Ім'я файлу: Лаб.діагностика патологія ендокринної системи.docx
Розширення: docx
Розмір: 73кб.
Дата: 17.09.2021
скачати
Пов'язані файли:
Лабы.docx

Міністерство освіти і науки України

Львівський Національний університет імені Івана Франка

Біологічний факультет

Реферат на тему:

«Патології ендокринної системи»

Підготувала:

Студентка групи БЛБМ-12з

Гуцаленко А. К.

Львів

2021

Зміст

  1. Метаболізм глюкози та патофізіологія цукрового діабету.

  2. Класифікація та клінічні ознаки діабету.

  3. Абсолютна та відносна недостатність інсуліну.

  4. Вплив інсуліну на метаболізм.

  5. Глюкоза у цільній крові та плазмі.

  6. Діагностичні критерії діабету І та ІІ типу.

  7. Гіперглікемія та глюкозурія.

  8. Порушення рівня глюкози натще, толерантність до глюкози, постпрандіальна гіперглікемія.

  9. Рання діагностика діабету: ідентифікація антитіл до панкреатичних β-клітин, про інсулін та С-пептид. 

  10. Ускладнення цукрового діабету.

  11.  Клінічне управління цукровим діабетом.

  12. Компенсація діабету. Ефективний глікемічний контроль: визначення глісованого гемоглобіну, фруктоза міну.

  13. Визначення серцево-судинного ризику: HbA1C, глюкоза плазми венозної крові натще, глюкоза капілярної крові перед вживанням їжі, постпрандіальна гіперглікемія та ліпідний профіль. 

  14. Стрес-індукована гіперглікемія. 

  15. Гіпоглікемія. Гіпоглікемічна кома.


1.Метаболізм глюкози та патофізіологія цукрового діабету.

Цукровий діабет (ЦД) – це група метаболічних захворювань, що характеризуються гіперглікемією. Гіперглікемія виникає як наслідок дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. Згідно з оцінками експертів ВООЗ, до 2030 року загальносвітова кількість хворих на цукровий діабет досягне 366 млн. За даними української Державної цільової Програми “Цукровий діабет” на 2009-2013 рр., реальна кількість осіб із недіагностованою патологією більша в 3-4 рази. В Україні налічується близько 2 млн. хворих на цукровий діабет. Кількість хворих збільшується головним чином за рахунок розвитку цукрового діабету типу 2 (ЦД-2), на який страждає 85-90 % від загального числа. Хронічна гіперглікемія при ЦД супроводжується ураженням, дисфункцією або недостатністю різних органів та систем, зокрема очей, нирок, нервової системи, серця та кровоносних судин.

Етіологічна класифікація ЦД включає такі його форми або варіанти: первинний ЦД (цукровий діабет 1-го типу і цукровий діабет 2-го типу), вторинний ЦД (виникає на базі інших захворювань, генетичних дефектів або впливу препаратів) та гестаційний ЦД (встановлюється під час вагітності).

Патогенез цукрового діабету 1 типу

Різні фактори зовнішнього середовища видіграють роль в патогенезі цукрового діабету 1 типу. Більшість з цих факторів невідомо. Однак вірусні інфекції (ентеровірус, вірус краснухи) і фактори харчування (наприклад, коров'яче молоко в ранньому дитячому віці) передбачаються як поштовх, що може запускати аутоимуний процес у схильних до цього облич. Факторами ризику є віруси чи токсични речовини, що впливають на генетично детерминовані антигени системи НLА і викликають аутоімуну деструкцію бета-кліток острівців Лангерганса. Незалежно від початкових механізмів (вірусіндукований, аутоімуний чи повільно прогресуючий) деструкції b-кліток на наступних стадіях процесу відбувається зменшення їхньої кількості впритул майже до повного зникнення b-кліток з розвитком абсолютної інсулінової недостатності. Патогенез цукрового діабету 1 типу можна розділити на 6 стадій, що повільно переходять одна в іншу:

