ПВНЗ «КИЇВСЬКИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ»
Кафедра фармацевтичної хімії та біологічної хімії, фармакогнозії
КУРСОВА РОБОТА
з дисципліни «Фармецевтична хімія»
на тему:
« Синтез, методи аналізу (ідентифікація та кількісне визначення), фармакологічна дія та застосування в медицині каптоприла.»
Виконала студентка 4 курсу 1702 групи
фармацевтичного факультету - Терещенко В.О.
Науковий керівник – Гудзенко Н.В.,
доцент кафедри фармацевтичної
хімії та фармакогнозії
Київ-2021
ЗМІСТ
3
ВСТУП 3
РОЗДІЛ 1.ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО КАПТОПРИЛ 4
1.1.Синтез 9
1.2.Ідентифікація та випробування 11
2. УФ-спектр каптоприлу має 1 слабко виражений максимум, який не застосовують для кількісного визначення (215 нм). 11
3. Каптоприл ідентифікують методом ВЕРХ за часами утримування основних піків. 11
4. Третинний атом азоту визначають із залученням загальних осаджувальних реактивів на алкалоїди. 12
5. Карбоксамідний зв’язок каптоприлу виявляють гідроксамової пробою. 12
12
6. Меркаптогрупи (SН) в Каптоприлі переводять в іоногенний стан і виявляють реакцією з нітропрусидом натрію. 12
12
7. SН-група в Каптоприлі знебарвлює розчин йоду (застосовують для кількісного визначення). 12
8. Каптоприл ідентифікують методом хроматографії в тонкому шарі (ТШХ) на пластинках «Силуфол» або «Сорбфіл» УФ- 254 в системі розчинників толуол - крижана оцтова кислота (3: 1). 12
9. На подвійну зв'язок в малеїновій кислоті: 13
а) з калію перманганатом в кислому середовищі - знебарвлення. 13
13
б) знебарвлення бромної води з утворенням дибромянтарної кислоти, яку визначають по т. пл. 13
13
1.3. Кількісне визначення 14
РОЗДІЛ 2. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ 17
2.1. Механізм дії 17
2.2. Фармакодинаміка та фармакокінетика 17
РОЗДІЛ 3. ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ КАПТОПРИЛА В МЕДИЦИНІ 19
3.1. Показання та протипоказання 19
3.2. Побічні дії 20
3.3. Режим дозування та передозування 22
3.4.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій 27
ВИСНОВКИ 29
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 30
ВСТУП
Відомо, що однією з головних причин, і, водночас, одним з провідних патогенетичних механізмів розвитку порушень церебрального кровообігу є артеріальна гіпертензія, вона вважається причиною формування недостатності мозкового кровопостачання у 14,5 % від загального числа хворих з неускладненою (не обтяженою розвитком інсультів) цереброваскулярною патологією.
Розробка та впровадження в практичну медицину великої групи препаратів, що блокують активність РАС, розширили можливості фармакологічного впливу на активність даної системи як в експерименті, так і в клініці. У зв’язку з широким клінічним застосуванням інгібіторів АПФ для лікування ГХ та хронічної серцевої недостатності численні автори вивчали вплив пригнічування активності РАС на стан системної гемодинаміки. І одним з дієвих та якісних препаратів для лікування артеріальної гіпертензії залишається Каптоприл.
Актуальність теми. Моя тема являється актуальною на сьогоднішній день, адже таке захворювання як артеріальна гіпертензія є широко розповсюдженим в медицині, а саме Каптоприл можна вважати препаратом з найбільш вираженою фармацевтичною ефективністю у хворих на гіпертонічну хворобу.
Мета роботи – розглянути ЛЗ каптоприл, вивчити його властивості та застосування в медицині.
Завдання курсової роботи – ознайомитися з літературними даними ЛЗ, дослідити синтез каптоприлу, розглянути методи аналізу, фармакологічну дію та використання в медицині.
