Порушення системи гемостазу

Порушення системи гемостазу.
Кров циркулює у замкнутому просторі під тиском. Процеси, які підтримують кров у рідкому стані та забезпечують зупинку кровотечі при пошкодженні стінки судини, об'єднуються у систему гемостазу. Система гемостазу складається зі загортальної (її активність передбачає утворення тромбів), протизгортальної
(запобігає утворенню тромбів) та фібринолітичної (сприяє розчиненню тромбів). В фізіологічних умовах між цими системами існує динамічна рівновага, яка запобігає кровоточивості і тромбоутворенню. Гемостаз забезпечується взаємодією трьох компонентів - судинної стінки, клітин крові і плазми. Кожний із цих елементів можна розглядати як джерело біологічно-активних речовин, до яких належать: фактори згортання і фібринолізу; активатори цих процесів; інгибітори цих процесів; кофактори цих процесів; активатори й інгибітори кофакторів.
Згортальна система. Кількість речовин (факторів), які задіяні в системі гемостазу, зростає лавиноподібно. Розрізняють два механізми гемостазу: судинно-тромбоцитарний (первинний – забезпечує достатній гемостаз головним чином у капілярах) і коагуляційний (вторинний – забезпечує надійне тромбоутворення з утворення міцного тромба). Ці два механізми не слід вважати двома послідовними етапами, тому що вони працюють поєднано, переважно в одних і тих самих часових рамках.
Судинно-тромбоцитарний гемостаз, що включає 2 головних учасники - судинну стінку та тромбоцити здійснюється шляхом місцевої вазоконстрикції (спазму судин), адгезії тромбоцитів та агрегації тромбоцитів.
Місцева вазоконстрикція після пошкодження тканини зумовлена скороченням гладеньких м’язів артеріол під впливом норадреналіну, який виділяється в адренергічних синапсах. Завдяки цьому кровотеча протягом перших 30 секунд після пошкодження судини є незначною. Роль вазоконстрикції зводиться не тільки до обмеження початкової крововтрати.

Завдяки їй відбувається місцева акумуляція гемостатичних речовин.
Вазоконстрикція сприяє викиданню тканинного тромбопластину (фактор ІІІ), а норадреналін активує фактор ХІІ (Хагемана).
Адгезія (прилипання) тромбоцитів настає тому, що вони вступають у контакт з деендотелізованою судинною стінкою, це відбувається за умови активвації тромбоцитів, зокрема в них утворюється тромбоксан А2.
Рис. Будова судини Рис. Схема адгезії тромбоцитів
Активовані тромбоцити зразу ж підходять до деендотелізованої ділянки, зв’язуються своїми рецепторами з колагеновими волокнами базальної мембрани, розпластуються і закривають дефект.
Адгезія відбувається дуже швидко, протягом 3-10 с. У ній бере участь особливий білок плазми - фактор Вілебранда. Агрегація тромбоцитів - наступний етап судинно-тромбоцитарного гемостазу.

Рис. Схема судинно-тромбоцитарного гемостазу
Паралельно із прилипанням до колагену та інших субендотеліальних структур тромбоцити починають склеюватися між собою. На розпластані тромбоцити швидко осідають інші. Так утворюються агрегати із 3-20 тромбоцитів. Кількість їх в ділянці пошкодження швидко зростає. Через І-3 хвилини тромбоцити повністю закривають пошкоджену ділянку. Первинний тромб здатний зупинити кровотечу в судинах, де невисокий тиск (капіляри, венули). Осідання циркулюючих тромбоцитів на адгезовані тромбоцити спричинюється біологічно активними речовинами, серед яких найбільше значення мають дві - тромбоксан А2 і АДФ. Вони виробляються активованими тромбоцитами. Тромбоксан А2 - метаболіт арахідонової кислоти. Агрегуючі агенти (колаген, АДФ, тромбін) викликають мобілізацію
Са++ із щільних мікротрубочок, розташованих безпосередньо під мембраною. Збільшення концентрації іонів Са в цитоплазмі приводить до стимуляції скоротливого білка тромбастеніну в тромбоцитах, а також до активації кальцій-чутливої фосфоліпази А2. Вона розщеплює фосфоліпіди мембран і вивільняє жирні кислоти, в тому числі й арахідонову. Фермент

циклооксигеназа, яка міститься в тромбоцитах і в стінці судин, перетворює арахідонову кислоту в ендопероксиди, а далі вони перетворюються в тромбоксан А2. В непошкодженій судині ті ж пероксиди перетворюються в простациклін, дія якого протилежна до ефекту тромбоксану А2. АДФ також секретується адгезованими тромбоцитами (мітиться в щільних гранулах разом із серотоніном).
Коагуляційний гемостаз є каскадом реакцій, який здійснюються специфічними факторами (ферментами), причому кожен фактор активується попереднім і в свою чергу активує наступний. Завершується процес утворенням фібрину. Міжнародний комітет зареєстрував 13 факторів згортання крові, які, згідно сучасних уявлень, скомпоновані в ферментно- ліпідні комплекси, в яких активуються фактори згортання. Виділяють внутрішній і зовнішній шляхи активації системи згортання крові. Вони сприяють активації фактора X (протромбокіназу, фактор Стюарта-Прауера).
Внутрішній механізм починається з активації фактора ХІІ і забезпечується двома комплексами - І і 2. Комплекс І: ХІІа+XI+ФЛ (фосфоліпід) - ХІа; комплекс 2: ІХа+VIII+ФЛ+Са - Ха. Фактор Хагемана активується завдяки контакту з колагеновими волокнами пошкодженої судинної стінки і зміненими клітинними мембранами, цьому також сприяє дія протеаз плазми і адреналіну.