1. Генетична схильність (обумовлена наявністю визначених гаплотипов генів HLAсистеми I, II і III класу. HLA генотипи DR3 і DR4 зв'язані з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету I типу, тоді як HLA-DR2 генотип захищає від розвитку захворювання. Цукровий діабет 1 типу — ідіопатичний чи аутоімуний, сполучається з антигенами НLАсистемы: У8, У15, DR, DRW 3-4, що асоціюються з генами локусу DQ генів Fas і Fas-L. Схильність до СД 1 типу сполучається з генами комплексу HLA DR3, DR4 чи DR3/DR4 і визначеними генами локусу HLA DQ (DQA і DQB, DRB гени). Визначені аллели генів HLADR/DQ можуть опосредовать схильність до розвитку діабету чи здійснювати протективну дію.);

2. Тригировання чи ініціація імуних процесів (аутоімуна природа руйнування бетакліток обумовлена уродженою втратою толерантності до аутоантигенів. У хворих цукровим діабетом 1 типу виявляються різні антитіла до антигенів — компонентам острівців: цитоплазматичні, до поверхневого антигену В-кліток, комплиментзалежні цитотоксичні до інсуліну, проінсуліну. Віруси можуть індуцировати аутоімуну реакцію чи безпосередньо уражати бета-клітки, що призводить до швидкого розвитку діабету. До В-цитотропних вірусів відносяться віруси Коксаки, епідемічного паротиту, вітряної віспи, кору, цитомегаловирус. Тому що ці інфекції частіше уражають дітей в осінньо-зимові місяці, то спостерігається сезонність підвищення частоти діабету в ці періоди.)

3. Стадія активних імунологічних процесів (незалежно від ініціюючих факторів і початкових механізмів діабету (вірусіндукований, аутоімуний, швидкопрогресуючий чи повільнопрогресуючий) на наступних етапах в острівцях підшлункової залози спостерігається деструкція і прогресуюче зменшення кількості В-кліток аж до повного їхнього зникнення і розвитку абсолютної інсулінової недостатності. В останній час важливе значення в деструкції В-кліток додають оксиду азоту (NO). NO утвориться в організмі з Lаргініну під впливом ферменту NO-синтетази. Оксид азоту (NO) - відносно стабільний вільний радикал, період напівжиття складає кілька секунд. У результаті окислювання NO утворюються високотоксичні речовини - нітрати і нітрити. Крім зазначених механізмів деструкції В-кліток, велику роль грають аутоімунні процеси);

4. Прогресивне зниження першої фази секреції інсуліну, стимульованої внутрішньовенним уведенням глюкози (аутоімунне руйнування В-кліток відбувається повільно, і можуть пройти місяці і роки до порушення вуглеводного обміну. Цю фазу хвороби відносять до доклінічного періоду);

5. Клінічно явний чи маніфестний діабет (Тільки після руйнування 80-95% В-кліток, коли виникає абсолютний дефіцит інсуліну, розвиваються важкі метаболічні порушення і настає клінічний період хвороби — маніфестний діабет);

6. Повна деструкція В-кліток (При будь-якому патогенетичному варіанті розвивається деструкція В-кліток. Повільно-прогресуючий діабет 1 типу (LatentAutoimmuneDiabetesinAdults, LADA), що має підтип - повільно прогресуючий цукровий діабет дорослих аутоімуного генезу. Цей підтип цукрового діабету названий Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) - пізніше аутоімуний початок цукрового діабету в дорослих).

Патогенез цукрового діабету 2 типу

Патогенез цукрового діабету 2 типу включає два ведучих фактори: резистентність до інсуліну і дефект секреції інсуліну, що присутні в кожного хворого, але в різних співвідношеннях.

