1. 
   НПЗЗ
   
2. 
   Механізм дії НПЗЗ
   
3. 
   Місце в клінічній практиці НПЗЗ
   
4. 
   Основні показання до призначення
   
5. 
   ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ
   
6. 
   динамічне спостереження за пацієнтами
   
7. 
   Механізм дії глюкокортикоїдів
   
8. 
   Фармакотерапія глюкокортикоїдами
   
9. 
   Підбір ЛЗ і дози
   

Нестероїдні протизапальні препарати

• 
  пригнічення функції нейтрофілів і взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин;
  
• 
  пригноблення активації NF-кВ (чинника транскрипції), регулюючого синтез “прозапальних медіаторів”;
  
• 
  активація PPARs (реroxisoma proliferator асtivated receptors);
  
• 
  пригнічення проліферації і індукція апоптозу пухлинних клітин.
  

• 
  високий ступінь абсорбції в ШКТ;
  
• 
  високий ступінь сполучення з альбумінами (при гіпоальбумінемії збільшується концентрація “вільного” ЛЗ, що може призвести до підвищення токсичності);
  
• 
  приблизно однаковий об'єм розподілу;
  
• 
  здатність накопичуватися в осередку запалення.
  

• 
  збільшення дози “стандартних” НПЗП призводить до збільшення токсичності, але не ефективності лікування. Це стосується і селективних інгібіторів ЦОГ-2, прийом яких у високих дозах веде до втрати селективності відносно інгібіції ЦОГ-2;
  
• 
  всі НПЗП (включаючи селективні ЦОГ-2 інгібітори) частіше, ніж плацебо, викликають ПЕ з боку ШКТ і нирок;
  
• 
  необхідний підбір найбільш ефективного ЛЗ у різних пацієнтів може розрізнятися оскільки може бути “індивідуальна відповідь” на НПЗП.
  

• 
  завжди необхідний індивідуальний підбір найбільш безпечного ЛЗ.
  
• 
  Рекомендації за динамічним спостереженням за пацієнтами, що приймають НПЗП.
  
• 
  Лікарю та пацієнтам слід мониторити базові дослідження: загальний аналіз крові, креатинін, аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза. Якщо в загальному аналізі крові спостерігається зниження гемоглобіну більше, ніж на 15-20 г/л, слід запідозрити кровотечу з ШКТ та змінити НПЗП. Кратність визначення загального аналізу крові визначається один раз на рік, якщо немає необхідності більш частого контролю (всі показники в нормі). При лікуванні диклофенаком аспартатамінотрансферазу і аланінамінотрансферазу слід визначати через вісім тижнів після початку лікування. При сумісному прийомі інгібіторів АПФ сироватковий креатинін необхідно визначати кожні три тижні.
  
• 
  Лікарю та пацієнтам рекомендовано також постереження в динаміці:
  
• 
  звернути увагу на наявність “чорного калу”, диспепсії, нудоти/блювоти, болі в животі, набряки, затруднення дихання.
  
• 
  Механізм дії. Молекулярний механізм дії ГК реалізується шляхом регуляції експресії ряду генів на транскрипційном і посттранскрипційном рівнях, а такожв негеномних ефектах, які виявляються при використовуванні високих доз препаратів.
  
• 
  ГК зв'язуються з цитоплазматичними ГК-рецепторами, розташованими усередині клітин-мішеней, регулюючих транскрипцію широкого спектру генів за рахунок двох основних механізмів: прямого і опосередкованого.
  
• 
  По-перше, усередині клітки ГК-рецептори утворюють дімер, який зв'язується з ділянками ДНК, що одержали назву глюкокортикоїдвідповідаючих елементів (glucocorticoid response elements), розташованими в промоторній ділянці стероїдвідповідаючого гена. По-друге, ГК-рецептори взаємодіють з різними чинниками транскрипції або ядерними факторами (nuclear factor - NF). Ядерні чинники, такі як актіваторний білок чинника транскрипції (АР-1) і NF-kB, є природними регуляторами декількох генів, що беруть участь в імунній відповіді і запаленні, включаючи гени цитокінів, їх рецепторів, молекул адгезії, протеїназ і ін.
  
• 
  Важливий молекулярний механізм дії ГК пов'язаний з впливом на транскрипційну активацію цитоплазматичного інгібітору NF-kB - IkBa. Вважають також, що залежно від дози ефекти ГК можуть реалізовуватися на різних рівнях. Наприклад, в низьких концентраціях (> 10^-12 ммоль/л) ГК реалізують свою дію тільки за рахунок так званих геномних ефектів, для розвитку яких потрібен 30 і більше хвилин, середніх концентраціях (> 10^-9), як геномних, так і рецепторопосередкованих (1-2 хв), і, нарешті, у високих (> 10^-4). Разом з перерахованими вище ефектами певну роль починає виконувати здатність ГК впливати на фізико-хімічні властивості біомембран кліток-мішеней (декілька секунд).
  
