) та середньою летальною дозою (lethal median dose LD50). Середня токсична доза – спричиняє токсичні ефекти у
50% осіб з популяції (TD50).
Препарати з вузьким ТІ визначаються як препарати, для яких незначні відмінності в дозуванні або концентрації в крові можуть призвести до серйозних терапевтичних наслідків або побічних реакцій на ліки. Серйозні події – це постійні, незворотні, повільно зворотні або загрожуючі життю, які можуть призвести до госпіталізації, інвалідності або навіть смерті.
ТІ – це відношення дози, яка у 50% пацієнтів викликає токсичну дію, до дози, яка у 50% пацієнтів викликає очікуваний терапевтичний ефект. Є показником, який виділяє ЛЗ з вузьким (низьким) терапевтичним індексом. До них відносять: інсулін, дигоксин, варфарин, левотироксин, аміноглікозиди, карбамазепін, літій, фенітоїн тощо. Коротко – це препарати, які мають незначну різницю діапазону концентрацій, що зумовлює очікувану терапевтичну ефективність і токсичність.
1. Заповніть таблицю:
Параметри фармакокінетики
Параметр
Назва
Клінічне значення
Т
1/2
Період напіввиведення
Для визначення проміжку часу необхідного для досягнення Css (4-5 Т
1/2
), а також оцінки елімінації (менш точний ніж кліренс)
Vd
Cl
Css
F
AUC
2. Намалюйте фармакокінетичну криву (внутрішньовенне і пероральне введення лікарського засобу)
Рекомендована література
1. Davis C. et al. USMLE™. Step 1 Pharmacology: Lecture Notes. – 2020. – 328 р. (р. 3-35).
2. Katzung B. Basic and clinical pharmacology. – McGraw-Hill Education, 14th Ed., 2018. – 1264 p.
3. Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada
Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32
Ed., 2016.
4. Клінічна фармакологія: підручник / за редакцією О. М. Біловола – Вінниця: Нова Книга, 2021.
– 544 с.

5. Напрєєнко О.К., Хайтович М.В. Клінічна психофармакологія (навчальний посібник для студентів медичних (фармацевтичних) навчальних закладів. – Вінниця: ТОВ «Нілан-ЛТД»,
2016. – 174 с.
6. Хайтович М.В. (2016) Транспортер лікарських засобів глікопротеїн-Р: клінічне значення. –
Медична наука України, 1-2: 86-93.
7. Хайтович М.В. (2019) Менеджмент ризиків застосування у клінічній практиці лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом. Огляд. – Медична наука України, 15 (3-4): 105-
110.
YouTube:
1. Параметри фармакокінетики https://www.youtube.com/watch?v=5xGVm-
718sY&list=PL2liK3GtbX75jPlHHSf_8PHQ7dMWpZa_L&index=3&t=0s
2. Етапи фармакокінетики https://www.youtube.com/watch?v=cCGHzR1hB9U&list=PL2liK3GtbX75jPlHHSf_8PHQ7dMWp
Za_L&index=4&t=45s
3. Основні принципи фармакодинаміки https://www.youtube.com/watch?v=YyZc12BjWWU&list=PL2liK3GtbX75jPlHHSf_8PHQ7dMWp
Za_L&index=4

скачати

© Усі права захищені
написати до нас