Фактори ризику цукрового діабету 2 типу: ожиріння, невірний режим харчування, гіподинамія, стреси, літній вік. Доказом генетичної обумовленості цукрового діабету 2 типу є висока частота захворювання в найближчих родичів хворих (до 40%). На користь спадкоємної природи хвороби говорить і висока поширеність захворювання в деяких етнічних групах населення: серед індіанців Піма (Аризона, США) вона перевищує 50%. При цукровому діабеті 2 типу мається два типи генетичних дефектів. Дефекти першого типу викликають інсулінорезистентність або ожиріння, що призводить до інсулиінорезистентності. Дефекти другого типу служать причиною зниженої секреторної активності В-кліток, або їхньої нечутливості до гіперглікемії. Інсулінорезистентність є одним з факторів, що викликають поганий метаболічний контроль, і може бути знижена в результаті утрати ваги пацієнта. Інсулінорезистентність обумовлена генетичними факторами і деякими факторами зовнішнього середовища, особливостями способу життя пацієнта (невірний режим харчування, гіподинамія, стреси, літній вік). Інсулінорезистентність призводить до компенсаторного посилення секреції інсуліну бета-клітками, поки вони зберігають здатність до гіперсекреції інсуліну. Ключовим дефектом, відповідальним за прогресування цукрового діабету 2 типу є не інсулінорезистентність, а зниження функції бета-кліток.При цукровому діабеті 2 типу мається дефектний профіль секреції інсуліну - базальна секреція інсуліну не змінена, але секреція інсуліну у відповідь на прийом їжі (прандіальної секреції інсуліну) згладжена і відстрочена. Фундаментальний аспект патофізіології цукрового діабету 2 типу - це прогресуюче зниження прандіальної інсулінової відповіді, особливо в ранній фазі. Відсутність зниження постпрандіальних піків глюкози в плазмі до фізіологічного рівня протягом постпрандіального періоду, призводить до виникнення постійної гіперглікемії. В-клітки нездатні визначати чи відповідати на зміни концентрації глюкози в плазмі крові і/чи нездатні компенсувати інсулінорезистентність підвищенням викиду інсуліну. Особливо порушена рання фаза інсулінової відповіді: вона уповільнена і знижена в порівнянні з групою здорових облич. Рання фаза прандіальної інсулінової відповіді відіграє ведучу роль у придушенні ендогенної продукції глюкози, а при цукровому діабеті 2 типу продукція ендогенної глюкози продовжується, незважаючи на прандіальне навантаження, і в сполученні з триваючою відносною недостатністю викиду інсуліну призводить до постпрандіальної гіперглікемії. При цукровому діабеті 2 типу секреція інсуліну завжди недостатня стосовно наявної гіперглікемії. При важкому плині захворювання цей дефіцит стає абсолютним у порівнянні зі здоровими людьми. Найбільший розрив між секрецією інсуліну і метаболічною потребою в ньому завжди відзначається в прандіальний період (після їжі). Прогресуючий характер захворювання в основному є результатом зниження функції В-кліток. Погіршення функції бета-кліток доведено в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу зі збільшенням стажу захворювання, у той час як почутковість до інсуліну залишається практично незмінної протягом захворювання (за винятком випадків з успішною корекцією ваги, зміною характеру харчування і достатньою фізичною активністю). В міру прогресування цукрового діабету 2 типу, дефект прандіальної секреції інсуліну підсилюється, відбувається прогресуюче поступове неухильне зниження прандіальної секреції інсуліну. Високі постпрандіальні піки концентрації глюкози в плазмі можуть робити безпосередню дію, що ушкоджує, на судини і, отже, підвищувати серцево-судинний ризик.

Основні шляхи внутрішньоклітинного катаболізму глюкози:

  • аеробне окислення, в результаті якого глюкоза розщеплюється до двоокису вуглецю та води;

  • гліколітичний шлях розщеплення (гліколіз), в результаті якого глюкоза утворює проміжні продукти катаболізму (піровиноградну або молочну кислоту).

Глюкоза, яка всмоктується в кров у кількості, що перевищує безпосередні енергетичні потреби організму, відкладається про запас у вигляді глікогену ("тваринного крохмалю") або використовується для синтезу триацилглщеролів жирової тканини.

Вторинні шляхи перетворення глюкози, що призводять до утворення біологічно важливих метаболітів:

  • пентозофосфатний шлях (шунт) окислення глюкози, в результаті якого утворюються необхідні для інших реакцій метаболізму фосфорні ефіри моносахаридів (пентоз, тріоз тощо) та відновлена форма НАДФ+ (НАДФН);

  • перетворення глюкози на глюкуронову кислоту;

  • перетворення глюкози на аскорбінову кислоту (метаболічний шлях функціонує лише в деяких видів тваринних організмів).

Гліколіз (шлях Ембдена-Мейергофа) — центральний шлях катаболізму глюкози, сукупність ферментативних реакцій, в результаті яких шостивуглецева молекула глюкози С6Н12О6 розщеплюється до двох тривуглецевих молекул піровиноградної або молочної кислоти. Гліколіз є шляхом катаболізму глюкози, в якому кисень не бере безпосередньої участі, проте, за рахунок наявності в гліколізі окислювально-відновлювальних реакцій, у результаті гліколітичного розщеплення глюкози генерується дві молекули АТФ.