Об’єкт дослідження– каптоприл
РОЗДІЛ 1.ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО КАПТОПРИЛ
Історичні дані
В середині минулого століття науковий світ облетіла новина про те, що у робочих бананових плантацій на південно-заході Бразилії після укусу гримучої змії різко знижувався артеріальний тиск. Щоб дізнатися причину цього феномена біохімік Маурісіо Роха з Бразильського дослідного інституту став вивчати вплив отрути на собак і морських свинок. В середині 1960-х років його докторант Серхіо Феррейра, відправився в Лондон для роботи в лабораторії фармакології Королівського коледжу хірургів, якою керував сер Джон Вейн. В кишені Феррейра був флакон з отрутою бразильської гримучої змії. Дослідники зайнялися пошуком компонента отрути, який різко знижував АТ. У 1970 році вони виявили, що в зміїному отруті присутній потужний інгібітор ангіотензину II. Вчені швидко зрозуміли, що, маючи таку речовину в руках, можна легко довести, що саме ангіотензин II відіграє основну роль в регуляції артеріального тиску. Далі до досліджень були залучені ензимологія Девід Кушман і біохімік Мігель Ондетті, які працювали у фармацевтичній компанії Squibb. Вони виявили, очистили і протестували речовина з отрути, що знижує артеріальний тиск. Далі воно було випробувано на добровольцях і передано провідному спеціалісту по АГ Джону Лараджу з Cornell Medical Center (Нью-Йорк). Він ввів препарат декільком пацієнтам з високим артеріальним тиском і з радістю виявив, що їх АД значно знизилося (але не так різко, як у людей, укушених бразильської гримучої змією). Для гарного контролю АГ препарат повинен був випускатися в пероральної формі. Але можливості створити таблетку, яка захистила б його від ферментів травного тракту, тоді не було. Вчені були розчаровані, і дослідницька група розпалася. Але ідея створення ефективного препарату не залишала вчених. Тому пізніше дослідження відновилися. Вони внесли понад 60 модифікацій в молекулу, отримали високоочищені з'єднання. Так в 1975 році їм вдалося синтезувати перший пероральний іАПФ, який в подальшому отримав назву «Каптоприл». По суті, це один з перших препаратів, який створений шляхом молекулярного дизайну. Використовуючи, цю технологію в подальшому були створені й інші інгібітори АПФ, а також блокатори рецепторів ангіотензину II. Препарати цих груп вельми ефективні в лікуванні АГ, тому що вони не тільки запобігають підвищення артеріального тиску і звуження кровоносних судин, але і знижують його, обмежуючи затримку рідини в організмі. Останні дослідження також показали, що інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II мають додаткові переваги. Вони запобігають розвитку гіпертрофії серцевого тканини, а також утворення і зростання атеросклеротичних бляшок на стінках судин. Ці препарати знижують ризик розвитку інфаркту на 20%, підвищують життєздатність після серцевого нападу на 20%, скорочують ризик інсульту на 30%.
Каптоприл — синтетичний антигіпертензивний препарат, що належить до групи інгібіторів АПФ, для перорального застосування.
Систиматезована назва на ІЮПАК: (2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]
pyrrolidine-2-carboxylic acid.
Хімічна формула: C9H15NO3S.
Опис: білий кристалічний порошок з характерним запахом.
Каптоприл відрізняється від більшості іАПФ наявністю сульфгідрильних груп, що, як вважають, визначає його ліпофільні властивості і підвищує здатність зв'язувати вільні радикали (антиоксидантну дію), збільшувати коронарний кровотік (коронаророзширювальну дію), запобігати розвитку толерантності до нітратів, надавати ренопротекторного ефекту і підвищувати зв'язування інсуліну з інсуліновими рецепторами, покращуючи чутливість тканин до нього. Так, припускають, що ліпофільні іАПФ легше, ніж гідрофільні, проникають в тканини і тому більш ефективно пригнічують надмірну активність локальних (тканинних) ренін-ангіотензинових систем. Крім цього, у хворих АГ ліпофільні іАПФ викликають більш виражене зменшення маси гіпертрофованого лівого шлуночка, ніж гідрофільні препарати. Виявлена у каптоприлу здатність уповільнювати розмноження і зростання гладком'язових клітин артерій і артеріол, перешкоджаючи таким чином спазму, сприяє тривалому збереженню просвіту судин і нормалізації ниркового кровотоку. Зменшуючи вираженість проявів ендотеліальної дисфункції, іАПФ сприяють посиленню утворення оксиду азоту, що перешкоджає відкладенню холестерину в судинній стінці, знижуючи ризик атеросклеротичного ураження.