Зовнішній механізм запуску процесу згортання полягає в тому, що в місці пошкодження із тканин у крjв викидається тканинний тромбопластин
(фактор III). Комплекс Іа (VIIа+III+Са++) також активує фактор X, як і при внутрішньому запуску. Отже, починаючи з активації фактора X, процес згортання крові йде ідентично, незалежно від того, яким механізмом він був запущений - внутрішнім чи зовнішнім. Комплекс 3 (Ха+V+III+Са++) з протромбіназною активністю послідовно відщеплює від протромбіну (фактор
II) два фрагменти, внаслідок чого утворюється ІІа - тромбінестераза. Вона перетворює фібриноген у фібрин. У цому процесі виділяють три етапи: протеоліз (відщеплення пептидів А і В від ланцюгів фібриногену і утворюється фібрин-мономер; утворення нестабільного фібрину-полімера за рахунок з’єднання мономерів між собою; утворення стабільного фібрину- полімера за допомогою фактора ХІІІа, який прошиває полімерні волокна фібрину в поперечному напрямку і робить їх нерозчинними.
Типовою рисою реакцій згортання крові є те, що вони відбуваються не в плазмі, а на поверхнях. В рідкій фазі концентрація факторів дуже мала, а на поверхнях вони концентруються, і це прискорює процес згортання. Якщо згортання запускається зовнішніми механізмами, то майданчик для реакції

надає тканинний тромбопластин. У випадку внутрішнього запуску поверхню забезпечують активні тромбоцити (в стані скорочення), а точніше фосфоліпіди їхніх мембран. Фосфоліпіди фіксують такі фактори коагуляції:
ІІ, VІІ, IX, X, VIII, V. Фіксація перших чотирьох факторів здійснюється за допомогою Са++ і γ-карбоксилглютамінової кислоти. Карбоксилювання глютамінової кислоти VII, X, IX і II, факторів здійснюється під впливом вітаміну К на рівні гепатоцита, де синтезуються практично всі фактори коагуляції.
Активація згортання крові неминуче активує протизгортальні механізми. Найпотужніший природний антикоагулянт - антитромбін III. Він утворюється в печінці, в судинній стінці і блокує тільки активовані фактори -
ІІа, ХІІа, ХІа, ІХа, Ха. Антитромбін ІІІ є кофактором гепарину, який сам по собі до антикоагулянтів не належить. В комплексі з гепарином його активність зростає у 100 разів. На долю антитромбіну ІІІ припадає 90 % спонтанної антикоагулянтної активності крові. Антикоагулянтом є також фібрин, який адсорбує і інактивує тромбін (його називають антитромбіном І).
Фібринолітична система включає реакції, які спрямовані на розщеплення ниток фібрину. Головний фермент, який здійснює цю реакцію, називається плазміном. Він синтезується в печінці, кістковому мозку і нирках
і викидається у кров у формі плазміногену. Існує дуже багато активаторів, які перетворюють плазміноген у плазмін. Тут також розрізняють внутрішній і зовнішній механізми активації. Внутрішній механізм здійснюється активованим фактором Хагемана і вільним калікреїном. Зовнішній механізм здійснюється активатором, що виділяється ендотелієм судин, переважно дрібних вен. Виділення його стимулюють різні зовнішні впливи - гіпоксія, фізичне навантаження, емоційний стрес, адреналін. Відклади фібрину поза кровотоком також елімінуються плазміном шляхом зовнішньої активації.
Активатор плазміногену містять всі вузькі канали нашого організму - слізний канал, жовчовивідні шляхи, сім’яний канатик, протоки молочних залоз.
Наприклад, в нирках синтезується урокіназа, яка активує плазміноген

кров’яних згустків у ниркових канальцях і розчиняє ці згустки.
Рис. Схема фібринолізу
Порушення гемостазу
Класифікація порушень включає 3 показники. За походженням розрізняють спадкові та набуті, за механізмом розвитку – порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу та коагуляційного гемостазу, за спрямованістю змін виділяють гіпокоагуляцію та гіперкоагуляцію.Зміни гемостазу можуть відбуватися у двох напрямках - в бік зниження зсідальної властивості крові і в бік її підвищення. У першому випадку такий патологічний стан називають гіпокоагуляцією, в другому повторні кровотечі
- гіперкоагуляцією.
Гіпокоагуляція - зниження здатності крові згортатися з появою схильності до повторних кровотеч та крововиливів (спонтанних чи після

