Ім'я файлу: 1. Асептическое производство 2013.pdf Розширення: pdf Розмір: 608кб. Дата: 30.11.2022 скачати Требования GMP к производству стерильных ЛС Общая информация • Определѐнные группы ЛС должны быть стерильными – Инъекционные ЛС, офтальмологические, растворы для орошения, гемодиализа и т.п. • Существует 2 категории стерильных продуктов – Продукты, которые можно стерилизовать в первичной упаковке (terminally sterilized) – Продукты, которые нельзя стерилизовать в первичной упаковке, для таких продуктов предусматривается асептическая технология 2 Производство стерильных ЛС Стерилизуемые в конечной упаковке • Контейнеры первичной упаковки наполняются и герметизируются в контролируемых условиях окружающей среды, минимизирующих риск контаминации, но не гарантирующих стерильность. • Продукт в первичной упаковке подвергается стерилизации с использованием тепла или радиации (например) Асептическое производство • Продукт, контейнер, элементы первичной упаковки стерилизуются отдельно, и впоследствии собираются в единое целое. • В силу отсутствия стерилизации продукта в первичной упаковке критичной является операция наполнения и укупорки контейнеров, которая должна осуществляться в строго контролируемых условиях окружающей среды. 3 Продукция, стерилизуемая в конечной упаковке Drug Product Container / Closure Excipiants Sterilization Process Sterile Drug Product ! Процесс стерилизации должен быть совместим со всеми компонентами! 4 Асептический процесс Drug Produc t Sterilization Process Container Closur e Excipient Sterilization Process Sterilization Process Sterilization Process Sterile Closure Sterile Excipient Aseptic Processin g Sterile Drug Product Sterile Container Sterile Final Product Могут использоваться различные процессы стерилизации, оптимизированные для каждого компонента 5 European Medicine Agency (EMA) Из: Decision Trees for the Selection of Sterilization Methods (10/1999) Асептика Щадящий режим Fo > 8 минут, и PNSU > 1 in 10 6 Фармакопейный режим стерилизации Fo > 15 минут 6 Термины SAL – Sterility Assurance Level – Уровень Гарантирования стерильности Возможность нестерильности единицы продукции после воздействия процесса стерилизации. SAL 10 -6 - означает степень вероятности получения нестерильной единицы продукции с частотой одна на миллион F O – Эквивалентное время процесса стерилизации Эквивалентное время в минутах при температуре 121.1 °C в ходе процесса стерилизации. F O = 8 minutes – цикл обладает летальностью, эквивалентной 8 минутам при 121.1°C 7 Возможность получения нестерильной продукции (SAL) Асептический процесс Невозможно строго научно определить SAL В процессе задействовано большое количество факторов, оказывающих влияние Помещения Оборудование Персонал Процессы и методы “Частота котаминации” – термин, употребляемый для оценки media fill. . 8 ПРОГРЕССИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ Жар Пониженное кровяное давление Учащѐнное дыхание и сердцебиение Поражения кожного покрова Спонтанное свѐртывание крови Поражения внутренних органов Смерть http://www.emedicinehealth.com/images/4453/4453-4482-12996-21147.jpg Се́псис — тяжёлое, с медицинской точки зрения, состояние, вызываемое попаданием в кровь и ткани возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности — токсинов. 9 Четыре основы устойчивого асептического процесса – Обучение и мониторинг персонала – Мониторинг окружающей среды, оборудования и помещений – Правильный проект и валидация производственного участка – Моделирующее испытание процесса (media fills) 10 Обучение и мониторинг персонала • Недопущение контаминации означает знание и понимание источников контаминации – Персонал – Оборудование – Воздух \ жидкости – Продукт – Контейнеры \ элементы укупорки – Окружающая среда Всѐ, что вступает в контакт с продуктом, либо находится в непосредственной близости от продукта является потенциальным источником контаминации! 11 ОПАСНОСТЬ Тест на стерильность не даѐт ни малейшей гарантии стерильности серии продукта вследствие нерепрезентативности выборки по отношении к объѐму серии! 