1   2   3   4   5   6   7   8   9
Ім'я файлу: +03_Клінічна_фармакологія_антибіотиків,_фторхінолонів_1.pdf
Розширення: pdf
Розмір: 1793кб.
Дата: 21.09.2022
скачати

ТЕМА: КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ АНТИБІОТИКІВ,
ФТОРХІНОЛОНІВ. КЛІНІЧНА
ФАРМАКОЛОГІЯ СУЛЬФАНІЛАМІДІВ, НІТРОФУРАНІВ,
НІТРОІМІДАЗОЛІВ,
ПОХІДНИХ ОКСИХІНОЛІНІВ. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
ПРОТИВІРУСНИХ ЗАСОБІВ.
Антибіотики (грецьк. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні аналоги, що мають здатність вибірково пригнічувати в організмі хворого збудників інфекційних захворювань та пухлинні клітини.
Основні принципи раціональної антибактеріальної терапії:
• Призначення антибіотиків тільки при інфекціях бактеріальної етіології;
• Своєчасний початок лікування;
• Вибір препаратів, активних у відношенні ймовірних або визначених збудників захворювання;
• Призначення препаратів з доведеною клінічною ефективністю при
інфекціях даної локалізації;
• Урахування локальних та регіональних особливостей резистентності збудників;
Застосування адекватних доз;
• Оптимальна тривалість курсу;
• Оптимальне співвідношення вартість/ефективність;
• Використання ресурсозберігаючих технологій;
• Оцінка ефективності стартової антибактеріальної терапії через 48-72 год. від її початку.
• Контроль за станом мікроекології кишечника, імунним статусом.
І. Наявність обґрунтованих показань до призначення антибіотика.
Ретельний підбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо важливий в амбулаторній практиці при інфекційних процесах, які часто зустрічаються. Зокрема, при гострих респіраторних вірусних інфекціях антибактеріальні антибіотики, які не впливають на віруси, хворим не показані. Вони застосовуються при виникненні бактерійних ускладнень або ж для їх профілактики при хронічних процесах (наприклад, при хронічному бронхіті), коли є значний ризик їх загострення на фоні пригнічення активності імунної системи вірусними агентами. Невиправдано часто антибіотики застосовують для лікування ікцій верхніх дихальних шляхів у дітей. При цьому лікар виходить із помилкової точки зору, що слизово-гнійні виділення з носа є незаперечною ознакою бактерійної інфекції. Не потрібне призначення антибіотиків у багатьох випадках при запаленні середнього вуха.

