Питання до заліку «Міорелаксанти»
1.Склад і функції нейром’язових синапсів. Механізм нервово-м’язової передачі.
Место, где аксон мотонейрона (пресинаптическая мембрана нервной терминали) вступает в контакт с мышечным веретеном (концевой моторной пластинкой), называется нервно-мышечным синапсом. Аксоны мотонейронов выходят из нейронов вентральних (передних) рогов спинного мозга, которые делятся на множество терминальных ветвей иннервирующих большое количество мышечных клеток, у каждой из которых один синапс. Нерв и мышечные клетки иннервируемые им, составляют моторную единицу. Количество мышечных клеток в моторной единице различно.
Структура синапса:
1.Пресенаптическое расширение с синаптическими пузырьками, которые содержат медиатор ацетилхолин (Ca-зависимая дегрануляция пузырьков при возникновении потенциала действия);
NB! Удвоение внеклеточного Са2+ приводит к 16-кратному увеличению потенциала действия терминальной пластины, и наоборот сводит на нет при его отсутствии. Каждый пузырёк в среднем содержит 12 тыс. молекул АЦХ. 1% пузырьков – пул немедленного запаса, выбрасываемый в условиях низкой активности нерва. 80% - резервный пул, выбрасываемый на импульс нерва. Остаток называется постоянным стационарным запасом.
2.Пресинаптическая мембрана;
3.Синаптическая щель с синаптической жидкостью, в которой происходит диффузия медиатора;
4.Постсинаптическая мембрана с н-холинорецепторами для медиатора;
Помимо синаптических рецепторов в клетках мышц найдены внесинаптические АЦХ-рецепторы, которые могут быть в норме неактивными и активироваться в течении 18-20 ч. после прекращения нормальной мышечной деятельности (денервация, ожоги и т.д.). Они имеют более быструю скорость открытия ионных каналов, электрическую проводимость и более короткий период жизни равный 24 ч. в отличии от синаптических, у которых он равен 14 суткам.
5.Исполняющий орган (мышца – сокращение и т.д.)
Ацетилхолин образовывается из холина (поступает алиментарным путём + синтезируется в печени) и ацетилкоэнзима А под действием холинацетилтрансферазы.
Ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на уксусную кислоту и холин. Холин переходя снова в нервные окончания по механизму пассивного транспорта превращается обратно в ацетилхолин.
Выброс ацетилхолина может быть спонтанным или вызванным нервной импульсацией. Выделяют 4-е способа спонтанного выброса: квантовый (выброс из одного синаптического пузырька), субквантовый (выброс из одного неполного синаптического пузырька), гигантским (выброс большого объема аксоплазмы через мембрану), молекулярным (диффузия ацетилхолина объёмом менее кванта через мембрану).
Выделяют состояние физиологического покоя и состояние возбудимости. Переход клетки из состояния физиологического покоя в состояние возбудимости происходит под действие раздражителя.
Фазы развития потенциала действия:
1.Деполяризация (вход ионов Na+)
- критическая точка деполяризации (закон ’’всё или ничего’’);
2.Овершут или ’’перевал’’ (вход ионов Na+);
3.Реполяризация (вход ионов K+)
- включение Na, K-насоса (при работе насоса выходит три иона Na+ и входит два иона К+);
4.Следовая реполяризация (скорость реполяризация замедляется);
5.Следовая гиперполяризация (мембрана более поляризована, чем при потенциале покоя);
6.Рефрактерность (абсолютная и относительная).
Абсолютный рефрактерный период - интервал, в течение которого возбудимая ткань не способна генерировать повторный потенциал действия, каким бы сильным ни был инициирующий стимул.
Относительный рефрактерный период - интервал, в течение которого возбудимая ткань постепенно восстанавливает способность формировать потенциал действия. В ходе относительного рефрактерного периода стимул, более сильный, чем тот, который вызвал первый потенциал действия, может привести к формированию повторного потенциала действия.
2.Класифікація периферичних міорелаксантів залежно від виду нервово-м’язового блоку та від хімічної будови.
По виду нервно-мышечного блока:
Деполяризирующие (агонисты АЦХ-рецепторов) - двухфазного действия; взаимодействуют с н-холинорецепторами вызывая деполяризацию мембраны (I фаза блока), но не разрушаются истиной холинэстеразой, что вызывает длительную деполяризацию с последующим расслаблением (II фаза блока): сукцинилхолин (дитилин).