12 Асептические производство – общие требования Цель • Обзор специфических аспектов асептического производства: – Окружающая среда • Чистые зоны • Персонал – Приготовление и фильтрация растворов – Бионагрузка на растворах перед фильтрацией – Целостность фильтров \ валидация стерилизующей фильтрации – Подготовка и стерилизация оборудования \ первичной упаковки – Процесс наполнения – MFT 13 Окружающая среда Классификация чистых зон – Сравнение классификаций Класс Оснащенное состояние Эксплуатируемое состояние 0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм A 5 ISO 4.8 ISO 5 ISO 4.8 ISO B 5 ISO 5 ISO 7 ISO 7 ISO C 7 ISO 7 ISO 8 ISO 8 ISO D 8 ISO 8 ISO не норм. не норм. 14 Окружающая среда Классификация чистых зон (частицы) Класс Оснащенное состояние Эксплуатируемое состояние 0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм A 3 520 (3500) 20 (0; 1) 3 520 (3500) 20 (0; 1) B 3 520 (3500) 29 (0; 1) 352 000 (350 000) 2 900 (2000) C 352 000 (350 000) 2 900 (2000) 3 520000 (3 500 000) 29 000 (20 000) D 3 520000 (3 500 000) 29 000 (20 000) не норм. не норм. 15 Окружающая среда Мониторинг • Физические измерения – Счѐтная концентрация частиц – Избыточное давление воздуха – Кратность воздухообмена – Время деконтаминации – Температура и относительная влажность – Скорость воздушного потока 16 Окружающая среда • Счѐтная концентрация частиц – Этот тип мониторинга крайне важен, т.к. частицы это контаминанты – Для зон класса А и В требование GMP – непрерывный мониторинг, исключение – частицы продукта в рабочей зоне. При этом мониторинг ДО (включая сборку оборудования) и ПОСЛЕ окончания действия фактора. Цель – фиксировать все вмешательства и сбои системы – Периодический мониторинг – нет требования по количеству точек пробоотбора, устанавливается на основании анализа рисков и результатов квалификации \ валидации – Мониторинг – эксплуатируемое состояние, для зон А и В – достижение оснащѐнного после окончания уборки! 17 Окружающая среда • Избыточное давление воздуха – Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Pa – Как правило, наиболее критичны зоны должны иметь максимальное избыточное давление – Величины перепада давления должны регистрироваться с достаточной частотой – Системы оповещения персонала о сбоях в поддержании перепадов давления должны быть в наличии и надлежащим образом функционировать – Любые отклонения должны быть расследованы, влияние на качество продукта должно быть оценено 18 Окружающая среда • Кратность воздухообмена – Для критических зон (А) должен быть обеспечен однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, что необходимо для эффективного удаления частиц из рабочей зоны (наполение \ укупорка) • Время деконтаминации – Допустимое количество частиц для оснащѐнного состояния должно достигаться после короткого периода уборки на протяжении 15-20 минут (эффективность работы воздухотехники) – рук. норматив – Условия класса А должны поддерживаться постоянно, пока продукт подвергается воздействию окружающей среды (открытый контейнер первичной упаковки) 19 Окружающая среда • Температура и относительная влажность – Температура и влажность должны обеспечивать комфортные условия для персонала (иначе может привести к повышенному выделению частиц) • Скорость воздушного потока – Для зон с ламинарным потоком воздуха 0.45m/s ± 20% в рабочей зоне (руководящий норматив) 20 Окружающая среда Персонал • Минимальное количество в чистых зонах – Особенно в случае асептических процессов • Инспектирование со стороны «серых» зон • Обучение персонала, включая процедуры очистки и технического обслуживания – Первоначальное и ннепрерывное – Производство, гигиена, микробиология – Персонал должен быть формально «валидирован» и допущен к работе в асептических зонах 21 Окружающая среда Персонал (2) • Высокие стандарты гигиены – Не должен входить в чистые зоны в случае наличия заболеваний или открытых ран • Периодические медосмотры • Одежда, не выделяющая частицы, движения должны быть плавными • Не вносить микробиологические контаминанты в чистые зоны • Не вносить наружную одежду в чистые зоны • Правильные процедуры подготовки персонала, включая переодевание • Не допускаются часы, ювелирные украшения и косметика • Проверка зрения у персонала, выполняющего визуальную инспекцию 22 Окружающая среда Персонал (3) • Требования к одежде: – Класс D – Класс C – Класс A \ B • См. Приложение 1 СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010 23 Окружающая среда Персонал (4) • Не вносить наружную одежду в санпропускники • Для зон класса А\В смена одежды (простерилизованной) не реже 1 раза в смену, или по крайней мере 1 раз в день, при условии подтверждения такой возможности на основании результатов мониторинга • Периодическая замена масок и перчаток • Частая дезобработка перчаток на протяжении работы • Стирка и стерилизация одежды - валидация • Регулярный микробиологический мониторинг одежды и рук 24 Асептические операции • В случае асептического производства каждый компонент стерилизуется отдельно, или несколько компонентов стерилизуются совместно (напр. стерилизация смеси компонентов). – Наиболее частый случай – приготовление растворов, подвергающихся стерилизующей фильтрации, после чего