Визнана помилковою тривала терапія тетрациклінами або макролідами пацієнтів із вугрями.
Селективна деконтамінація шлунково-кишкового тракту, яка набула поширення в пацієнтів відділень інтенсивної терапії, як свідчать результати останніх досліджень, не тільки не покращує результатів лікування, але призводить до поширення антибіотикорезистентних грампозитивних мікроорганізмів. Тому її необхідно використовувати лише за строгими показаннями.
Надто широко використовують антибіотики і для профілактики інфекцій у хірургії. Зокрема, у США за останні 15 років призначення їх з цією метою у
40-75 % випадків було необґрунтованим. На сьогодні помилковою вважається антибіотикопрофілактика у таких випадках: при проведенні УЗД- контрольованої трансректальної біопсії простати, при проведенні ендоскопічної ретроградної холецистопанкреатографії, для попередження менінгіту при переломах основи черепа, за наявності постійного катетера сечового міхура в дітей, при неускладнених ранах, при передчасних пологах, при лікуванні дітей з інфекціями верхніх дихальних шляхів, при лікуванні гострих бронхітів у дорослих без супровідної патології.
При хронічних гнійних процесах (хронічному абсцесі, остеомієліті, емпіємі тощо) призначення антибіотиків переслідує мету попередження поширення інфекції внаслідок руйнування тканинних бар’єрів при хірургічних методах санації гнійного вогнища.
При деяких гострих інфекціях у разі їх легкого перебігу (наприклад, при гастроентериті) віддають перевагу симптоматичному лікуванню, тому що призначення антибіотиків може сприяти формуванню носійства.
ІІ. Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату та своєчасність його призначення хворому.
Препарати, що є найефективнішими при певному виді інфекції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найчутливіший саме до них. Препарати резерву використовують лише у крайніх випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків); як правило, вони викликають багато ускладнень.
Список антибіотиків, які є препаратами першого вибору й альтернативними для різних видів мікроорганізмів, що викликають інфекційні процеси, представлений у додатку 2.
Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження (кров, екскрети та ін.) – провести визначення збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). Якщо забір матеріалу здійснено навіть після
одного введення антибіотика або іншого антибактеріального засобу, справжнього збудника визначити часто не вдається.
При деяких інфекціях вибір антибактеріального засобу повністю
ґрунтується на клінічному діагнозі. Це можливо тоді, коли мікроорганізм, що викликає захворювання, є типовим для даної патології: при крупозній пневмонії в осіб молодого віку – це найчастіше пневмокок; при скарлатині, бешиховому запаленні – гемолітичні стрептококи та ін.
Особливо важливою і відповідальною є емпірична терапія інфекцій з тяжким перебігом, коли неможливо відкласти початок призначення антибіотика до отримання результатів антибіотикограми. При цьому антибіотик обирають, ґрунтуючись на найчастішій етіології інфекцій різної локалізації (додаток 1) і на узагальнених даних щодо чутливості збудників
інфекційних захворювань до антибактеріальних препаратів (додаток 2).
Найкращі результати лікування дає тоді, коли одночасно враховують дані з етіологічної структури захворювань та резистентності мікроорганізмів у даному регіоні, ще оптимальніше – у конкретному лікувальному закладі.
Надзвичайно важливою є оцінка цих факторів у терапії госпітальних інфекцій.
Водночас, все необхідне для бактеріологічного аналізу (кров, гній, сечу, харкотиння, ліквор) беруть до першого введення лікарського засобу. За необхідності, після отримання результатів антибіотико-грами, у випадку, коли протягом 3 днів попередньо призначений препарат не дає лікувального ефекту, його замінюють більш ефективним.
При емпіричній терапії тяжких інфекцій надзвичайно важливе значення має своєчасність призначення антибіотиків. Найоптимальнішим вважається варіант, при якому перше введення антибактеріального засобу проводиться вже у приймальному відділенні, одразу після встановлення діагнозу. Така тактика дозволяє істотно зменшити відсоток смертності. Добрі результати вдається отримати й у випадку, коли антибактеріальна терапія розпочинається у перші 8 год після госпіталізації хворого.
Хірургічна антибіотикопрофілактика повинна здійснюватись не раніше ніж за
2 год до початку операції, найкраще – приблизно за 30 хв до розрізу, під час ввідного наркозу.
ІІІ. Введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та врахуванням тяжкості інфекційного процесу.
Чутливість бактерій до антибіотиків у процесі мікробіологічного дослідження визначається МІК, що виражається у мг/л (або ОД/л) і є тією кількістю антибіотика, яка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника.
Як правило, для отримання оптимальної лікувальної дії СТК антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 рази. Але у хворих з імунодефіцитом, при важкодоступних вогнищах інфекції (абсцеси, менінгіт) антибіотики необхідно використовувати у дозах, які набагато перевищують МІК.

Якщо дози підібрані неправильно, не створюється СТК препарату в тканинах. Це може зумовити неефективність лікування та формування резистентності мікроорганізмів до препарату. Переривчастий спосіб застосування антибіотиків (певна кількість прийомів на добу) традиційно вважається більш доцільним, ніж їх безперервна інфузія. Кратність введення препарату залежить від часу, протягом якого зберігається його СТК у тканинах
(крові, лікворі, інших рідинах і тканинах, де локалізована інфекція). Період напіввиведення антибіотика з організму може бути лише умовним орієнтиром для визначення проміжків часу між його введенням. Разом з тим, визначаючи кратність введення антибактеріальних препаратів, необхідно враховувати механізм їх дії, наявність постантибіотичного ефекту, деякі особливості й умови для оптимального прояву їх антибактеріальної активності.
Звичайно антибактеріальні препарати використовують у дозах, які створюють у тканинах макроорганізму концентрацію, яка перевищує МІК
(МПК) для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, багато антибіотиків здатні зберігати свою антимікробну активність в концентраціях, які нижчі, ніж МПК (суб-МПК ефект). Крім того, після виведення антибіотика з організму життєдіяльність (ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюватись не одразу, а через певний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного ефекту. Наявність в антибіотика постантибіотичного ефекту дозволяє зменшити кратність його застосування протягом доби.
Останнім часом прийнятий розподіл антибіотиків на дозозалежні та часозалежні. До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метронідазол, амфотерицин В, до других – бета-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.
Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від
їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, які близькі до токсичних. Тому для засобів
із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після повторних визначень концентрації препаратів у крові). Ефективність часозалежних антибіотиків найбільше визначається тим проміжком часу, протягом якого концентрація препарату в крові перевищує
МІК для даного збудника. Причому для найкращої реалізації антибактеріальної дії необхідно, щоб це перевищення зберігалося не менше 40
% інтервалу часу, який проходить між окремими введеннями антибіотика.
Саме тому при застосуванні часозалежних препаратів так важливо вводити їх з певною визначеною кратністю протягом доби або ж, у деяких випадках, шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Враховуючи залежність дії бета-лактамних антибіотиків від часу, їх нерідко призначають їх введення методом постійної інфузії.