незначних травм)
Гіперкоагуляція проявляється локальним тромбоутворенням, або загальним масивним зсіданням крові в судинах (ДВЗ-синдромом).
Гіпокоагуляція може бути наслідком патологічного стану будь-якого із компонентів первинного (судинно-тромбоцитарного) чи вторинного
(коагуляційного) гемостазу Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу може бути наслідком 3 груп причин: тромбоцитопенії, тромбоцитопатії та вазопатії.
Тромбоцитопенія.
Тромбоцити утворюються в кістковому мозку з мегакаріоцитів.
Мегакаріоцити диференціюються із стовбурових клітин під впливом тромбоцитопоетину. Для дозрілого мегакаріоцита характерна типова внутрішньоклітинна редуплікація ядра. Діленню, причому багатократному, піддається тільки ядро, а клітина не ділиться. Тому дозрілий мегакаріоцит містить, як правило, 8 ядер, але їх може бути і 4, і 16. Кожне ядро якось спрямовує розвиток невеликої ділянки цитоплазми. Вона обмежується мембраною, у ній з’являються гранули. В синусоїдних капілярах кісткового мозку ці ділянки цитоплазми відшнуровуються і надходять в кровоток у вигляді тромбоцитів. Кожне ядро за добу утворює 50 тромбоцитів. Врешті- решт ядра залишаються без цитоплазми і піддаються фагоцитозу. Тривалість життя тромбоцита у крові - 8 днів.
Тромбоцитопенією називається такий стан, для якого характерне зменшення вмісту цих клітин у крові менше 150·109 /л, хоча клінічно гіпокоагуляція у вигляді геморагій (кровотеч) виявляється при кількості тромбоцитів нижче 70·109 /л. Усі тромбоцитопенії поділяються на вроджені і набуті. Вроджені тромбоцитопатії, як правило, супроводжуються патологією тромбоцитів, тому даний процес буде розглядатися нижче. Набуті тромбоцитопенії можуть спричинюватися 3 групами факторів: недостатнє утворення тромбоцитів, посилений розпад та посилене використання (при тромбозі та ДВЗ-синдромі).

Першу групу тромбоцитопеній складають такі, що виникають при ураженні кісткового мозку хімічними речовинами і медикаментами, здатними пригнічувати кровотворення (сульфаміди), при лейкозах і метастазах пухлин у кістковий мозок, при радіоактивному опроміненні, важких інфекціях, уремії, гіпотиреозі, дефіциті вітаміну В12 і фолієвої кислоти.
Тромбоцитопенії другої групи характеризуються швидким руйнуванням тромбоцитів, яке може виникати при спленомегалії, механічному руйнуванні.
Проте, більшість із них є наслідком імунного пошкодження механізмом (так звані гетеро- та аутоімунні тромбоцитопенії).
Гетероімунні тромбоцитопенії найчастіше виникають у дітей. Механізм руйнації тромбоцитів полягає в утворенні антитіл до власних тромбоцитів пацієнта, внаслідок зміни антигенної будови оболонки тромбоцитів. Дане явище провокується зміною антигенної структури тромбоцитів при осіданні вірусів (краснухи, віспи, аденовірусів), гаптенів медикаментозного походження (хінідин, сульфаніламіди, ріфампіцин), вакцин. Клінічний перебіг благоприємний і при усуненні причини наступає повне одужання.
Важче протікає автоімунна тромбоцитопенія, причиною якої вважається відсутність імунної толерантності до антигенів власних тромбоцитів.
Провокуючими моментами є ліки, віруси, бактерії. Яскравим прикладом такої патології є автоімунна хронічна тромбоцитопенічна пурпура
(ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, або хвороба Верльгофа). Цей спостережливий лікар описав її клініку за 100 років до відкриття тромбоцитів. Для даного захворювання характерним є те, що на поверхні тромбоцитів кількість Ig G збільшується в 10 разів, а основним місцем синтезу Ig G є селезінка. Враховуючи ці дані зрозумілими є принципи лікування даної хвороби, що включають спленектомію, застосування кортикостероїдів в якості речовин, що пригнічують імунну відповідь, та
імунодепресанти. Проте встановлено на сьогоднішній день, що повного одужання не буває. Хронічна форма спостерігається переважно у молодих

жінок.
Руйнування тромбоцитів здійснюють антитромбоцитарними автоантитілами.
Рис. Гостра ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
До
імунних тромбоцитопеній належить також алергічна тромбоцитопенія, яка викликається ліками. Тромбоцити руйнуються: а) антитілами до комплексу "медикамент-мембрана тромбоцита", які спрямовані безпосередньо на мембрану тромбоцита; б) циркулюючими
імунними комплексами ("вірус-антитіло" або "медикамент - антитіло), які не спрямовані безпосередньо на мембрану тромбоцита, але фіксуються на ній
імуноглобуліновим фрагментом і руйнують її. Існує дуже багато ліків, які здатні викликати тромбоцитопенію алергічного типу. До них належать: антибактеріальні препарати (еритроміцин, ізоніазид, тетрациклін, пеніцилін, стрептоміцин, сульфаніламіди), протисудорожні препарати (карбамазепін, триметадіон), анальгетики і протиревматичні препарати (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, хінідин, парацетамол), сечогінні препарати (діакарб, фуросемід, тіазид), гіпоглікемічні препарати (інсулін, хлорпропамід, психотропні препарати (аміназин, барбітурати, діазепам). Серед інших тромбоцитопеній імунного генезу можна назвати тромбоцитопенію новонароджених, коли антитромбоцитарні антитіла матері переходять через плацентарний бар’єр до плода, а також тромбоцитопенії при хронічному

