Ім'я файлу: 1. Асептическое производство 2013.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 608кб.
Дата: 30.11.2022
скачати

Требования GMP к
производству стерильных ЛС

Общая информация
Определѐнные группы ЛС должны быть
стерильными
Инъекционные ЛС, офтальмологические, растворы
для орошения, гемодиализа и т.п.
Существует 2 категории стерильных
продуктов
Продукты, которые можно стерилизовать в
первичной упаковке (terminally sterilized)
Продукты, которые нельзя стерилизовать в
первичной упаковке, для таких продуктов
предусматривается асептическая технология
2

Производство стерильных ЛС
Стерилизуемые в
конечной упаковке

Контейнеры первичной
упаковки наполняются и
герметизируются в
контролируемых условиях
окружающей среды,
минимизирующих риск
контаминации, но не
гарантирующих
стерильность.

Продукт в первичной
упаковке подвергается
стерилизации с
использованием тепла или
радиации (например)
Асептическое
производство

Продукт, контейнер, элементы
первичной упаковки
стерилизуются отдельно, и
впоследствии собираются в
единое целое.

В силу отсутствия
стерилизации продукта в
первичной упаковке критичной
является операция наполнения
и укупорки контейнеров,
которая должна
осуществляться в строго
контролируемых условиях
окружающей среды.
3

Продукция, стерилизуемая
в конечной упаковке
Drug
Product
Container /
Closure
Excipiants
Sterilization
Process
Sterile
Drug
Product !
Процесс стерилизации должен быть совместим со всеми компонентами!
4

Асептический процесс
Drug
Produc t
Sterilization
Process
Container
Closur e
Excipient
Sterilization
Process
Sterilization
Process
Sterilization
Process
Sterile
Closure
Sterile
Excipient
Aseptic
Processin g
Sterile
Drug
Product
Sterile
Container
Sterile
Final
Product
Могут использоваться различные процессы стерилизации, оптимизированные для каждого компонента
5

European Medicine Agency
(EMA)
Из: Decision Trees for the Selection of Sterilization Methods (10/1999)
Асептика
Щадящий режим
 Fo > 8 минут, и
 PNSU > 1 in 10 6
Фармакопейный режим стерилизации
Fo > 15 минут
6

Термины

SAL
– Sterility Assurance Level – Уровень
Гарантирования стерильности

Возможность нестерильности единицы продукции
после воздействия процесса стерилизации.

SAL 10
-6
-
означает степень вероятности получения
нестерильной единицы продукции с частотой одна на
миллион
F
O
– Эквивалентное время процесса
стерилизации

Эквивалентное время в минутах при температуре
121.1
°C в ходе процесса стерилизации.

F
O
= 8 minutes
– цикл обладает летальностью,
эквивалентной 8 минутам при 121.1°C
7

Возможность получения
нестерильной продукции (SAL)
Асептический процесс

Невозможно строго научно определить SAL

В процессе задействовано большое количество
факторов, оказывающих влияние

Помещения

Оборудование

Персонал

Процессы и методы

“Частота котаминации” – термин, употребляемый для
оценки media fill.
.
8

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
СИМПТОМОВ
Жар
Пониженное кровяное давление
Учащѐнное дыхание и сердцебиение
Поражения кожного покрова
Спонтанное свѐртывание крови
Поражения внутренних органов
Смерть http://www.emedicinehealth.com/images/4453/4453-4482-12996-21147.jpg
Се́псис — тяжёлое, с медицинской точки зрения, состояние, вызываемое попаданием в кровь и ткани возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности — токсинов.
9

Четыре основы устойчивого
асептического процесса
Обучение и мониторинг персонала
Мониторинг окружающей среды,
оборудования и помещений
Правильный проект и валидация
производственного участка
Моделирующее испытание
процесса (media fills)
10

Обучение и мониторинг
персонала

Недопущение контаминации означает знание и
понимание источников контаминации

Персонал

Оборудование

Воздух \ жидкости

Продукт

Контейнеры \ элементы укупорки

Окружающая среда
Всѐ, что вступает в контакт с продуктом, либо
находится в непосредственной близости от
продукта является потенциальным
источником контаминации!
11

ОПАСНОСТЬ
Тест на стерильность не даѐт ни
малейшей гарантии
стерильности серии продукта
вследствие
нерепрезентативности
выборки по отношении к
объѐму серии!
12

Асептические производство –
общие требования
Цель
Обзор специфических аспектов асептического
производства:
Окружающая среда
Чистые зоны
Персонал
Приготовление и фильтрация растворов
Бионагрузка на растворах перед фильтрацией
Целостность фильтров \ валидация
стерилизующей фильтрации
Подготовка и стерилизация оборудования \
первичной упаковки
Процесс наполнения
MFT
13