IV. Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості та локалізації інфекційного процесу й особливостей фармакокінетики даного антибіотика.
Парентеральний шлях введення антибіотиків при емпіричній терапії використовують у тяжкохворих пацієнтів з порушенням функції шлунковокишкового тракту. Таким способом вводять також препарати, що мають низьку біодоступність при прийманні всередину.
У новонароджених при будь-якій локалізації процесу антибіотики призначають переважно внутрішньовенно або внутрішньом’язово; пероральне, ректальне або підшкірне введення в дітей менш ефективне.
При лікуванні неускладнених пневмоній антибіотики доцільно використовувати перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно, при наявності деструкції легень, абсцесів – шляхом ендобронхіального введення.
У наш час набула поширення ступенева (етапна) терапія антибіотиками: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, після стабілізації стану хворого, переходом на їх пероральне приймання. Для ступеневої терапії використовують препарати, які існують у лікарських формах для парентерального та перорального застосування
При неускладнених інфекційних діареях антибактеріальні засоби призначають перорально, при проникненні збудника з просвіту кишечника в його стінку, тим більше в системний кровотік, – парентерально.
При лікуванні менінгітів, енцефалітів внутрішньовенно вводять препарати, що добре проникають через гематоенцефалічний бар’єр, у деяких випадках – безпосередньо в шлуночки мозку (нейрохірургічне втручання).
При деяких інфекціях враховують вплив рН тканин та рідин на прояв активності антибіотиків, зокрема при інфекціях сечовивідних шляхів необхідно враховувати рН сечі.
Пеніциліни ефективні при рН 5,0-6,5, макроліди та аміноглікозиди – при рН 7,5-8,5.
При шкірних інфекціях антибіотики використовують місцево, при локалізації процесу в підшкірній клітковині, м’яких тканинах їх вводять у вену або в м’яз.
У разі глибоких тканинних інфільтратів, пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів для введення антибіотиків іноді користуються методом електрофорезу: з негативного полюса проникає ампіцилін, ампіокс, оксацилін, пеніцилін, метицилін, диклоксацилін, карбеніцилін, еритроміцин; із позитивного – гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, канаміцин, неоміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, поліміксин В.
V. Встановлення тривалості курсу антибіотикотерапії.
Тривалість лікування залежить від виду збудника, вибраного протимікробного препарату, локалізації інфекційного процесу, стану захисних сил організму і в середньому коливається від 5-7 до 14-21 дня. Вважається, що лікування препаратом проводиться до одужання хворого і ще приблизно
протягом 3 днів після цього для профілактики рецидиву захворювання. При тифоїдних захворюваннях, інфекційному ендокардиті, туберкульозі лікування триває значно довше, так як вони можуть рецидивувати через значний проміжок часу після клінічного одужання. Одноразове введення антибіотика з метою профілактики при більшості хірургічних втручань є цілком достатнім.
Пересічна тривалість курсів антибактеріального лікування при різних
інфекційних процесах наведена у додатку 8.
VІ. Контроль за виліковуванням.
При деяких
інфекціях
(наприклад, сечовивідних шляхів, туберкульозному процесі тощо) після проведеного курсу лікування необхідно проводити бактеріологічний контроль санації організму (його звільнення від збудника).
VII. Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій і ускладнень.
VIII. Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з урахуванням явищ синергізму та антагонізму між препаратами.
Максимально об’єктивізувати результати бактеріологічного дослідження допомагають сучасні методи забору біологічного матеріалу. Але навіть при їх застосуванні у 30-50 % випадків не вдається ідентифікувати причинний мікроорганізм. Крім того, рутинні мікробіологічні дослідження не дають можливості визначати більшість збудників, які є актуальними в наш час.
Основні групи антибіотиків
Назва групи
Препарати