осуществляется наполнение контейнеров – Может применяться приготовление в асептических условиях (стерильные компоненты) и наполнение в стерильные контейнеры – Наполнение заранее простерилизованного порошка во флаконы 25 Асептические операции Если в ходе процесса возникает необходимость незапланированного технического обслуживания и\или вмешательства к критические зоны, и условия асептики были нарушены, то зона \ оборудование должны быть очищены \ продезинфицированы \ стерилизованы до возобновления процесса 26 Асептические операции Приготовление и фильтрация растворов • Растворы, предназначенные для стерилизующей фильтрации должны готовиться в зонах класса С • Если стерилизующая фильтрация не предусмотрена, приготовление должно осуществляться в зоне класса А с окружением класса В (напр. мази, кремы, гели, суспензии и эмульсии) • Фильтрация на мембранном фильтре с рейтингом 0.22μm (или менее), наполнение в простерилизованный (депирогенизованные) контейнеры – Фильтры удерживают бактерии и плесневые грибы – Не удерживают вирусы и микоплазмы 27 Асептические операции Приготовление и фильтрация растворов(2) • Должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса стерилизующей фильтрации температурной обработкой некоторой степени • Вследствие повышенного риска процесса целесообразно осуществлять вторую фильтрацию на стерилизующем фильтре непосредственно перед фасованием • Один и тот же фильтр не следует использовать на протяжении более одного дня, за исключением провалидированных случаев • Целостность фильтра должна быть проверена перед использованием и подтверждена после использования, критические газовые и воздушные фильтры следует испытывать на целостность после использования. 28 Асептические операции Приготовление и фильтрация растворов(3) • Временные рамки и ограничения должны быть установлены для временных отрезков между: – Началом приготовления растворов и их стерилизацией (в т.ч. стерилизующей фильтрацией) – Мойкой (очисткой), сушкой, стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования – Стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования и их использованием) 29 Асептические операции Частично укупоренные контейнеры Система укупорки флаконов, наполненных в асептических условиях, не является целостной, пока алюминиевый колпачок не будет обжат на укупоренном пробкой флаконе; Обжим колпачка необходимо производить сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой 30 Обжим колпачков на флаконах можно производить: в асептических условиях с применением простерилизованных колпачков, или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. Если обжим вне асептической зоны,флаконы должны быть защищены путем нахождения в условиях класса А, пока не покинут асептической зоны, и впоследствии, укупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки, операця осуществляется в чистом помещении. Целесообразно применение барьерной технологии и изоляторов Асептические операции 31 Асептические операции Бионагрузка перед фильтрацией Должны быть установлены пределы и бионагрузка должна контролироваться для каждой серии • Пределы должны содержать уровни тревоги и действия • При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов • Контроль бионагрузки рассматривается как контроль в процессе производства 32 Асептические операции Целостность фильтров • Фильтры с размером пор 0.22 μm или менее должны применяться для фильтрации жидкостей и газов – Внимание – критические газовые (воздушные) фильтры • Целостность фильтра должна быть проведена до использования и подтверждена сразу после использования – Целостность критических газовых (воздушных) фильтров должна быть подтверждена после использования • Методы и критерии приемлемости для проверки фильтров на целостность подтверждаются при валидации 33 Асептические операции Валидация фильтров • Фильтр должен валидироваться для демонстрации способности удерживать микроорганизмы – Наиболее части используемый метод – демонстрация способности фильтра удерживать бионагрузку 10 7 КОЕ Brevundimonas diminuta на cm 2 площади фильтра – Такая бионагрузка должна создаваться в среде продукта – Валидация фильтра осуществляется в условиях «наихудшего случая» - максимальная продолжительность фильтрации и максимальный перепад давления 34 Асептические операции Подготовка и стерилизация оборудования \ контейнеров • Всѐ оборудование, вступающее в контакт с продуктом, а также элементы первичной упаковки должны быть стерилизованы (депирогенизированы) с применением валидированных циклов стерилизации – Требования к процессу стерилизации аналогичны таковым для стерилизации продукции в первичной упаковке – Упаковка элементов оборудования должна обеспечивать свободное удаление воздуха при вакуумировании – Особое внимание к фильтрам, шлангам (удаление воздуха и свободный слив конденсата) 35 Асептические операции Подготовка и стерилизация оборудования \ контейнеров (2) • Процессы CIP/SIP – Особое внимание «застойным зонам» • Депирогенизационные туннели – ампулы и флаконы – Высокая температура на протяжении короткого периода времени – Критический параметр – скорость ковейерной ленты транспортѐра – Валидация депирогенизации (3 log снижения эндотоксинов) • Точки «наихудшего случая» – Подача воздуха через HEPA фильтры 36 Асептические операции Подготовка и стерилизация оборудования \ контейнеров (3) • Оборудование должно эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечивались простые и надѐжные способы сборки\разборки, очистки, санитизации \ стерилизации – Очистка – уплотнения - O-rings должны демонтироваться при очистке для исключения накопления загрязнений • Вода финишного ополаскивания - WFI • По завершении очистки \ стерилизации оборудование должно оставаться сухим – исключение риска повторного микробиологического загрязнения • Мойка контейнеров первичной упковки должна быть провалидлирована • Максимальный временной промежуток меду стерилизацией и использованием должен быть чѐтко определѐн (валидирован) 37 Асептические операции Валидация процесса • Нет практической возможности определить уровень гарантирования стерильности для асептических процессов • Процесс валидируется с использованием моделирующего испытания с наполнением питательной средой (media fill) – Моделирование процесса включает приготовление, фильтрацию, наполнение питательной средой, с максимальной степенью точности воспроизводя рутинный производственный процесс 38 Асептические операции Валидация процесса (2) • Программа Media fill должна охватывать условия «наихудшего случая» – Факторы, связанные с максимальной продолжительностью процесса (напр. усталость операторов и т.п.) – Репрезентативное количество, тип и сложность вмешательств в процесс, нестандартные случаи вмешательства (незапланированный ремонт, остановки процесса и т.п.) – Сборка оборудования в асептических условиях 39 Асептические операции Валидация процесса (3) • Условия «наихудшего случая (продолжение) – Максимальное количество персонала и его активность, пересменки, остановки, смена одежды – Асепические операции подключения \ отключения (ѐмкости, трубопроводы и т.п.) – Асептический отбор проб – Производительность и конфигурация линии наполнения • MFT не должен служить инструментом оценки операций с заведомо высокой степенью риска! 40 Асептические операции Валидация процесса (4) Продолжительность – Максимальная продолжительность процесса • Частота и объѐм испытаний – Первоначальная валидация – три последовательные серии для каждой смены, процесса, линии – Последующие испытания – один раз в шесть месяцев, одна серия для каждой смены – Весь персонал должен участвовать в проведении испытания, допуск к самостоятельной работе только после участия в MFT – Изменения в процессах, оборудовании, HVAC, количестве смен • Скорость линии – Зависит от типа процесса 41 Асептические операции Валидация процесса (5) • В случае наполнения с защитой инертным газом (азот) – инертный газ должен быть заменѐн на воздух (создание условий для возможности роста МО в наполненных контейнерах). • Вся внутренняя поверхность контейнера после наполнения должна быть смочена питательной средой (переворачивание лотков с ампулами, флаконами) • Интерпретация результатов – ожидается отсутствие роста МО в наполненных контейнерах, случаи контаминации должны быть расследованы, необходимость повторного проведения MFT должна быть оценена 42 Асептические операции Валидация процесса (6) • Досье серии MFT – Объѐм информации: Результаты инпроцесного контроля и лабораторных анализов Данные мониторинга окружающей среды и персонала Данные о работе вспомогательных систем (HVAC, WFI, чистый пар и т.п.) Оборудование – отчѐты об авариях и сбоях, распечатки – стерилизация, CIP\SIP, приготовление, целостность фильтров и т.п. Записи о вмешательствах в процесс, остановках – продолжительность и время Ссылки на СРМ по подготовке помещений, оборудования, персонала и т.п. 43 Библиография • Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств (приложение 1) • PIC/S Recommendation on the Validation of Aseptic Processes • PIC/S PI-032-2 GMP ANNEX 1 REVISION 2008, INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS • ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments • PDA Technical Report No. 26 (TR-26), Sterilizing Filtration of Liquids. 44 |