Недеполяризирующие (конкурентные антагонисты АЦХ-рецепторов) - однофазного действия; конкурентно блокируют н-холинорецепторы, предотвращая связывание с ними ацетилхолина:
- короткого действия: мивакурий;
- средней продолжительности действия: атракурий, цисатракурий, векуроний, рокуроний, тубокурарин (уже не используют);
- длительного действия: доксакурий, панкуроний, пипекуроний, галамин (уже не используют), метокурин (уже не используют).
По химическому строению:
Структурные аналоги ацетилхолина (деполяризирующее действие): дитилин (состоит из 2-х молекул ацетилхолина связанных метиловой группой).
Бензилизохинолы (недеполяризирующее действие): атракурий, цисатракурий, мивакурий, доксакурий (стимулируют выделение гистамина; аллергия на один релаксант позволяет с точность предположить реакцию и на другой релаксант этой структуры).
Аминостероидные соединения (недеполяризирующее действие): панкуроний, пипекуроний, векуроний, рокуроний (ваголитическое действие).
3.Особливості нервово-м’язової провідності у дітей.
У новорожденных повышена чувствительность к миорелаксантам вследствии незрелости нейромышечных синапсов. Однако, это не уменьшает потребность в миорелаксантах, т.к. кроме этой особенности имеется большое (по сравнению со взрослыми) внеклеточное пространство, которое увеличивает объем распределения, что требует увеличения дозы.
Кроме этого у новорожденных и детей первого года жизни отсутствует компонент мышечного дрожания для поддержания нормотермии. Вследствии этого они подвержены быстрому снижению температуры тела во время наркоза по причине снижения теплопродукции, что удлиняет нервно-мышечный блок. Согревание таких пациентов помогает быстро ликвидировать нарушения нервно-мышечной проводимости.
Физиологический метаболический ацидоз, который наблюдается в детском возрасте при применении миорелаксантов усугубляет и удлиняет нервно-мышечный блок.
NB! Продолжительность нервно-мышечного блока у детей старше 9 лет одинакова со взрослыми.
4.Поняття про швидкості розвитку ефекту, тривалості дії міорелаксанту, швидкості відновлення нервово-м’язової передачі, широті міопаралитічной дії.
Скорость наступления и продолжительность миоплегии зависит от особенностей строения препарата. Химическая структура определяет скорость образования, прочность и скорость распада комплекса вещество-рецептор. Мышечные релаксанты могут связываться с неспецифическими агентами (белки крови, тканевые рецепторы и т.д.), что может влиять на продолжительность миоплегии. Химическая стабильность мышечного релаксанта подвержена ферментативным атакам (холинэстеразы, некоторые ферменты печени и т.д.), изменениям рН крови, температуры тела. Так же важны фармакокинетические свойства релаксанта, особенно проницаемость через биологические мембраны, т.к. они представляют собой большие молекулы, которые высоко ионизированы независимо от рН среды, что ограничивает их распределение во внеклеточном пространстве (низкий объем распределения), прохождение через липидные мембраны клеток, гематоэнцефалический и плацентрный барьеры. Кроме этого они плохо связываются с белками плазмы крови.
5.Клінічна фармакологія та особливості клінічного застосування:
Эквипотентные дозы двух недеполяризирующих мышечных релаксантов действуют как синергисты, вызывая блокаду, эквивалентную 4-х кратной дозе каждого по отдельности, за исключением панкурониума в сочетании с тубокурарином или метокурином (действуют синергично).
“Заполняющий” принцип определяется как скорость наступления эффекта НМР. Субтерапевтическая доза (около 10% ЭД95) вводится, оставшаяся доза вводится в течение 3-5 мин. Маленькая начальная доза оккупирует около 50-70% рецепторов в НМС (обычно без значимых клинических эффектов). Последующая большая болюсная доза быстро блокирует оставшиеся рецепторы с быстрым наступлением эффекта. Недостаток этого подхода - у некоторых бодрствующих пациентов развивается слабость даже при небольших дозах препарата. Альтернатива - назначение большой дозы НМР (предпочтительнее промежуточного действия) с сопутствующим удлинением действия или выбором СХ.
NB! Перед введении каждой новой дозы миорелаксанта надо убедиться в частичном восстановлении нервно-мышечной проводимости.