Після прийому всередину не менше 75-90% препарату абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Більша частина його знаходиться у вільному циркуляції в крові, 25-30% - у зв'язаному стані з білками крові, переважно альбуміном. Одночасний прийом їжі зменшує всмоктування на 30-40%. Каптоприл метаболізується в печінці з утворенням фармакологічно неактивних метаболітів: дисульфидного димера каптоприлу і каптоприл-цістеіндісульфіда. Понад 95% лікарської речовини виділяється нирками: 40-50% в незміненому вигляді, інша частина - у вигляді метаболітів. При хронічній нирковій недостатності виведення може подовжуватися, а препарат накопичуватися. Препарат практично не проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри. Секретується з материнським молоком при годуванні груддю.
Відсутність попередньої біотрансформації в печінці дозволяє препарату практично відразу проявляти свою фармакологічну активність. Антигіпертензивний ефект каптоприлу проявляється через 15-30 хв після прийому всередину з піком максимального дії через 1-2 ч. Дія каптоприлу триває протягом 6-10 год. Прийом препарату під язик прискорює його дію в 2 рази. Виразність антигіпертензивного ефекту каптоприлу залежить від вживаної дози і може значно посилюватися і подовжуватися при комбінованому застосуванні з діуретиками.
Синтез
У 80-х роках XX століття були створені синтетичні інгібітори ангіотензінконвертуючого фермента, що володіють антигіпертензивною дією. Найбільш широке застосування з них відразу ж отримали похідні піролідину: каптоприл і еналаприл.
Основний хімічної структури каптоприлу похідне амінокислоти проліну - 2-метілпропіоніл-L-пролін:
Піролідин
Пролін
Загальна формула
Каптоприл - перший синтетичний, що містить сірку, інгібітор ангіотензінконвертірующего ферменту, основний представник цієї групи. Еналаприл відрізняється від каптоприлу складнішою хімічною структурою і відсутністю в молекулі меркапто-групи. Він є «проліками», так як в організмі гідролізується до каптоприлу, ингибирующего ангіотензінконвертуючий фермент.
Вихідними продуктами синтезу каптоприлу є тіооцтова і метакрилова кислоти. Вони утворюють тіоефір, який перетворюють на хлорангідрид, або ацилюють пролін і отриманий N-ацилпохідне гідролізують:
Похідні проліна являють собою білі кристалічні речовини. Каптоприл легко розчинний у воді, етанолі, метанолі, хлороформі.
1.2.Ідентифікація та випробування
1. ІЧ-спектри каптоприлу повинні відповідати спектрами відповідних стандартних зразків (Фармакопея США).
Характеристичні смуги в ІЧ-спектрі каптоприлу: +1742, 1589 1245, 1229, 1202, 1 192 см-1
2. УФ-спектр каптоприлу має 1 слабко виражений максимум, який не застосовують для кількісного визначення (215 нм).
3. Каптоприл ідентифікують методом ВЕРХ за часами утримування основних піків.
4. Третинний атом азоту визначають із залученням загальних осаджувальних реактивів на алкалоїди.
5. Карбоксамідний зв’язок каптоприлу виявляють гідроксамової пробою.
6. Меркаптогрупи (SН) в Каптоприлі переводять в іоногенний стан і виявляють реакцією з нітропрусидом натрію.
7. SН-група в Каптоприлі знебарвлює розчин йоду (застосовують для кількісного визначення).
8. Каптоприл ідентифікують методом хроматографії в тонкому шарі (ТШХ) на пластинках «Силуфол» або «Сорбфіл» УФ- 254 в системі розчинників толуол - крижана оцтова кислота (3: 1).
9. На подвійну зв'язок в малеїновій кислоті:
а) з калію перманганатом в кислому середовищі - знебарвлення.