• 
  Ці дані певною мірою дозволяють пояснити розвиток протизапальної і імуномодулюючої активності ГК при призначенні їх хворим в низьких (<10 мг/добу), середніх/високих (1 мг/кг/добу) дозах або пульс-терапії (1 г/добу). Для більшого розуміння патогенетичної основи протизапальної дії ГК можна розділити їх основні ефекти на клітини організму:
  
• 
  Ендотеліальні клітини: пригноблення експресії антигенів класу II головного комплексу гістосумісності, клітинних молекул адгезії (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектін), “прозапальних” цитокінів (ФНО-α, ІЛ-6, ІЛ-1), ЦОГ-2, рецепторів ендотеліна; стабілізація судинної проникності; посилення експресії ліпокортіна-1.
  
• 
  Моноцити, макрофаги, нейтрофіли: інгибіція функції нейтрофілів (утворення супероксидних радикалів О₂ - хемотаксіс, адгезія, апоптоз, фагоцитоз, метаболізм арахідонової кислоти); зниження міграції в зону запалення; індукція ліпокортіна, ліпомодуліна, макрокортіна; інгибіція презентування антигенів макрофагами Т-лімфоцитам; супресія NF-кВ і ЦОГ2; придушення синтезу цитокінів (ІЛ-1, ФНП, ІЛ-6 і ін.); придушення експресії Fc-рецепторів на мембрані моноцитів; збільшення експресії Fcрецепторів на мембрані фагоцитів.
  
• 
  Еозинофіли: придушення міграції їх в зону запалення.
  
• 
  Лімфоцити: лімфопенія (перерозподіл лімфоцитів в кістковому мозку); зниження синтезу ІЛ-2 і ІФН- γ; регуляція тімопоеза, за допомогою апоптоза; пригнічення функції Т-лімфоцитів і природних клітин кілерів; придушення синтезу імуноглобулінів (у високих дозах).
  
• 
  Фібробласти: придушення проліферації і синтезу білка; придушення синтезу металопротеїназ (стромелізін, колагеназа); інгибіція синтезу ІЛ-6, ІЛ8, ГМ-КСФ.
  
• 
  Клітини кісток: інгибіція формування кісткової тканини; інгибіція функції остеокластів; збільшення функціональної активності і тривалості життя остеокластів.
  
• 
  Хрящ (хондроцити) - збільшення синтезу глюкозаміноглікана і ДНК.
  
• 
  Клітини м’язів - атрофія.
  
• 
  Синовіальная оболонка: зниження експресії коллагенази, тканинного інгібітору металопротеїназ, ІЛ-8, Е-селектіна, гіалуроната, ICAM-1
  

• 
  Віддавати перевагу ГК середньої тривалості дії в оптимальній дозі і впродовж оптимального часу (не перевищувати термін, необхідний для контролю активності хвороби).
  
• 
  Проводити підбір початкової дози ГК, тривалості терапії і темпів зниження дози, орієнтуючись на стандартизовані клініко-лабораторні параметри активності захворювання (не емпірично).
  
• 
  При необхідності тривалого застосування ГК швидше переходити на одноразовий прийом всієї дози в ранкові години, а потім - на “альтернуючий” режим терапії.
  

I. Індукція Преднізолон або метілпреднізолон по 1 мг/кг/доб кожні 8 год (3 прийома на добу) II. Консолідація Перехід на одноразовий прийом всієї дози ГК в ранкові години III. Зниження дози (швидкість зниження залежить від дози) можливий перехід на “альтернативну терапію” IV. Підтримуюча терапія Мінімальна ефективна доза

• 
  Необхідно інформувати пацієнта про достоїнства і недоліки ГК терапії.
  
• 
  Ретельно моніторувати побічні ефекти. Деякі з них - легеневі інфільтрати, лихоманка, неврологічні порушення, піурія, інтеркурентні інфекції (оперізуючий лишай, сечова інфекція, кандидоз і ін.) можуть імітувати “загострення” основного захворювання, а міопатія - загострення міозиту.
  
• 
  Враховувати, що пригноблення гіпоталамо-гіпофізарно-
  

• 
  Гіперчутливість.
  
• 
  Важкі інфекції (окрім септичного шоку і туберкульозного менінгіту).
  
• 
  Імунізація живими вакцинами.
  
• 
  Вітряна віспа.