лімфолейкозі, гіпертиреозі, синдромі Еванса (поєднуються тромбоцитопенія і автоімунна гемолітична анемія), системному червоному вовчаку.
Деякі тромбоцитопенії розвиваються за неімунним механізмом. Спільна ознака їх - зменшення тривалості життя тромбоцитів. Найважливіші із них: а)
Тромбоцитопенія при синдромі Віскота-Олдрича (поєднується з екземою і рецидивуючими інфекціями, найчастіше отитом). Хвороба передається рецесивно, зчеплено з Х-хромосомою. Такі хлопчики гинуть, не доживаючи до 6-річного віку, від інфекцій, геморагій або злоякісних новоутворів. б)
Тромбоцитопенія при грамнегативному сепсисі. За даних умов ендотоксини пошкоджують ендотеліальний покрив у багатьох ділянках крупних судин і оголюють субендотеліальні структури. На їх покриття потрібні тромбоцити, вони витрачаються у великих кількостях, тому вміст у крові цих клітин знижується. в)
Тромбоцитопенія при уремічно-гемолітичному синдромі Гассера, що поєднується з анемією (результат гемолізу) і нирковою недостатністю.
Тромбоцитопенія обумовлена споживанням тромбоцитів в процесі формування множинних тромбів. Уремічно-гемолітичний синдром виникає після гастроентериту або після нетривалої гарячки. Вважають, що імунна відповідь після них порушує функцію судинного ендотелію. Точніше, ендотелій втрачає здатність синтезувати простациклін, що приводить до утворення внутрішньосудинних тромбоцитарних агрегатів (гіалінових тромбів) на які витрачаються тромбоцити. г)
Тромбоцитопенія, викликана екстракорпоральним кровообігом.
Тромбоцити мають властивість осідати на будь-яких поверхнях, за винятком ендотелію, який активно захищається від них за допомогою простацикліну.
Поступово мембрани апарата екстракорпорального кровообігу вкриваються тромбоцитами. Це явище не вдається попередити ні за допомогою біосумісних матеріалів, ні за допомогою гепарину. д)
Алкогольна тромбоцитопенія виникає після вживання етанолу у

великих дозах. е) Тромбоцитопенія при спленомегалії (пов’язана з депонуванням великої кількості тромбоцитів, які виключаються з кровотоку).
Тромбоцитопатія
Цим терміном позначають усі порушення гемостазу, що виникають внаслідок якісної неповноцінності чи дисфункції тромбоцитів і характеризуються порушенням судинно-тромбоцитарного гемостазу
(фільм), появою кровоточивості тканин і органів. Тромбоцитопатії складають значну групу геморагічних діатезів. З ними пов’язана більшість геморагій мікроциркуляторного типу (петехії, екхімози, носові кровотечі, менорагії).
Функціональна неповноцінність тромбоцитів проявляється порушенням основних властивостей - здатності до адгезії і агрегації. Використовуючи функціональну класифікацію можна усі спадкові тромбоцитопатії поділити на такі групи:
1. Без порушення реакції вивільнення гранул (прикладом є тромбастенія
Гланцмана-Негелі, що успадковується за автосомно-рецесивним типом. Це важкий геморагічний діатез, схожий на тромбоцитопенію, хоч кількість тромбоцитів нормальна. В нормі тромбоцити, що прилипли до пошкодженої поверхні судини, під впливом індукторів агрегації (колаген, тромбін, АДФ) скорочуються. Контрактильна хвиля стискує мікротубулярне кільце (скелет тромбоцита) і пересуває гранули до центра. Мембрана стає менш напруженою і деформується. Тромбоцит із дисковидного стає сферичним, утворюються псевдоподії, одночасно мобілізується Са++ із щільних канальців. Збільшення його кількості у цитоплазмі активує кальцій-чутливу
АТФазу (тромбастенін), що забезпечує індукцію контрактильної хвилі.
Тромбоцити починають тісно і на великій площі контактувати між собою, починає формуватися тромбоцитарний агрегат. При тромбастенії Гланцмана-
Негелі здатність тромбоцитів до взаємних контактів втрачається через відсутність в їхній мембрані специфічних глікопротеїдів 2в і 3а. Патогенез

гіпокоагуляції зводиться до порушення взаємодії тромбоцитів з фібриногеном, внаслідок чого не відбувається також їх агрегація. Клінічні ознаки - петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі. Останні можуть бути смертельними.
2. З порушенням реакції вивільнення гранул. Такий вид патології успадковується за автосомно-рецесивним типом. Причина даного розладу – порушення активності циклоксигенази та слабка активність контрактильних білків в тромбоцитах. У патогенезі гіпокоагуляції домінує відсутність агрегації тромбоцитів при взаємодії з колагеном, а також відсутнє вивільнення гранул. Основні клінічні ознаки - петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі.
3. З порушенням нагромадження і вивільнення вмісту гранул. Дана група порушень представлена хворобою Херджманського-Пудлака, що передається за за автосомно-рецесивним типом. Причина її розвитку полягає в порушенні накопичення щільних гранул (містять АДФ, адреналін, серотонін, Са2+). Патогенез гіпокоагуляції – відсутня агрегація при взаємодії з колагеном, відсутнє вивільнення вмісту гранул, внаслідок чого виникають петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі.
4. Порушення адгезії та агрегації тромбоцитів. До даної групи тромбоцитопатій належить синдром Вілебранда-Юргенса (автосомно- рецесивне захворювання). Спричинена дана патологія спадковим дефіцитом фактора Вілебранда. Інше захворювання з цієї групи патологій - хвороба
Бернара Сульє (автосомно-рецесивне захворювання). Гіпокоагуляція спричинена відсутністю глікопротеїду 1 на мембранах тромбоцитів.
Патогенез гіпокоагуляції зводить ся до порушення взаємодії тромбоцитів з факторами Вілебранда, факторами V та ХІ. Внаслідок такого порушення виникають капілярні кровотечі, які є особливо небезпечними при статевому дозрівання чи пологах.
4. Дефіцит та знижена доступність фактора 3 тромбоцитів представлена хворобою, що називається тромбоцитопатія Боуе та Овена. Її причиною є