Окружающая среда
Классификация чистых зон
Сравнение классификаций
Класс
Оснащенное состояние
Эксплуатируемое состояние
0,5
мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм
A
5 ISO
4.8 ISO 5 ISO
4.8 ISO
B
5 ISO
5 ISO
7 ISO
7 ISO
C
7 ISO
7 ISO
8 ISO
8 ISO
D
8 ISO
8 ISO
не
норм.
не
норм.
14

Окружающая среда
Классификация чистых зон (частицы)
Класс
Оснащенное состояние
Эксплуатируемое состояние
0,5
мкм
5 мкм
0,5 мкм
5 мкм
A
3 520
(3500)
20
(0; 1)
3 520
(3500)
20
(0; 1)
B
3 520
(3500)
29
(0; 1)
352 000
(350 000)
2 900
(2000)
C
352 000
(350 000)
2 900
(2000)
3 520000
(3 500 000)
29 000
(20 000)
D
3 520000
(3 500 000)
29 000
(20 000)
не норм.
не норм.
15

Окружающая среда
Мониторинг
Физические измерения
Счѐтная концентрация частиц
Избыточное давление воздуха
Кратность воздухообмена
Время деконтаминации
Температура и относительная влажность
Скорость воздушного потока
16

Окружающая среда
Счѐтная концентрация частиц
Этот тип мониторинга крайне важен, т.к. частицы это
контаминанты
Для зон класса А и В требование GMP –
непрерывный мониторинг, исключение – частицы
продукта в рабочей зоне. При этом мониторинг ДО
(включая сборку оборудования) и ПОСЛЕ окончания
действия фактора. Цель – фиксировать все
вмешательства и сбои системы
Периодический мониторинг – нет требования по
количеству точек пробоотбора, устанавливается на
основании анализа рисков и результатов
квалификации \ валидации
Мониторинг – эксплуатируемое состояние, для зон А
и В – достижение оснащѐнного после окончания
уборки!
17

Окружающая среда
Избыточное давление воздуха
Смежные помещения с разными классами чистоты
должны иметь разницу в давлении 10-15 Pa
Как правило, наиболее критичны зоны должны
иметь максимальное избыточное давление
Величины перепада давления должны
регистрироваться с достаточной частотой
Системы оповещения персонала о сбоях в
поддержании перепадов давления должны быть в
наличии и надлежащим образом функционировать
Любые отклонения должны быть расследованы,
влияние на качество продукта должно быть оценено
18

Окружающая среда
Кратность воздухообмена
Для критических зон (А) должен быть обеспечен
однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, что
необходимо для эффективного удаления частиц из
рабочей зоны (наполение \ укупорка)
Время деконтаминации
Допустимое количество частиц для оснащѐнного
состояния должно достигаться после короткого
периода уборки на протяжении 15-20 минут
(эффективность работы воздухотехники) – рук.
норматив
Условия класса А должны поддерживаться
постоянно, пока продукт подвергается воздействию
окружающей среды (открытый контейнер первичной
упаковки)
19

Окружающая среда
Температура и относительная влажность
Температура и влажность должны
обеспечивать комфортные условия для
персонала (иначе может привести к
повышенному выделению частиц)
Скорость воздушного потока
Для зон с ламинарным потоком воздуха 0.45m/s
± 20% в рабочей зоне (руководящий норматив)
20

Окружающая среда
Персонал
Минимальное количество в чистых зонах
Особенно в случае асептических процессов
Инспектирование со стороны «серых» зон
Обучение персонала, включая процедуры
очистки и технического обслуживания
Первоначальное и ннепрерывное
Производство, гигиена, микробиология
Персонал должен быть формально «валидирован»
и допущен к работе в асептических зонах
21

Окружающая среда
Персонал
(2)
Высокие стандарты гигиены
Не должен входить в чистые зоны в случае
наличия заболеваний или открытых ран
Периодические медосмотры
Одежда, не выделяющая частицы, движения
должны быть плавными
Не вносить микробиологические контаминанты
в чистые зоны
Не вносить наружную одежду в чистые зоны
Правильные процедуры подготовки персонала,
включая переодевание
Не допускаются часы, ювелирные украшения и
косметика
Проверка зрения у персонала, выполняющего
визуальную инспекцию
22

Окружающая среда
Персонал (3)
Требования к одежде:
Класс D
Класс C
Класс A \ B
См. Приложение 1 СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010
23

Окружающая среда
Персонал (4)
Не вносить наружную одежду в санпропускники
Для зон класса А\В смена одежды
(простерилизованной) не реже 1 раза в смену, или
по крайней мере 1 раз в день, при условии
подтверждения такой возможности на основании
результатов мониторинга
Периодическая замена масок и перчаток
Частая дезобработка перчаток на протяжении
работы
Стирка и стерилизация одежды - валидация
Регулярный микробиологический мониторинг
одежды и рук
24