б) знебарвлення бромної води з утворенням дибромянтарної кислоти, яку визначають по т. пл.
Випробування. Розчин S. 0.5 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчином до 25 мл.
Розчин S має бути прозорим. Розчин S має бути безбарвним.
рН (2.2.3). Від 2.0 до 2.6. Вимірюють рН розчину S.
г Питоме оптичне обертання. Від — 127° до
— 132°, у перерахунку на суху речовину. 0.250 г субстанції розчиняють в етанолі Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.
1.3. Кількісне визначення
Каптоприл можна йодометричним методом визначити кількісно. Точну наважку (близько 0,3 г) розчиняють в 100 мл води в колбі з притертою пробкою, додають 10 мл 3,6 М сірчаної кислоти і 1 г йодиду калію, 2 мл розчину крохмалю. Титрують 0,1 М розчином йодату калію до появи блакитного забарвлення, яке не зникає протягом 30 сек. Визначення грунтується на окисленні сульфгідрильних груп йодом:
Методика кількісного визначення каптоприлу в лікарських формах. 0,1 г («Каптоприл-КМП») або 0,2 г («Каптопрес-Дарниця», «Капотіазид-КМП») розтертих у порошок таблеток (точна наважка) розчиняють у 500,00 мл двічі дистильованої води, відбирають 1,00 мл («Каптоприл-КМП») або 2,00мл («Каптопрес-Дарниця», «Капотіазид-КМП») 4 розчину і переносять до кварцової кювети на 10 мл хемілюмінесцентного фотометра, додають послідовно 2,00 мл 10,0M NaOН, двічі дистильовану воду до об'єму розчину 9,50 мл. Одержану суміш перемішують і встановлюють кювету у світлозахисну камеру фотометра.
Відкривають шторку після 1 хв витримки вливають за допомогою дозатора П-1 0,50 мл 5-10 М ЦМА, реєструючи максимальну інтенсивність виникаючого світіння. Аналогічного порядку додавання розчинів дотримуються при виконанні досліду з розчином РЗС. У всіх випадках реєструють максимальне значення інтенсивності світіння у порівнянні до його фонового значення, Aл. Вміст каптоприлу в лікарських формах знаходять методом стандарту (порівняння з розчином РСЗ каптоприлу). Лінійна залежність між інтенсивністю хемілюмінесценції та концентрацією аналіту спостерігається в інтервалі 2-10%.. 104 м (у%32,72-10°с - 0,34, г%3D0,999).
Вміст каптоприлу в г на таблетку (X) розраховували за формулою:
У таблиці наведені результати аналізу лікарських форм каптоприлу розробленим методом хемілюмінесценції за реакцією з ЦМА.
Результати кількісного визначення каптоприлу в лікарських формах (n=5, P=0,95)
Нижня межа визначуваних концентрацій каптоприлу Сн становить 0,5-1 мкг/мл. Час виконання аналізу 2 хв. Відносна помилка визначення 10 мкг каптоприлу не перевищує 3,25 % (n %3D 5-7, Р%3D0,95). Гідрохлортіазид, який входить до складу комбінованих лікарських форм препарату, не заважає визначенню каптоприлу. Як видно з наведених даних, одержані результати 6 характеризуються задовільною репродуктивністю та правильністю: S, + 3,25%, (8 %3D + 0,44%).
РОЗДІЛ 2. ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ
2.1. Механізм дії
Механізм дії препарату полягає у пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи плазми крові, яка приводить до зменшення впливу ангіотензину ІІ на судини та до зменшення секреції альдостерону, що призводить до збільшення концентрації калію у сироватці крові та збільшення втрати рідини та натрію.