Гліколіз є різновидом бродіння — біохімічного процесу, за рахунок якого забезпечують свою потребу в енергії у формі АТФ більшість існуючих на Землі анаеробних організмів або аеробів при функціонуванні в умовах недостатнього за­безпечення молекулярним киснем. Поширеним типом бро­діння в анаеробів є утворення з глюкози етилового спирту— процес, що каталізується ферментами дріжджів і широко використовується для виробництва алкогольних напоїв:

С6Н12О→ 2 С2Н5ОН + 2 СО2

В організмі людини та тварин розрізняють:

- аеробний гліколіз, що супроводжується утворенням з однієї молекули глюкози двох молекул піровиноградної кислоти (пірувату):

С6Н12О→ 2 С3Н4О(піруват);

Аеробний гліколіз можна також розглядати як проміжний (гліколітичний) етап аеробного окислення глюкози до кінцевих продуктів—двоокису водню та води;

- анаеробний гліколіз, що супроводжується утворенням з однієї молекули глюкози двох молекул молочної кислоти (лактату):

С6Н12О→ 2 С3Н6О3 (лактат)

Для більшості тканин людини та вищих тварин в умовах нормальної життєдіяльності характерний аеробний гліколіз, тобто утворення з глюкози пірувату, який у подальшому окислюється до вуглекислого газу й води. Анаеробний гліколіз має місце переважно в м'язах при інтенсивній фізичній діяльності, тобто при відносній кисневій недостатності, та в деяких високоспеціалізованих клітинах (зокрема, в еритроцитах, в яких відсутні мітохондрії) або за певних патологічних умов (клітини злоякісних пухлин).

Реакції гліколізу перебігаютьу цитозолі клітини і каталізуються ферментами, що локалізовані в цьому компартменті.

Виділяють дві стадії гліколізу:

  1. Розщеплення молекули глюкози до двох молекул фосфотріоз (гліцеральдегід-3-фосфату та діоксіацетонфосфату). Ця стадія включає в себе послідовність реакцій, які потребують витрати двох молекул АТР на кожну молекулу глюкози, що розщеплюється.

  2. Перетворення двох молекул фосфотріоз на дві молекули пірувату (або лактату). Ця стадія включає в себе окислювально-відновлювальні реакції ("гліколі-тична оксидоредукція"), які супроводжуються генерацією чотирьох молекул АТР.

Таким чином, у результаті розщеплення однієї молекули глюкози в реакціях аеробного або анаеробного гліколізу сумарний вихід АТР складає дві молекули, що можна подати таким рівнянням:

D-глюкоза + 2 АДФ + 2 Фн → 2 піруват (лактат) + 2 АТФ

2. Ферментативні реакції анаеробного гліколізу

За умов анаеробного гліколізу (наприклад, в інтенсивно працюючих скелетних м'язах або в молочнокислих бактеріях) гліколі-тичний НАДН не віддає свої відновлювальні еквіваленти в дихальний ланцюг мітохондрій, а використовується для відновлення пірувату до L-лактату:



Реакція каталізується ферментом лактатдегідрогеназою, яка існує у вигляді п яти різних ізоферментних форм (ЛДГ1—ЛДГ5), що відрізняються за своїми кінетичними властивостями (КМ, Vмах, ступенем алостеричного інгібірування піруватом).



Мал. 1 Загальна послідовність ферментативних реакцій гліколізу

Таким чином, ферментативні реакції анаеробного гліколізу майже повністю спів­падають із реакціями аеробного гліколізу, відрізняючись лише на етапі, що відбувається після утворення пірувату: при аеробному гліколізі піруват є субстратом перетворення на ацетилкоензим А та подальшого окислення, а при анаеробному гліколізі піруват відновлюється до лактату за рахунок НАДН, що утворився в реакціях гліколітичної оксидоредукції. Інакше кажучи, після утво­рення пірувату подальше його перетворення може відбуватися за одним із двох альтер­нативних шляхів, що залежать від стану окислювально-відновлювальних процесів у певній тканині:

- в аеробних умовах відбувається окисне декарбоксилювання пірувату доацетил-КоА, який у подальшому окислюється до СО, та Н,О в циклі Кребса; НАДН, що утворився при окисленні гліцеральдегід-3-фосфату, віддає свої відновлювальні еквіваленти на дихальний ланцюг мітохондрій через спеці­альні човникові механізми;

- в анаеробнихумовах (або в умовах гіпоксії) реокислення гліколітичного НАДН відбува­ється за рахунок дії лактатдегідрогенази, яка відновлює піруват до лактату; течія лактат-дегідрогеназної реакції в даному напрямку генерує НАД+, що знову використовується для окислення гліцеральдегід-3-фосфату і подальшого накопичення лактату як про­дукту анаеробного гліколізу. Така послідовністьреакцій найбільш характерна для інтенсивно працюючихскелетних м'язів; крім скелетних м'язів та еритроцитів, клітини деяких інших органів та тканин (головного мозку, шлунково-кишкового тракту, мозкового шару нирок, сітківки та шкіри) частково задовольняють свої енергетичні потреби за рахунок анаероб­ного гліколізу, утворюючи молочну кислоту.

3. Регуляція гліколізу

Регуляція гліколізу здійснюється за рахунок впливу негативних та позитивних модуляторів (інгібіторів, активаторів) на каталітичну активність регуляторних ферментів, що каталізують незворотні реакції гліколізу:

  • гексокінази— для ферменту м'язів алостеричним інгібітором є продукт реакції глюкозо-6-фосфат;

  • фосфофруктокінази — інгібіторами є метаболіт трикарбонового циклуй цитрат та АТФ; активаторами — субстрат ферменту фруктозо-6-фосфат та АМФ; висока інтенсивність окислювальних процесів, що характеризується накопиченням у клітині субстратів ЦТК та АТФ, сприяє за рахунок даного механізму збереженню пулу глюкози; фосфофру ктокіназа є швидкість-лімітуючою реакцією гліколізу;

  • піруваткінази — фермент інгібується АТФ, а також субстратами циклу лимонної кислоти — ацетил-КоА та жирними кислотами, що забезпечує гальмування гліколізу в умовах високої інтенсивності окислювальних процесів; печінкова ізоформа піруваткінази регулюється за допомогою ковалентної модифікації — цАМФ-залежного фосфорилювання (дефосфорильована форма активна, фосфорильована — неактивна); крім того, піруваткіназа гепатоцитів є Індукованим ферментом, синтез якого стимулюється в умовах підвищеного надходження з їжею вуглеводів та зростання рівня інсуліну.

Гальмування реакцій гліколізу за рахунок пригнічення в умовах активного клітинного дихання каталітичних активностей фосфофруктокінази та піруваткінази є молекулярною основою ефекту Пастера.

4. Енергетика аеробного окислення глюкози

У процесі анаеробного окислення глюкози витрачається 2 молекули АТФ (при фосфорилюванні глюкози з утворенням глюкозо-6-фосфату і при перетворенні фруктозо-6-фосфату на фруктозо-1,6-дифосфат), а синтезується 4 АТФ (по дві у реакціях гліцеральдегід-3-фосфат → 3-фосфогліцерат та фосфоенолпіруват → піруват).

Таким чином, різниця у затраченій і утвореній кількості АТФ складає 2 молекули.

У зв'язку зі значно більшою енергетичною ефективністю аеробного окислення глюкози, порівняно з гліколізом, останній процес розглядається як еволюційно більш прадавній шлях катаболізму глюкози, що мав першорядне значення в умовах відсутності в первісній земній атмосфері кисню.

2.Класифікація та клінічні ознаки діабету.

Класифікація цукрового діабету А.С.Єфімова (1983).

Клінічний діагноз, сформульований відповідно до даної класифікації, відбиває характер плину цукрового діабету, дозволяє визначити план обстеження і лікування хворого.

1. Клінічні форми:

а) первинний (есенціальний),

б) вторинний (симптоматичний),

в) діабет вагітних,

г) порушення толерантності до вуглеводів (латентний),

д) фактори ризику (предіабет).

2.Типи діабету:

а) інсулінзалежний - 1 тип (ІЗЦД),

б) інсуліннезалежний - II тип (ІНЗЦД).