1. Беталактами
1.1. Пеніциліни
1.2. Цефалоспорини
1.3. Карбапенеми
1.4. Монобактами
Природні
(бензилпеніцилін, пеніцилін прокаїн, біцилін-1,3,5), напівсинтетичні пеніциліназостійкі
(клоксацилін, оксацилін, диклоксацилін), напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії
(ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тікарцилін).
Уреїдопеніциліни
(мезлоцилін, азлоцилін, піперацилін).
Амідиноциліни
(мецилінам).
Комбіновані пеніциліни
(уназин, аугментин, тікарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам)
Парентеральні І - цефалоридин, цефазолін, ІІ – цефуроксим, цефамандол, цефметазол, ІІІ – цефотаксим, цефоперазон, цефтріаксон, цефтазидим,
IV – цефпіром, цефепім. Пероральні: І – цефалексин, ІІ
– цефаклор, цефуроксим-аксетил, ІІІ – цефтибутен, цефіксим.
Комбіновані: цефоперазон+сульбактам
(сульперазон)
Іміпенем, меропенем, ертапенем. Комбіновані: тієнам Азтреонам
2. Макроліди
Природні
(еритроміцин, олеандоміцин), напівсинтетичні (кларитроміцин, рокситроміцин), азаліди
(азітроміцин, спіраміцин),
(телитроміцин, мідекаміцин, джозаміцин) кеталіди
3. Тетрацикліни
Природні (тетрациклін), синтетичні (доксициклін, метациклін, міноциклін)
4. Левоміцетини
Хлорамфенікол, синтоміцин

5. Аміноглікозиди І – стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, гентаміцин, сизоміцин, тобраміцин, ІІІ - нетилміцин, амікацин
ІІ –
6. Глікопептиди
Ванкоміцин, тейкопланін
7. Анзаміцини
Ріфампіцин, ріфабутин, ріфаметоприм
8. Лінкозаміди
Лінкоміцин, кліндаміцин
9. Поліпептиди
Бацитрацин, поліміксин В, поліміксин М
10. Ліпопептиди
Даптоміцин
11. Різної структури
11.1. Стероїди
11.2.Аміноциклітоли
Фузидин-натрій
Спектіноміцин
Клінічна класифікація антибіотиків
А.БЕТА-ЛАКТАМИ
1.Пеніциліни: 1.Природні: бензинпеніцилін, феноксиметилпеніцилін.
2. Напівсинтетичні
2.1.Пеніциліназоста більні: метицилін оксацилін
2.2.Амінопеніц иліни: ампіцилін амоксицилін
2.3.Карбоксипені циліни карбеніцилін тикарцилін
2.3.Уреїдопеніцил
іни: азлоцилін мезлоцилін піперацилін
ІІ. ЦЕФАЛОСПОРИНИ
І покоління
ІІ покоління
ІІІ покоління
ІV покоління

Цефалотин
Цефалоридин
Цефазолін
Цефуроксім
Цефамандол
Цефокситин
Цефотетан
Цефметазол
Цефотаксим
Моксалактам
Цефтриаксон
Цефодизим
Цефтизокцим
Цефоперазон
Цефпірамід
Цефтазидим
Цефпіром
Цефипим
Цефметазол
Цефпіром
Оральні
Оральні
Оральні
Цефалексин
Цефадроксил цефрадін
Цефаклор
Цефоруксим- аксетіл
Цефиксим
Цефподоксим
Цефтибутен
ІІІ. Комбіновані препарати
ІV. Карбопенеми V. Монобактами
Уназин (ампіцилін-сульбактам)
Аугментин (амоксицилінклавуналат)
Сульперазон
(цефоперазонсульбактам)
Тієнам (імипинем-циластатин)
Імипенем, меропенем, ертапенем
Азтреонам
(азактам)
Б. МАКРОЛІДИ
В.
ТЕТРАЦИКЛІНИ
Г.
ЛЕВОМІЦЕТИН
И
Еритроміцин, олеандоміцин, кларитроміцин (клацид), азитроміцин (сумамед), рокситроміцин (рулід), спіраміцин (роваміцин), діритроміцин, мідекаміцин
(макропен), джозаміцин (вільпрафен), телітроміцин
Тетрациклін
Окситетрациклін
Метациклін
(рондоміцин)
І покоління
ІІ покоління
ІІІ покоління
Доксициклін
Моноциклін
Морфоциклін
Левоміцитинсукцинат
(хлороцил)
Д.АМІНОГЛЮК
ОЗИДИ
Е.
ГЛІКОПЕПТИДИ