дефіцит фактора 3 тромбоцитів. В патогенезі домінує відсутність взвємодії тром-боцитів з прокоагулянтами. Клінічні ознаки аналогічні: петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі
5. Тромбоцитопатії поєднані з іншими спадковими аномаліями. Дана група презентована синдромом Віскота-Олдріджа, причиною якого є дефіцит в тромбоцитах щільних гранул (містять АДФ, серотонін, адреналін, Са2+) та альфа-гранул (містять бета-тромбоглобулін, фібриноген, фібронектин, ростовий фактор). Патогенез даного захворювання передбачає знижену адгезію та агрегацію тромбоцитів та порушення вивільнення гранул. Клінічні ознаки, тобто геморагічний синдром, появляється рано (в ранньому дитячому віці). Синдром, який ідентифікується як імунодефіцит, часто завершується смертю пацієнтів внаслідок смертельних кровотеч.
Зустрічаються і набуті форми порушення адгезії тромбоцитів, коли їхня мембрана вкривається тонким молекулярним шаром, який формує своєрідний екран між рецепторами мембрани тромбоцитів і фактором
Вілебранда на стінці судин. Патологія такого типу виявлена:
• при лейкозах (тромбоцити мають мало гранул через прискорене відшнурування, що викликає знижену адгезію і агрегацію;
• при нагромадженні Ig М (це викликає пошкодження рецепторів
імунними комплексами, порушення взаємодії тромбоцитів з прокоагулянтами, характерне для імунних захворювань);
• при гіповітамінозі В12 (за даних умов порушується вивільнення гранул);
• при застосувані певної групи медикаментів.
1. інгібітори утворення тромбоксану А2 (стероїдні протизапальні препарати, нестероїдні протизапальні препарати). В медичній практиці використовується добра сотня лікарських середників, зокрема анальгетиків, які пригнічують циклооксигеназу і тим самим гальмують агрегацію тромбоцитів. На першому місці стоїть ацетилсаліцилова кислота. Прийом
500 мг ацетилсаліцилової кислоти практично негайно інактивує

циклооксигеназу всіх циркулюючих тромбоцитів. Дія однієї таблетки триває
4-6 днів, оскільки тромбоцити, позбавлені ядра, самі не здатні синтезувати циклооксигеназу. Масове вживання ацетилсаліцилової кислоти і анальгетиків останнім часом дало тенденцію до збільшення геморагій (метрорагії, тривалі кровотечі після екстракції зуба). Слід врахувати що вторинна агрегація залежить від звільнення із тромбоцитарних гранул ендогенної АДФ, а стимулятором реакції вивільнення служить тромбоксан А2, що синтезується з арахідонової кислоти через етап ендопероксиду під впливом циклооксигенази;
2. стимулятори утворення та активності цАМФ (папаверін, еуфілін, анаболічні стероїди);
3. антагоністи іонів Са (верапаміл, корінфар);
• інші (при мієломній хворобі, макроглобулінемії Вальденштрьома, тривалому введенні напівсинтетичних пеніцилінів при лікування септичного ендокардиту).
Вазoпатія (ангіопатія)
Вазопатія це геморагічний діатез, зумовлений функціональною і морфологічною неповноцінністю судинної стінки, що має наслідком появу шкірної форми кровоточивості. Виділяють вроджену та набуту форми цієї патології.
Прикладом вродженої вазопатії є хвороба Рандю-Ослера (інша назва геморагічна телеангіоектазія), хвороба Фабрі (дифузна ангіокератома тулуба), спадковий тромбоцитопенічний мікроангіоматоз.Причинаою спадкових форм вазопатії є спадкове порушення розвитку сполучної тканини, в т.ч. субендотелію судин. Основна характеристика - вогнищеве стоншення судин, розширення просвіту мікросудин, мало колагенових волокон в субендотелії, судини легкоранимі, слабка адгезія і агрегація тромбоцитів через дефіцит колагенових волокон. Клінічно дана патологія проявляється носовими, легенево-бронхіальними та шлунково-кишковими кровотечами
(останні бувають смертельними).

Набута вазопатія характеризується патологією судин, як наслідок того чи іншого захворювання:
Ідіопатична ангіопатія (вазопатія) - характерна для саркоми Капоші (етіологія невідома);
Застійна вазопатія - характерна для дерматиту
Клотца, дерматиту Фавра-Ракушо. Її причиною
є хронічна серцева недостатність, локальна венозна недостатність;
Дистрофічна – приклад стероїдна пурпура
(виникає при гіперфункції наднирників, лікуваннї кортикостероїдами, які знижують синтез колагену);
Скорбут
(кровоточивість спричинена дефіцитом вітаміну С);
Хвороба
Шенляйн-Геноха
(судини пошкоджуються імунними комплексами);
Неврогенна
Найхарактернішими клінічними ознаками
є шкірні форми кровоточивості, а тому найчастіше ці хворі спочатку звертаються до дерматологів.
Рис. Шкірні висипання у хворого з геморагічним васкулітом