3. Ступінь важкості:

а) легка,

б) середня,

в) важка.

4. Стан компенсації:

а) компенсований,

б) декомпенсований.

5. Наявність ангиопатий і нейропатий:

а) мікроангиопатії (ретіно- , нефро-, ангиопатії нижніх кінцівок),

б) макроангиопатії,

в) універсальна мікро-, макроангіопатія,

г) нейропатія (периферична, вісцеральна, енцефалопатія).

6. Поразка інших органів і систем:

а) гепатопатія, ентеропатія,

б) катаракта, глаукома,

в) дерматопатія,

г) остеоартропатія й ін.

7. Гострі ускладнення діабету (коми):

а) гіперкетонемічна,

б) гіперосмолярна,

в) гіперлактацидемічна,

г) гіпоглікемічна.

До останнього часу використовували класифікацію цукрового діабету, рекомендовану Комітетом експертів ВООЗ у 1985 році.

Класифікація представляє перелік порушень вуглеводного обміну відповідно до представлень даного періоду. Класифікація цукрового діабету й інших категорій порушення толерантності до глюкози (ВООЗ, 1985)

А. Клінічні класи:

1. Цукровий діабет:

- інсулінзалежний - тип I,

- інсуліннезалежний - тип II:

а) - в облич з нормальною масою тіла,

б) - з ожирінням.

2. Інші типи, включаючи цукровий діабет, що супроводжує визначеним станам чи синдромам:

а) захворювання підшлункової залози;

б) хвороби гормональної етіології;

в) стани, викликані лікарськими чи хімічними речовинами;

г) зміни рецепторів інсуліну;

д) визначені генетичні синдроми;

е) змішані стани.

3. Діабет, обумовлений недостатністю харчування (тропічний)

а) панкреатичний;

б) панкреатогенний.

4. Порушення толерантності до глюкози (ПТГ):

а) в облич з нормальною масою тіла;

б) з ожирінням;

в) ПТГ, обумовлені іншими визначеними станами і синдромами.

5. Діабет вагітних.

Б. Достовірні класи ризику (обличчя з нормальною толерантністю до глюкози, але зі значно збільшеним ризиком розвитку діабету):

а) попередні порушення толерантності до глюкози;

б) потенційні порушення толерантності до глюкози.

Етіологічна класифікація порушень глікемії (ВООЗ, 1999 р.)

Нові дані останнього років про генетичні, імунологічні і метаболічні особливості розвитку діабету дозволили установити конкретні причини і механізми розвитку варіантів цукрового діабету. У 1999 р. Комітетом експертів ВООЗ була прийнята Етіологічна класифікація порушень глікемії.

1. Цукровий діабет 1 типу (деструкція b-кліток, що звичайно приводить до абсолютної інсулінової недостатності)

А. Аутоімуний (імуно-опосередований)

Б. Ідеопатичний

2. Цукровий діабет 2 типу (від переважної резистентності до інсуліну з відносною інсуліновою недостатністю до переважного дефекту секреції інсуліну з (чи без) інсулінової резистентності)

3. Інші специфічні типи діабету

3.1. Генетичні дефекти b-клітинної функції

3.2. Генетичні дефекти в дії інсуліну

3.3. Хвороби екзокриної частини підшлункової залози

3.4. Ендокринопатії

3.5. Діабет, індукований ліками чи хімікаліями

3.6. Інфекції

3.7. Незвичайні форми імуно-опосередованого діабету

3.8. Інші генетичні синдроми, що іноді сполучаються з діабетом

4. Гестаційний цукровий діабет

У новій класифікації діабету запропоновано опустити назви ―інсулінзалежний‖ і ―інсуліннезалежний‖ цукровий діабет і залишити тільки назви ―діабет 1 і 2 типи‖, для вказівки типу діабету використовуються арабські цифри. Виключення з назви захворювання прикметника - ―інсулінзалежний‖ чи ―інсуліннезалежний‖ зв'язане з тим, що до останнього часу підставою для відповідного діагнозу служила проведена терапія діабету, тобто необхідність застосування інсулінотерпії, а не дані його патогенезу.

  1. Абсолютна та відносна недостатність інсуліну.