Асептические операции
В случае асептического производства каждый
компонент стерилизуется отдельно, или
несколько компонентов стерилизуются
совместно (напр. стерилизация смеси
компонентов).
Наиболее частый случай – приготовление
растворов, подвергающихся стерилизующей
фильтрации, после чего осуществляется наполнение
контейнеров
Может применяться приготовление в асептических
условиях (стерильные компоненты) и наполнение в
стерильные контейнеры
Наполнение заранее простерилизованного порошка
во флаконы
25

Асептические операции
Если в ходе процесса возникает
необходимость незапланированного
технического обслуживания и\или
вмешательства к критические зоны, и
условия асептики были нарушены, то
зона \ оборудование должны быть
очищены \ продезинфицированы \
стерилизованы
до возобновления
процесса
26

Асептические операции
Приготовление и фильтрация растворов
Растворы, предназначенные для стерилизующей
фильтрации должны готовиться в зонах класса С
Если стерилизующая фильтрация не
предусмотрена, приготовление должно
осуществляться в зоне класса А с окружением
класса В (напр. мази, кремы, гели, суспензии и
эмульсии)
Фильтрация на мембранном фильтре с рейтингом
0.22μm (или менее), наполнение в
простерилизованный (депирогенизованные)
контейнеры
Фильтры удерживают бактерии и плесневые грибы
Не удерживают вирусы и микоплазмы
27

Асептические операции
Приготовление и фильтрация растворов(2)
Должна быть рассмотрена возможность дополнения
процесса стерилизующей фильтрации
температурной обработкой некоторой степени
Вследствие повышенного риска процесса
целесообразно осуществлять вторую фильтрацию
на стерилизующем фильтре непосредственно перед
фасованием
Один и тот же фильтр не следует использовать на
протяжении более одного дня, за исключением
провалидированных случаев
Целостность фильтра должна быть проверена перед
использованием и подтверждена после
использования, критические газовые и воздушные
фильтры следует испытывать на целостность после
использования.
28

Асептические операции
Приготовление и фильтрация растворов(3)
Временные рамки и ограничения должны быть
установлены для временных отрезков между:
Началом приготовления растворов и их
стерилизацией (в т.ч. стерилизующей
фильтрацией)
Мойкой (очисткой), сушкой, стерилизацией
компонентов, контейнеров и оборудования
Стерилизацией компонентов, контейнеров и
оборудования и их использованием)
29

Асептические операции
Частично укупоренные контейнеры

Система укупорки флаконов, наполненных в асептических условиях, не является целостной, пока алюминиевый колпачок не будет обжат на укупоренном пробкой флаконе;

Обжим колпачка необходимо производить сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой
30


Обжим колпачков на флаконах можно производить:

в асептических условиях с применением простерилизованных колпачков, или

в условиях чистого помещения вне асептической зоны.

Если обжим вне асептической зоны,флаконы должны быть защищены путем нахождения в условиях класса А, пока не покинут асептической зоны, и впоследствии,
укупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки, операця осуществляется в чистом помещении.

Целесообразно применение барьерной технологии и изоляторов
Асептические операции
31

Асептические операции
Бионагрузка перед фильтрацией
Должны быть установлены пределы и
бионагрузка должна контролироваться
для каждой серии
Пределы должны содержать уровни
тревоги и действия
При необходимости следует
контролировать уровень эндотоксинов
Контроль бионагрузки рассматривается
как контроль в процессе производства
32

Асептические операции
Целостность фильтров
Фильтры с размером пор
0.22
μm или менее
должны применяться для фильтрации жидкостей
и газов
Внимание – критические газовые (воздушные)
фильтры
Целостность фильтра должна быть проведена
до использования и подтверждена сразу после
использования
Целостность критических газовых (воздушных)
фильтров должна быть подтверждена после
использования
Методы и критерии приемлемости для проверки
фильтров на целостность подтверждаются при
валидации
33

Асептические операции
Валидация фильтров
Фильтр должен валидироваться для
демонстрации способности удерживать
микроорганизмы
Наиболее части используемый метод –
демонстрация способности фильтра удерживать
бионагрузку 10
7
КОЕ Brevundimonas diminuta на cm
2
площади фильтра
Такая бионагрузка должна создаваться в среде
продукта
Валидация фильтра осуществляется в условиях
«наихудшего случая» - максимальная
продолжительность фильтрации и максимальный
перепад давления
34

Асептические операции
Подготовка и стерилизация оборудования
\
контейнеров
Всѐ оборудование, вступающее в контакт с
продуктом, а также элементы первичной
упаковки должны быть стерилизованы
(депирогенизированы) с применением
валидированных циклов стерилизации
Требования к процессу стерилизации аналогичны
таковым для стерилизации продукции в первичной
упаковке
Упаковка элементов оборудования должна
обеспечивать свободное удаление воздуха при
вакуумировании
Особое внимание к фильтрам, шлангам (удаление
воздуха и свободный слив конденсата)
35