(хвороба Шенляйн-Геноха)
Коагулопатія
Коагулопатією називається геморагічний діатез, що виникає в результаті патології коагуляційної системи гемостазу. За походженням виділяють 2 форми даної групи патології: спадкова і набута коагулопатія.
Спадкова коагулопатія – це генетично зумовлене порушення згортання крові, що викликане дефіцитом або молекулярною аномалією речовин, що відповідають за здійснення коагуляційного гемостазу.
Спеціалістами зареєстровані генетичні дефекти усіх компонентів згортання крові. Загальна кількість виявлених хворих невелика. Серед усіх форм коагулопатій страждають на гемофілію А 68–78%, хворобу Вілебранда 9–18
%, гемофілію
В
6–13
%, гемофілію
С, парагемофілію та гіпопроконвертинемію 1–2 %. Решта форм – клінічна казуїстика. Практичне значення мають гемофілія А (частота - 47-ІОО чол. на 1млн) і гемофілія В
(частота - 8-І9 чол. На 1 млн). Спадковий характер гемофілії був встановлений у 5 столітті до нашої ери (вавілонський Талмуд). Тип спадкування був описаний в 1803 р. Джоном Отто. Зараз відомо, що гемофілія А зумовлена спадковим дефіцитом прокоагулянтної частини фактора 8. Фактор 8 - високомолекулярний білок, який складається з таких компонентів:
1. Глікопротеїн прокоагулянт (VIII:К) 2. Глікопротеїн, що здійснює адгезію тромбоцитів (VIII:ФВ)
3. Глікопротеїн, що активує адгезію тромбоцитів під впливом рістоміцину
(VIII:Ркоф)
4. Антигенний маркер VIII:К (VIII:К АГ)
5. Антигенний маркер VIII: Ркоф (VIII: Ркоф АГ)
Активність VIII:К та VIII:ФВ знижується при зменшенні мультимерної структури всього 8 фактора. Причина гемофілії А криється в аномалії гена, який знаходиться в Х-хромосомі, що контролює синтез прокоагулянтної

частини фактора 8 (VIII:К). Хворіють на дану патологію чоловіки з каріотипом (46, X
h
Y ) і жінки з каріотипами (46, X
h
X
h
) та (45, X
h
O)
В клініці виділяють гемофілію А+ (антигенпозитивна форма, у хворого синтезується аномальний VIII:К ). Даною формою страждають 8 –10 % усіх хворих на гемофілію А. Більша кількість (90 –92 % хворих) страждають на гемофілію А- (антигеннегативна форма, за даних умов відсутній синтез
VIII:К ). Клінічно проявляється крововиливами у великі суглоби, гематомами
(підшкірними, внутрішньом’язовими), часто виникають сильні і тривалі посттравматичні кровотечі. Можливі крововиливи в органи черевної порожнини, шлунково-кишкові кровотечі

Дефіцит фактора IX, ген якого також розміщений в Х хромосомі (на
іншому її кінці – див. малюнок), викликає появу гемофілії В (хвороба
Крістмаса). Даною формою гемофілії також найчастіше хворіють чоловіки
(каріотип 46, X
h
Y ), жінки є носіями. Проте за умови народження дівчинки з каріотипами (46, X
h
X
h
) та (45, X
h
O) також розвивається геморагічний синдром. В клініці виділяють гемофілію В+ (антигенпозитивна форма – синтезується аномальний 9 фактор) та гемофілію В- (антигеннегативна форма - відсутній синтез 9 фактор) Клінічно гемофілія В нічим не відрізняється від гемофілії А. Для диференціації цих патологій використовується лабораторний метод, який дозволяє встановити який фактор коагуляції відсутній.

Рис. Гематома у новонародженої дитини Рис. Гематома у дитини з гемофілією після ін’єкції
Слід сказати, що гемофілія С, яка є наслідком спадкового дефіциту 11 коагуляційного фактора належить до автосомно-рецесивних захворювань.
Хвороба Вілебранда, яка побутує на Аландських островах у
Балтійському морі, описана у 1926 р., а суть її з’ясували у 50-х роках. Тоді знайшли, що при цій хворобі достовірно знижена активність антигемофільного фактора VIII (як і при гемофілії А). Проте, ця хвороба відрізняється від класичної гемофілії трьома ознаками: а) нею хворіють і чоловіки, і жінки; б) час кровотечі різко збільшений, а при гемофілії нормальний; в) при капіляроскопії виявляються аномальні капіляри. Хвороба
Вілебранда - спадкова з низькою пенетрантністю. Зона зумовлена дефектом двох білків - фактора VIII і фактора Вілебранда. Синтез першого залежить від Х-хромосоми, синтез другого - від аутосоми (настатевої хромосоми).
Фактор Вілебранда виконує функцію носія для фактора VIII. При дефіциті носія у периферичній крові буде мале фактора VIII. Так виникає комбінований геморагічний синдром. Фактор Вілебранда необхідний для адгезії тромбоцитів до країв рани. Він служить специфічним клеєм для тромбоцитів. Вважають, що в циркулюючій крові фактор Вілебранда перебуває у вигляді замкнутої молекули, яка розгортається при контакті з