Стрептоміцин
Неоміцин
Канаміцин
Мрнрміцин
Гентаміцин
Гараміцин
Нетроміцин
Тобраміцин
Сизоміцин
Амікацин
Нетілміцин
Дідезоксикаміцин
В
Ванкоміцин
Тейкоплакін
Є. АНЗАМІЦИНИ Ж.
ЛІНКОЗАМІД
И
З.
ПОЛІПЕПТИДИ
І.
ЛІПОПЕПТИДИ
Рифабутин рифаметоприм
Лінкоміцин
Кліндаміцин
Бацитрацин
Поліміксин В
Поліміксин М
Поліміксин Е
(Колістин)
К. СТЕРОЇДИ
Л.
АМІНОЦИКЛІТ
ОЛИ
Фузидин-натрій
Спектіноміцин
Класифікація антибактеріальних засобів за механізмом дії
Механізм дії
ПРЕПАРАТИ
Інгібітори синтезу клітинної стінки
Пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми, циклосерин, бацитрацин, глікопептиди (ванкоміцин, тейкопланін та ін.)
Інгібітори синтезу цитоплазматичної мембрани
Поліміксини, полієни, фосфоміцин
Інгібітори синтезу білка в рибосомах
Зворотньо:
Макроліди, тетрацилкіни, лефоміцетин
(хлорамфенікол), лінкоміцин, кліндаміцин, фузидин
Незворотньо:
Аміноглікозиди

Порушення синтезу ДНК
Нітрофурани, ріфампіцин, похідні: хіноксаліну, нітроімідазолу, 8-оксихіноліну
Інгібітори ДНК- гірази
Хінолони, фторхінолони
Модифікатори енергетичного метаболізму
(фолієвих кислот)
Рифампіцин, сульфаніламіди, триметоприм, ізоніазид
ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АНТИБІОТИКІВ ТА ЗАСОБИ
РАЦІОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ
Емпіричне призначення антибіотиків базується на припущенні щодо найбільш імовірного збудника та його чутливості. При призначенні емпіричної терапії слід дотримуватись таких правил:
– не застосовувати антибіотики для лікування вірусних інфекцій;
– перед початком терапії отримати зразки для мікробіологічного дослідження;
– “сліпе” призначення антибіотиків при гарячках нез’ясованого генезу може привести до подальших труднощів у встановленні діагноза;
– до отримання результатів мікробіологічного дослідження слід вибирати антибіотики з урахуванням даних про рівень локальної резистентності збудників;
– підбирати дозу слід з урахуванням віку, маси тіла, функції нирок та тяжкості інфекції. Призначення “стандартної” дози може привести до неефективності лікування. При застосуванні препаратів з малою терапевтичною широтою (наприклад, аміноглікозиди) слід уникати надто високиз доз, бажано контролювати концентрацію препарату в крові.
Визначення шляху введення препарату слід з урахуванням тяжкості
інфекційного процесу. Загрозливі для життя стани потребують внутрішньовенного введення препаратів.
Корекція антибактеріальної терапії
Одним із завдань оптимізації антибіотикотерапії є скорочення її тривалості.
Якщо антибіотики призначені вірно, то позитивна динаміка, хоча б щодо окремих показників, помітна вже на третю добу, а через 7-10 днів етіотропну терапію інфекційно-запального процесу можна закінчувати. Якщо ж динаміки
на 3-ю добу немає, то необхідна корекція. ЇЇ слід проводити з урахуванням бактеріологічних даних. Ефективність другого курсу знову оцінюється на 3-ю добу і за позитивної динаміки він триває 7-10 днів. При адекватному виборі преперату потреба в третій зміні антибіотика оцінюється на 5-6 добу, а терапія продовжується. При ряді інших захворювань, зокрема хронічних остомієлітах, терміни лікування також змінюються. Інколи терапія може бути подовжена до
12-14 днів без будь-яких негативних наслідків. Необхідно пам’ятати, що подовження терапії (понад 10 днів) не є бажаним для рифампіцину, стрептоміцину та лінкозамінів (лінкоміцин, кліндаміцин), оскільки для даних препаратів мікроорганізми набувають стійкості шляхом одноступеневих мутацій.
Бета-лактамні антибіотики мають бактерицидний ефект завдяки порушенню утворення клітинної стінки.