Асептические операции
Подготовка и стерилизация
оборудования \ контейнеров (2)
Процессы CIP/SIP
Особое внимание «застойным зонам»
Депирогенизационные туннели – ампулы и
флаконы
Высокая температура на протяжении короткого
периода времени
Критический параметр – скорость ковейерной ленты
транспортѐра
Валидация депирогенизации (3 log снижения
эндотоксинов)
Точки «наихудшего случая»
Подача воздуха через HEPA фильтры
36

Асептические операции
Подготовка и стерилизация оборудования \
контейнеров
(3)
Оборудование должно эксплуатироваться таким
образом, чтобы обеспечивались простые и надѐжные
способы сборки\разборки, очистки, санитизации \
стерилизации
Очистка – уплотнения - O-rings должны демонтироваться
при очистке для исключения накопления загрязнений
Вода финишного ополаскивания - WFI
По завершении очистки \ стерилизации оборудование
должно оставаться сухим – исключение риска
повторного микробиологического загрязнения
Мойка контейнеров первичной упковки должна быть
провалидлирована
Максимальный временной промежуток меду
стерилизацией и использованием должен быть чѐтко
определѐн (валидирован)
37

Асептические операции
Валидация процесса
Нет практической возможности определить
уровень гарантирования стерильности для
асептических процессов
Процесс валидируется с использованием
моделирующего испытания с наполнением
питательной средой (media fill)
Моделирование процесса включает приготовление,
фильтрацию, наполнение питательной средой, с
максимальной степенью точности воспроизводя
рутинный производственный процесс
38

Асептические операции
Валидация процесса (2)
Программа Media fill должна охватывать
условия «наихудшего случая»
Факторы, связанные с максимальной
продолжительностью процесса (напр.
усталость операторов и т.п.)
Репрезентативное количество, тип и сложность
вмешательств в процесс, нестандартные
случаи вмешательства (незапланированный
ремонт, остановки процесса и т.п.)
Сборка оборудования в асептических условиях
39

Асептические операции
Валидация процесса (3)
Условия «наихудшего случая (продолжение)
Максимальное количество персонала и его
активность, пересменки, остановки, смена
одежды
Асепические операции подключения \
отключения (ѐмкости, трубопроводы и т.п.)
Асептический отбор проб
Производительность и конфигурация линии
наполнения
MFT не должен служить инструментом оценки
операций с заведомо высокой степенью риска!
40

Асептические операции
Валидация процесса (4)
Продолжительность
Максимальная продолжительность процесса
Частота и объѐм испытаний
Первоначальная валидация – три последовательные
серии для каждой смены, процесса, линии
Последующие испытания – один раз в шесть месяцев,
одна серия для каждой смены
Весь персонал должен участвовать в проведении
испытания, допуск к самостоятельной работе только
после участия в MFT
Изменения в процессах, оборудовании, HVAC, количестве
смен
Скорость линии
Зависит от типа процесса
41

Асептические операции
Валидация процесса (5)
В случае наполнения с защитой инертным газом
(азот) – инертный газ должен быть заменѐн на
воздух (создание условий для возможности роста
МО в наполненных контейнерах).
Вся внутренняя поверхность контейнера после
наполнения должна быть смочена питательной
средой (переворачивание лотков с ампулами,
флаконами)
Интерпретация результатов – ожидается
отсутствие роста МО в наполненных контейнерах,
случаи контаминации должны быть расследованы,
необходимость повторного проведения MFT
должна быть оценена
42

Асептические операции
Валидация процесса (6)
Досье серии MFT
Объѐм информации:

Результаты инпроцесного контроля и лабораторных
анализов

Данные мониторинга окружающей среды и персонала

Данные о работе вспомогательных систем (HVAC, WFI,
чистый пар и т.п.)

Оборудование – отчѐты об авариях и сбоях,
распечатки – стерилизация, CIP\SIP, приготовление,
целостность фильтров и т.п.

Записи о вмешательствах в процесс, остановках –
продолжительность и время

Ссылки на СРМ по подготовке помещений,
оборудования, персонала и т.п.
43

Библиография
Руководство по надлежащей
производственной практике лекарственных
средств (приложение 1)
PIC/S Recommendation on the Validation of
Aseptic Processes
PIC/S PI-032-2 GMP ANNEX 1 REVISION 2008,
INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT
CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF
STERILE MEDICINAL PRODUCTS
ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled
environments
• PDA Technical Report No. 26 (TR-26), Sterilizing
Filtration of Liquids.
44

скачати

© Усі права захищені
написати до нас