пошкодженою стінкою судини.
При цій конформаційній зміні вивільнюються специфічні структури, які захоплюють тромбоцити.
Відсутність фактора Вілебранда запобігає адгезії тромбоцитів і спричинює кровоточивість. Гіпокоагуляція виникає внаслідок порушення адгезії тромбоцитів через дефіцит компонента фактора VIII.
Відома ціла низка набутих порушень коагуляційного гемостазу. Його особливістю є те, що найчастіше виникає дефіцит одночасно кількох факторів (7, 10, 9, 2 – така послідовність переліку дефіцитних факторів зумовлена послідовністю зникнення їх з крові хворого через різну тривалість життя молекул. Першим з крові щезає 7 фактор, потім 10 і т. д.). Причиною такого дефіциту найчастіше може бути нестача вітаміну К при порушенні його синтезу в кишечнику (дизбактеріоз, проноси), порушення всмоктування вітаміну К (дефіцит жовчі), а також важке ураження печінки такі, як хронічний гепатит, цироз печінки, метастази пухлин у печінку (слід згадати, що в гепатоцитах синтезуються усі фактори згортання крові, за винятком 8.).
Вище перераховані актори протромбінового комплексу можуть проявити свою активність лише тоді, коли зафіксуються на поверхні фосфоліпіда. Ця фіксація стає можливою, якщо на амінному кінці названих факторів до глютамінової кислоти приєднається друга карбоксильна група. Утворена γ- карбоксилглютамінова кислота фіксує фактори 7, 10, 9, 2 на фосфоліпідах.
Роль вітаміну К полягає в каталізації утворення к'-карбоксилглютамінової кислоти. Дефіцит вітаміну К виникає також у грудних дітей, яких вигодовують виключно молоком із сої. Певне значення має кишечний дисбактеріоз, тому що мікробна флора кишечника синтезує вітамін К. Але найчастіше гіповітаміноз
К спричинюється його антагоністами
(кумаринами), ефект яких потенціюється багатьма ліками (амідопірин, глюкагон, кордарон, метотрексат, хінідин, ацетилсаліцилова кислота, хлоралгідрат, резерпін, тетрациклін, індометацин, всього - понад 100 назв).
За умов К-гіповітамінозу або при наявності його антагоністів (кумаринів) карбоксплювання глютамінової кислоти не відбувається і гепатоцит

продукує чотири фактори протромбінового комплексу в неповноцінному варіанті. Не карбоксильовані фактори практично не активні.
Нестача в крові факторів згортання крові може бути спровокована
імунним інгібуванням прокоагулянтів при резус конфлікті.
В клінічній практиці досить часто коагулопатія і, як наслідок, гіпокоагуляція може бути наслідком передозування гепарину та неконтрольованого застосування п’явок, які виділяють дуже потужній антикоагулянт – гірудин.
Гіперкоагуляція
Гіперкоагуляція (підвищена здатність крові утворювати згустки) приводить до локального або генералізованого тромбозу.
Локальний тромбоз – це прижиттєва коагуляція крові в судинах, що визначається трьома механізми, які відомі під назвою тріади Вірхова: пошкодження судинної стінки; порушення балансу між згортальною, протизгортальною і фібринолітичною системами крові; сповільнення кровотоку.
Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром) - цим терміном позначають процес посиленої внутрішньосудинної коагуляції крові.
За клінічним перебігом виділяють гострий (миттєві форми мають важкий перебіг) і хронічний (зятяжні форми); за розповсюдженістю – локалізований і генералізований. При ДВЗ-синдромі послідовно виникають два види порушення гемостазу: спочатку - генералізоване зсідання крові з порушенням мікроциркуляції, а згодом – виникає гіпокоагуляція через виснаження системи гемостазу з неконтрольованими кровотечами.
Об’єктивним свідченням ДВЗ-синдрому є наявність тромбів у дрібних судинах. За складом і структурою ці тромби відрізняються від таких, що утворюються у великих судинах. Головним субстратом закупорки судин мікроциркуляторного русла є фібринові мікротромби. Вони не однорідні.
Виділяють чисто фібринові без клітинних елементів або з поодинокими еритроцитами (округлі або циліндричні утвори волокнистої будови - вільно

упаковані тяжі фібрину); гіалінові (гомогенні округлі утвори, що також складаються переважно з фібрину, зовні схожі на маси гіаліну; їх гомогенність пояснюють ущільненням фібрину при просуванні через дрібні судини; "глобулярні" - округлі або овальні тільця, каркасом для яких служать сладжовані еритроцити, на яких відкладаються маси фібрину.
До розуміння фібринового тромбоутворення підійшли тоді, коли з’ясувалося, що у крові завжди присутній фібрин (а не тільки фібриноген).
Найбільша кількість фібрину знаходиться в судинах дрібного калібру, що обумовлено особливостями місцевого кровообігу. До таких органів належать нирки (корковий шар), легені, гіпофіз, надниркові залози, печінка, головний мозок, селезінка, шкіра, шлунково-кишковий тракт. У цих органах в умовах патології виникає фібринова облітерація судин, ішемія і навіть інфаркт.
Еритроцити, які проходять через фібринову сітку мікросудин, деформуються, піддаються фрагментації і можуть гемолізуватися.
Деформовані еритроцити звільнюють АДФ, яка в свою чергу сприяє агрегації тромбоцитів.
Причини ДВЗ-синдрому дуже різноманітні, зокрема: інфекції, септичні стани, шок (при септичному ДВЗ синдром виникає в 100 % випадків), хірургічні втручання, опіки, всі термінальні стани, зупинка серця, гострий внутрішньо-судинний гемоліз, акушерська патологія (супроводжується розвитком ДВЗ-синдрому в 20-25 % випадків), гемобластози (при гострому лейкозі виникає в 33-45 % випадків), деструктивні процеси в