а) тубокураріна;
Механизм действия:
Конкуренция с ацетилхолином за н-холинорецепторы, в результате действия постсинаптическая мембрана нервно-мышечного синапса, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность переходить в состояние деполяризации и мышечное волокно теряет способность к сокращению. Восстановление нервно-мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичным метаболизмом и экскрецией релаксанта в неизмененном виде или может быть вызвано специфическими антидотами - ингибиторами АХЭ, увеличивающих концентрацию ацетилхолина способного конкурировать за н-холинорецепторы с релаксантом. Поскольку ингибиторы увеличивают уровень ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, они не способны ликвидировать деполяризующий блок и увеличивают его продолжительность (т.к. действуют синергично).
Метаболизм:
Не подвергается значительному метаболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 ч. выделяется 50% препарата) и, в меньшей степени, с желчью (10%). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.
Формы выпуска:
Амп. по 1,5 мл. 1% р-р.
Дозы:
Начало действия: 1-2 мин.
Max. эффект: 3-4 мин.
Длительность действия: 25-30 мин.
Индукция: 0,3-0,6 мг/кг (у грудных детей 0,1-0,2 мг/кг), вводят медленно в течение 3 мин. При повторном введении доза уменьшается в 1,5-2 раза из-за способности к кумуляции.
Нагрузочная доза: 0,15 мг/кг.
Поддерживающая доза: 0,05 мг/кг.
| Rp.: | Sol. Tubocurarini chloridi 1% | 2,0 |
| | D. t. d. N 10 in amp. | |
| | S. | |
Клиника:
Классический нервно-мышечный блок проходит в определенной последовательности: сначала релаксируются мышцы глаз, век, затем – мимические, жевательные, мышцы шеи, верхних и нижних конечностей, брюшные, межрёберные, последней релаксируется диафрагма. Ликвидация нервно-мышечного блока происходит в обратном порядке.
NB! Панкурониум и тубокурарин или метокурин вместе - синергисты (не суммация), возможно отражая различные точки приложения препаратов (пре - и постсинапсы).
Побочные действия:
Умеренный гипотензивный эффект, снижает уровень калия в плазме, способствует выделению гистамина (бронхоспазм, уртикальная сыпь и т.д.). Осторожно применяют при нарушении функции почек.
б) дитиліна (сукцинилхолин, листенон);
По химической структуре представляет удвоенную молекулы ацетилхолина связанную метиловой группой.
Механизм действия:
Всего 10% введенного препарата достигает синапса. Действует на н-холинорецепторы подобно ацетилхолину, вызывая её деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна (клинически, генерализованные мышечные фасцикуляции, І фаза блока), в дальнейшем холинорецепторы становятся нечувствительными к ацетилхолину, а ионные каналы открытыми, что поддерживает деполяризацию мембраны (ІІ фаза блока) и миорелаксацию. Длительное открытие ионных каналов приводит к выходу ионов К+ и гиперкалиемии (осторожно применять у пациентов с исходной гиперкалиемией).
Метаболизм:
Не гидролизируется истинной ацетилхолинэстеразой. Метаболизм происходит за счет псевдохолинэстеразы в плазме и печени. Метаболит – сукцинилмонохолин (недеполяризирующий миорелаксант; в 20-50 раз менее активен дитилина) → янтарная кислотата и холин. При заболеваниях печени, беременности, применении ингаляционных, местных анестетиков, антибиотиков нервно-мышечный блок длится дольше. При наследственном дефекте концентрация псевдохолинэстеразы может падать, удлиняя тем самым время действия дитилина до 30 мин. (при гетерозиготном типе наследования), иногда и до 6-8 часов (при гомозиготном типе наследования).
Дибукаин - местный анестетик, использующийся в целях диагностики, ингибирующий псевдохолинэстеразу: нормальную на 80%, при гетерозиготном дефекте на 40-60%, при гомозиготном дефекте на 20%. Процент угнетения наз. дибукаиновым числом. Дибукаиновое число отображает степень угнетения псевдохолинэстеразы, оно прямопропорцианально её функциональной активности и не зависит от концентрации.
Форма выпуска:
Амп. 5 мл. 2%.
Хранят в защищенном от света месте при температуре 2-8°С.
Дозы:
Начало действия: 30-60 с.
Длительности действия: 5-10 минут.
Индукция:
- взрослые: 1-2 мг/кг (если прекураризация не проводилась, дозу можно уменьшить начиная с 0,5 мг/кг);
- дети: 4-5 мг/кг и более (т.к. доля внеклеточного пространства на кг. веса у детей больше, чем у взрослых).
Поддерживающая доза при струйном дробном введении: 0,15 мг/кг.