Порушення секреції інсуліну унаслідок деструкції бета-клітин — абсолютна недостатність інсуліну — є ключовою ланкою патогенезу цукрового діабету 1-го типу. Порушення дії інсуліну на тканини — відносна інсулінова недостатність — має важливе місце в розвитку цукрового діабету 2-го типу. Про це йшла мова вище.

  1. Вплив інсуліну на метаболізм.

Інсулін - це дволанцюговий поліпептид, який складається з 51 амінокислотного залишку і має молекулярну масу 6 кДа. Короткий ланцюг А містить 21 залишок амінокислот, ланцюг В - 30 залишків. Ці ланцюги з’єднані двома дисульфідними містками.

Інсулін синтезується у вигляді препрогормону - препроінсуліну. У результаті відщеплення від препроінсуліну N-кінцевої сигнальної послідовності утворюється проінсулін, який має таку будову: Далі в результаті ферментативних перетворень вирізається С-пептид і утворюється біологічно активна молекула інсуліну, в якій В- і А-ланцюги з’єднані двома S-S-зв’язками.

Інсулін секретується у кров, де його період напівжиття становить 3-5 хв.

Процеси біосинтезу і секреції - це енергозалежні процеси. Крім того, в стимуляції біосинтезу бере участь цАМФ, який утворюється з АТФ у β-клітинах. Аденілатциклаза, яка каталізує цю реакцію, є важливою в системі відповіді β-клітин на підвищення концентрації глюкози в крові.

Крім глюкози секрецію інсуліну стимулюють фруктоза, маноза, рибоза, амінокислоти (лейцин, аргінін, лізин), вільні жирні кислоти, кетонові тіла, глюкагон, секретин; навпаки, адреналін і норадреналін блокують його секрецію.

Метаболічні перетворення інсуліну відбуваються в печінці, нирках і плаценті.

Основний фермент, який інактивує інсулін - інсуліназа.

Залежність від інсуліну різних тканин неоднакова. ЦНС, наднирники, гонади, око - це інсуліннезалежні - вони поглинають глюкозу з крові незалежно від концентрації інсуліну. М’язи, адипоцити, сполучна тканина, клітини крові, імунної системи - інсулінзалежні. Печінка, нирки, серце і деякі інші органи мають середнє значення інсулінзалежності.

Біологічна дія інсуліну

Інсулін задіяний в регуляції практично всіх видів обміну - метаболізму вуглеводів, ліпідів і білків. Вплив на обмін вуглеводів

Регуляторна дія інсуліну призводить до зниження концентрації глюкози в крові - це гіпоглікемічний гормон.