паренхіматозних органах та алергічні реакції. Залежно від причини ДВЗ- синдром може протікати у вигляді трьох форм - гострої, підгострої і хронічної.
Гострі форми виникають при емболії амніотичною рідиною, ускладнюють перебіг септичного аборту, інфекційного шоку, виникають при жировій емболії, відшаруванні плаценти, переливанні несумісної крові, хірургічних пошкодженнях тканин, сепсисі, обширних опіках, метаболічному ацидозі, укусах змій.
ДВЗ-синдром після укусів змій описаний.таджицькиймлікарем
і філософом
Зайнудин-Абу-Ібрагімом
Джурджані у 1110 р., який створив своєрідну медичну енциклопедію "Скарби
Хорезмшаха". У 6-й книзі, аналізуючи причини смерті від укусів змій, він він пише: "Люди вмирають від згортання крові в серці і судинах, після чого з усіх отворів починає текти рідка кров...".. Підгострі форми ДВЗ синдрому можуть виникати при пухирному заносі, промієлоцитарному лейкозі, синдромі мертвого плода, відторгненні трансплантату. Хронічні форми можуть супроводжувати рак простати, рак підшлункової залози, семіному, гігантську гемангіому Казабаха-Меріта, цироз печінки, прееклампсію. Давно помічено, що між деякими пухлинами і згортанням крові в зв’язок. Тепер доведено, що такі пухлини мають тромбопластичну активність, тобто вони вмикають зовнішній механізм згортання крові. Процес завершується виснаженням прокоагулянтів і розвитком геморагічного стану. У хворих з цирозом печінки або гепатитом може відкладатися фібрин у печінкових капілярах, в тому числі в капілярах колатерального кровообігу. Фактори згортання крові при патології печінки синтезуються у менших кількостях, але вони знаходяться в крові в активованому стані і не можуть бути еліміновані клітинами СМФ через те, що різко сповільнюється кровоток.
У розвитку ДВЗ-синдрому слід розрізняти 4 стадії:
1 стадія – гіперкоагуляція. Характеризується утворенням множинних тромбів через активацію системи коагуляції, плазмених ферментних систем

(калікреїн-кінінової, системи комплементу), агрегація тромбоцитів і, як наслідок, блокадою мікроциркуляторного русла.
2 стадія - коагулопатія споживання. Виникає як результат виснаження системи каогулянтів, зниження вмісту фібриногену, надмірного використання тромбоцитів для утворення тромбів (тромбоцитопенія споживання) та зменшення вмісту антитромбіну 3. Характеризується нагромадженням продуктів деградації фібрину (ПДФ), активацією антикоагулянтів, гіпокоагуляцією.
3 стадія – активація фібринолізу з наступним лізисом мікротромбів та відновленням прохідності мікросудин.
4 стадія – завершення. Має кілька варіантів - видужання, ускладнення, смерть
(найчастіше виникає при невчасній діагностиці). Прикладом ускладнення можуть бути дистрофічні чи некротичні зміни в органах.
В патогенезі ДВЗ-синдрому слід виділити такі чинники:
1 - гіпертромбінемія (тромбопластин поступає у великій кількості в кров із пошкоджених тканин і сприяє утворенню тромбіну). При інфекціях активовані моноцити-макрофаги синтезують власні коагулянти (ф.7, ф.10, ф.9, ф.2), що провокує тромбоутворення.
2 - масивна агрегація тромбоцитів (має наслідком тромбоцитопенію споживання і викликає наступні геморагії.
3 - травматизація та гемоліз еритроцитів (виділяється багато АДФ, що посилює адгезію і агрегацію тромбоцитів).
4 - “гуморальний протеазний вибух” (при активації прокоагулянтів, антикоагулянтів, фібринолітиків, калікреїн-кінінової системи, системи комплемента в крові нагромаджується багато продуктів білкового розпаду, що є дуже токсичними і пошкоджують судини і тканини).5 - виснаження факторів згортання крові (спричинює геморагії).
6 - виснаження системи фібринолізу (сприяє повторному тромбоутворенню).
Найбільш виражені клінічні прояви ДВЗ-синдрому - це геморагічна пурпура і кровотечі.

Рис. Геморагічна пурпура при ДВЗ-синдромі
Але не вони належать до найбільш небезпечних симптомів і не вони визначають прогноз. Провідна роль належить мікротромбам. Саме від них залежить розвиток гемокоагуляційного шоку і ураження окремих органів.
Гемокоагуляційний шок виникає в результаті розладів мікроциркуляції
(викликають гіпоксію тканин) та нагромадження токсичних продуктів протеолізу. Головними проявами є зниження артеріального тиску, зниження центрального венозного тиску та кровотечі, що провокують розвиток геморагічного шоку. Порушення гемостазу проходять в 2 етапи. На першому етапі виникає гіперкоагуляція, головний проявом якої є тромбоз (за даних умов кров згортається в пробірці, що ускладнює лабораторне дослідження).
На наступному – гіпокоагуляція, головним проявом якої є кровотечі (при цьому слід зважати, що при генералізовній формі ДВЗ-синдрому виникає значне виснаження фібринолітичної системи, розвиток тромбоцитопенії споживання внаслідок активного включення тромбоцитів у процес утворення згустків). При блокаді мікроциркуляторного русла пошкоджуються органи- мішені, зокрема, легені (згустки заносяться з венозної системи, що має наслідком розвиток гострої дихальної недостатності), головний мозок
(виникають судороги, парези, паралічі, кома); нирки (розвивається тубулярний некроз, некроз коркового шару нирок, тромбоз ниркової вени,

анурія); печінка (виникають некрози); кишечник (характерними є виникнення виразок і некрозів з клінікою коліту, а глибока дистрофія слизової призводить до розвитку інтоксикації, аутолізу кишечника, що може ускладнюватися профузними кровотечами, шоком з високою летальністю).
Пошкодження шкіри мають характер некрозів або гангрени; блокада мікроциркуляції в гіпофізі викликає розвиток синдрому Шигена; пошкодження надниркових залоз викликає розвиток синдрому обмеженої функції наднирників Ватергауза-Фридеріксена.