ПЕНІЦИЛІНИ
Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:
І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну
(бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.
ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:
1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни

ізоксазолілпеніциліни
(оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);
3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін);
4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піперацилін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);
5) амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);
6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни
(амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).
Механізм дії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що мембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між внутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають і руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою бактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета- лактамних антибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) до ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу бета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не перешкоджають проникненню бета- лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через ліпополісахаридну ж оболонку грамнегативних бактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність бета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх неефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними збудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у клітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до антибіотиків з групи беталактамів.
Біосинтетичні пеніциліни
До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін
(біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5.
Біцилін-1
є дибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю біциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у співвідношенні 1:1:1. Біцилін-5 – суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у співвідношенні
1:4.
Перераховані сполуки, за винятком
феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий, його лікарські форми приймають лише всередину.
Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими грампозитивними і грамнегативними бактеріями.
Усі біосинтетичні пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого – висока активність відносно грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій.
Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього менінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Більшість штамів
S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його резистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який у таких випадках залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема S. pyogenes
(b-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають високу чутливість до
БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus spp. стійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує бета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції зберігається і в наш час. Тим більше, що при менінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.
Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (бензатин бензилпеніцилін, біциліни-3,
-5, новокаїнова сіль
БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.
Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.
БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин.
Він показаний при інфекціях, викликаних S. рyogenes, – при стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу активність БП відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Використовується для лікування та профілактики клостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі.
Продовжує залишатися засобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При інфекційному ендокардиті БП комбінують з
гентаміцином, при абсцесі легень – з метронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis, – з гентаміцином.
Феноксиметилпеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.
Біциліни (-1, -3, -5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу відповідно до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони.
Величина доз природних пеніцилінів змінюється залежно від тяжкості перебігу, виду і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції застосовують невеликі дози БП (1-4 млн ОД на добу), при абсцесах легень та ентерококових інфекціях – до 10 млн ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінігіту, ендокардиту – 20-30 млн ОД на добу.
Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими.
Однак деколи відмічаються побічні ефекти та ускладнення антибіотикотерапії.
Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП.
Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).
Для профілактики алергічних реакцій у хворого необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у нього колись спостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків даному пацієнту протипоказане.
Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10 000-20 000
ОД БП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат її не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, вона сприяє сенсибілізації хворого.
Безпечними для хворого є тести, які проводять in vitro: серологічний
(дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.
Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета- лактамними антибіотиками. Зокрема, при наявності гіперчутливості до
пеніцилінів, алергічна реакція на цефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів.
Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі алергічні реакції на пеніцилін
(анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), призначення
інших бета-лактамних антибіотиків йому протипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення пеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної необхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При цьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу у разі розвитку алергічної реакції.
Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції Яриш – Герксгеймера, яка виникала у хворого на сифіліс при введенні йому БП (за рахунок вивільнення ендотоксинів – ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).
Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише за збереженої функції нирок, оскільки в хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.
Масивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених мозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при
інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.
Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше
10 млн ОД БП на добу), тромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни,
БП зокрема, належать до часозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними тепер віддають перевагу не застосуванню мега- доз, а збільшенню частоти введення препаратів, у випадку БП – це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне введення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні пеніцилінів у добовій дозі понад
10 млн ОД, у такому випадку можна вважати неактуальними.
Природні пеніциліни
– препарати вибору при лікуванні стрептококової, пневмококової, менінгококової і гонококової інфекції. Калієва сіль бензилпеніцилину має велику кількість калію (1,7 мекв в 1 млн. од), через що великі дози небажані у хворих нирковою недостатністю. Великі його дози (20-

30 млн. Од/д) застосовуються при лікуванні інфекцій, зокрема менінгіту,
інфекційного ендокардиніту, газової гангрени. Середні дози (10-18 млн. Од/д) призначаються при лікуванні аспіраційної пневмонії або абсцесу легень, викликаних стрептококами гр. А чи анаеробними коками, а також у комбінації з аміноглікозидами при лікуванні ентерикокової інфекції (ендокардит). Малі дози (4-8 млн. Од/д) засьосовуються при лікування пневмококової пневмонії.
Не рекомендується призначати бензилпеніцилін у дозах понад 30 млн. Од/д через ризик проявів ЦНС (судоми). Пролонговані форми бензатинпеніцилін або біцилін застосовуються для профілактики ревматизму та лікуванні сифилісу. Феноксиметилпеніцилін не руйнується соляною кислотою, застосовується в амбулаторній практиці у дітей (тонзиліт, фарингіт, пневмококова пневмонія).

  1   2   3   4   5   6   7   8   9

скачати

© Усі права захищені
написати до нас