Инфузомат: 2-15 мг/мин.
| Rp.: | Sol. Dithylini 1% | 2,0 |
| | D. t. d. N 10 in amp. | |
| | S. | |
Клиника:
Классический нервно-мышечный блок. Вначале наблюдаются генерализованные фасцикуляции мышц (I фаза блока), в послеоперационном периоды вызывающие миалгию. С целью профилактики используют прекураризацию - вводят недеполяризирующие миорелаксанты за 2-4 мин. Вводя 10-15% стандартной дозы недеполяризирующего мышечного релаксанта (например, рокурония).
Применение:
В основном применяется у взрослых для вводного наркоза (интубация трахеи), бронхоскопии, эндоскопии, устранении судорог при столбняке, репозиции обломков костей, вправлении вывихов, в акушерстве при кесаревом сечении до извлечения плода (альтернатива – рокурониум). У беременных с отягощенным аллергическим анамнезом следует отдать предпочтение цисатракуриуму. При почечной дисфункции (как компонент гестоза) – атракуриуму.
У детей дитилин применяют только при особых показаниях (опасность рабдомиолиза, гиперкалиемии и т.д.)
У пациентов с миастенией развивается рефрактерность к дитилину, потому например, в условия ингаляционной анестезии севофлюраном возможно проведение анестезии без релаксантов; поддержание миоплегии – атракурий, цисатракцрий с индивидуальным подбором дозы. Декураризация у этого контингента может быть неэффективной.
NB! У пациентов с миотоническом синдромом наиболее безопасна регионарная анестезия.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к препарату, ожоги 12-24 мес. назад (опасность гиперкалиемии), гиперкалиемия.
в) пипекуроніума (ардуана);
Действующее вещество пипекурония бромид.
Метаболизм:
Элиминация определяется экскрецией, которая происходит по большей мере почками (70%) и с желчью (20%). Длительность действия увеличивается при почечной, но не печеночной недостаточности.
Формы выпуска:
Флаконы по 4 мг. порошка + 2 мл. прилагаемого р-ра 0,9% NaCl.
Обычно 4 мг. препарата разводят на 8 мл. р-ра и вводят по 1 мл. (0,5 мг) препарата.
Дозы:
Начало действия: 4-5 мин.
Продолжительность действия: 40-60 мин.
Доза: 0,06-0,08 мг/кг. При повторном введении возможна кумуляция, потому дозу уменьшают на 1/4-1/3 от начальной. Если интубация проводилась на дитилине, дозу уменьшают до 0,04 мг/кг.
Поддерживающая доза: на 20% ниже, чем стартовая (поддерживающая доза при струйном дробном введении: 0,01 мг/кг).
Клиника:
Классический нервно-мышечный блок.
Действие на другие органы и системы:
В меньшей степени, чем панкуроний влияет на ССС. Не вызывает высвобождение гистамина.
Противопоказания:
Миастения, гиперчувствительность к пипекуронию и брому.
г) панкуроніума (павулона);
Действующее вещество панкурония бромид.
Метаболизм:
Метаболизируется в печени (деацетилирование). Выделяется почками (40%) и желчью (10%). Почечная недостаточность удлиняет нервно-мышечный блок. Печеночная из-за повышенного объема распределения увеличивает нагрузочную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствии низкого клиренса.
Форма выпуска:
Амп. по 4 мг.
Хранят при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. В течении 6 месяцев сохраняет стабильность при комнатной температуре.
Дозы:
Начало действия: 90-120 с.
Продолжительность действия: до 45 мин.
Индукция: 0,08-0,12 мг/кг.
Нагрузочная доза: 0,04 мг/кг.
Поддерживающая доза: 0,2-0,03 мг/кг. каждые 20-40 мин. (поддерживающая доза при струйном дробном введении: 0,01 мг/кг каждые 20-40 мин).
Клиника:
Классический нервно-мышечный блок.
Действие на другие органы и системы:
ССС: умеренное повышение АД, ЧСС, сердечного выброса вследствии блокады блуждающего нерва и симпатической стимуляции, обусловленной сочетанием стимуляции вегетативных ганглиев, высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нервов и угнетением обратного захвата катехоламинов (осторожно у пациентов с ИБС, аритмиями).
Способствует снижению внутриглазного давления. Проникает через трансплацентарный барьер. Способствует выделению гистамина.
NB! Панкурониум и тубокурарин или метокурин вместе - синергисты (не суммация), возможно отражая различные точки приложения препаратов (пре - и постсинапсы).
Противопоказания:
Цирроз печени, миастения приводят к кумуляции препарата и могут вызвать продолжительное апноэ. Гиперчувствительность к препарату.
1 2 3 4