Механізмів, які беруть участь в зниженні рівня глюкози, декілька: 1. Інсулін стимулює поглинання глюкози тканинами (жировою тканиною, м’язами тощо). Виключенням є печінка: інсулін не має прямої дії на проникнення глюкози в гепатоцити. Стимуляція транспорту глюкози через мембрани відбувається за рахунок підвищення кількості білків-переносників для глюкози (під дією інсуліну відбувається їх перенесення з цитозолю, де вони неактивні, на поверхню клітини). Це посилює процес полегшеної дифузії глюкози. У гепатоцитах інсулін не стимулює полегшеної дифузії глюкози, але її потік підсилюється непрямим шляхом. Інсулін індукує синтез глюкокінази. Цей фермент каталізує фосфорилювання глюкози: Глюкоза Глюкоза-6-фосфат АТФ АДФ Таким чином, концентрація вільної глюкози в гепатоцитах дуже низька, що забезпечує проникнення глюкози шляхом простої дифузії по градієнту концентрації. 62 2. Інсулін стимулює внутрішньоклітинну утилізацію глюкози. Існує декілька шляхів: - інсулін підсилює гліколіз за рахунок підвищення активності і кількості ключових ферментів цього процесу - глюкокінази/гексокінази, фосфофруктокінази, піруваткінази; - інсулін бере участь в активації ферментів аеробного катаболізму глюкози - піруватдегідрогеназного і α-кетоглутаратдегідрогеназного комплексів. Це призводить до підсилення продукції АТФ; - під дією інсуліну гальмується активність глюкозо-6-фосфатази - ферменту, який каталізує перетворення глюкозо-6-фосфату у вільну глюкозу. Цей фермент присутній у печінці (але не в м’язах). Таким чином глюкоза утримується в печінці (плазматична мембрана є непроникливою для глюкозо-6-фосфату); - в жировій тканині інсулін стимулює аеробний катаболізм глюкози і пентозофосфатний шлях, які постачають субстрати для ліпогенезу (ацетил-КоА, НАДФН·Н+ , АТФ, гліцерол-3-фосфат); - у м’язах і печінці інсулін стимулює синтез глікогену шляхом активації глікогенсинтази. Паралельно гормон інгібує активність глікогенфосфорилази, яка є основним ферментом глікогенолізу. Активація глікогенезу і інгібування глікогенолізу забезпечується дією інсуліну на активність фосфодіестерази. Цей фермент каталізує розщеплення цАМФ. При зниженні концентрації цАМФ процес розпаду глікогену гальмується, а синтез глікогену активується; - під дією інсуліну пригнічується глюконеогенез. Це відбувається за рахунок інгібування фосфоенолпіруваткарбоксикінази (ФЕПКК), яка каталізує перетворення оксалоацетату в фосфоенолпіруват. Інсулін інгібує транскрипцію гена, який кодує мРНК для ФЕПКК. Таким чином, вплив інсуліну на метаболізм глюкози полягає в стимуляції процесів, які направлені на зниження концентрації глюкози в крові (транспорт через плазматичні мембрани, катаболізм глюкози, 63 глікогенез) і інгібування метаболічних шляхів, які продукують глюкозу (глікогеноліз, глюконеогенез). У результаті реалізується гіпоглікемічна дія інсуліну. Збільшення глюкози в крові Звільнення інсуліну Інсулін зв’язується з Інсулін зв’язується з рецептором клітин печінки рецепторами адипоцитів Екзоцитоз і активація глікогенсинтази Збільшується активність переносника глюкози Видалення глюкози з крові і перетворення її в глікоген Збільшення використання глюкози Рис. 12. Регуляція рівня глюкози в крові інсуліном Вплив на обмін ліпідів Інсулін має анаболічну дію на метаболізм ліпідів, що проявляється в стимуляції ліпогенезу і інгібуванні ліполізу. У жировій тканині активація ліпогенезу під впливом інсуліну зв’язана з стимуляцією катаболізму глюкози. Під впливом інсуліну в адипоцитах активуються аеробний катаболізм глюкози, який постачає ацетил-КоА, АТФ і діацилгліцерол (який перетворюється в гліцерол-3-фосфат) для синтезу ТАГ. Крім того, інсулін активує ключові ферменти ПФШ і, таким чином, продукцію НАДФН·Н+ для ліпогенезу. Інсулін також бере участь в активації ключового ферменту синтезу жирних - ацетил-КоА-карбоксилази. Поряд із стимуляцією ліпогенезу, інсулін є потужним інгібітором ліполізу в жировій тканині і печінці. Пригнічення гідролізу ТАГ відбувається в двох напрямках: - активується фосфодіестераза, яка знижує концентрацію цАМФ (цАМФ запускає каскад ліполізу); 64 - активуються фосфатази, які дефосфорилюють гормончутливу ліпазу і цАМФ-залежну протеїнкіназу. У результаті ці ферменти переводяться в неактивний стан (ліполіз гальмується). Крім того, інсулін активує ліпопротеїнліпазу, яка каталізує гідроліз ТАГ в складі ЛПДНЩ з переходом жирних кислот в адипоцити. Така дія інсуліну призводить до зниження вмісту вільних жирних кислот в крові. Вплив на обмін білків Інсулін має анаболічну дію на обмін білків. Його ефекти в цьому виді обміну полягають в такому: - стимулює поглинання міоцитами нейтральних амінокислот; - впливає на синтез білків на рівні трансляції (насамперед, через синтез рРНК). Відомо, що інсулін впливає на кількість і активність близько 50 білків у різних тканинах. Як було вже зазначено, під дією інсуліну пригнічується або підсилюється синтез ключових ферментів низки метаболічних процесів. Так, під дією інсуліну знижується швидкість синтезу мРНК для ФЕПКК. Це не єдиний приклад. Інсулін впливає на синтез багатьох специфічних мРНК (у печінці, жировій тканині і в м’язах). Доведений вплив інсуліну на транскрипцію генів альбуміну.
скачати

© Усі права захищені
написати до нас