2.2. Фармакодинаміка та фармакокінетика
Фармакодинаміка
Позитивні ефекти інгібіторів АПФ виявляються головним чином внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи плазми. Ренін - це ендогенний фермент, який синтезують нирки і який надходить у загальний кровообіг, де він перетворює ангіотензиноген в ангіотензин-I, відносно неактивний декапептид. Потім ангіотензин-I перетворюється за допомогою АПФ, пептидилдипептидази, в ангіотензин-II. Ангіотензин-II - це потужний вазоконстриктор, відповідальний за звуження артеріальних судин та підвищення тиску крові, а також за стимуляцію надниркових залоз продукувати альдостерон. Пригнічення АПФ призводить до зниження рівня ангіотензину-II у плазмі крові, що зменшує вазопресорну активність та продукування альдостерону. Хоча зниження рівня останнього є невеликим, може відбутися незначне збільшення концентрацій калію у сироватці крові, паралельно з втратою натрію та рідини. Відміна негативного оборотного зв’язку ангіотензину-II з продукуванням реніну призводить до збільшення активності реніну у плазмі крові.
Іншою функцією перетворювального ферменту є деградація потужного вазодепресивного кінінпептидбрадикініну до неактивних метаболітів. Тому пригнічення АПФ призводить до збільшення активності калікреїн-кінін-системи, яка бере участь у розширенні периферичних судин шляхом активації простагландинової системи; можливо, цей механізм залучений до гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ та відповідає за певні побічні реакції.
Зниження тиску крові зазвичай відбувається максимум через 60-90 хвилин після перорального введення індивідуальної дози каптоприлу. Тривалість ефекту залежить від дози. Зниження тиску крові може прогресувати, і щоб досягнути максимального терапевтичного ефекту, може потребуватися кілька тижнів терапії. Ефекти каптоприлу та тіазидних діуретиків щодо зниження тиску крові доповнюють один одного.
При тривалому застосуванні каптоприл зменшує вираженість гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, запобігає прогресуванню серцевої недостатності та уповільнює розвиток дилатації лівого шлуночка. Знижує тонус виносних артеріол клубочків нирок, тим самим покращуючи внутрішньоклубочкову гемодинаміку, та перешкоджає розвитку діабетичної нефропатії.
Фармакокінетика
Каптоприл є перорально активним препаратом, який не потребує біотрансформації для виявлення ефекту. Середня мінімальна абсорбція становить приблизно 75 %. Пікові концентрації у плазмі досягаються протягом 60-90 хвилин. Присутність їжі у шлунково-кишковому тракті знижує абсорбцію приблизно на 30-40 %. Зв’язування з білками, здебільшого з альбуміном, становить приблизно 25-30 %. Уявний період напіввиведення незміненого каптоприлу з крові становить приблизно 2 години. Більше 95 % дози, що всмокталась, виводиться з сечею протягом 24 годин; 40-50 % - це незмінений препарат, інше - це неактивні дисульфідні метаболіти (дисульфід каптоприлу і дисульфід цистеїну каптоприлу). Порушення функції нирок може призвести до накопичення препарату. Тому для пацієнтів з порушенням функції нирок дозу слід зменшити та/або слід подовжити інтервали між прийомами дози.
РОЗДІЛ 3. ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ КАПТОПРИЛА В МЕДИЦИНІ
3.1. Показання та протипоказання
Показання.
- Артеріальна гіпертензія.
- Серцева недостатність. Каптоприл призначають для лікування хронічної серцевої недостатності зі зниженням систолічної функції шлуночків, а також у комбінації з діуретиками і, при необхідності, з дигіталісом і бета-блокаторами.
- Інфаркт міокарда:
• для короткотривалого (4 тижні) лікування можливе призначення каптоприлу протягом 24 годин після перенесеного інфаркту міокарда пацієнтам зі стабільним станом;
• для довготривалої профілактики симптоматичної серцевої недостатності препарат показаний пацієнтам із клінічно стабільним станом з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду ≤ 40 %).
- Діабетична нефропатія у пацієнтів з цукровим діабетом I типу, яка проявляється макропротеїнурією.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до каптоприлу, до будь-якої допоміжної речовини або до інших інгібіторів АПФ;
- набряк Квінке (в тому числі в анамнезі, після застосування інгібіторів АПФ, спадковий/ідіопатичний);
- двобічний стеноз ниркових артерій, який впливає на гемодинаміку, або стеноз артерії єдиної нирки, який впливає на гемодинаміку;
- порфірія;
- непереносимість галактози, дефіцит лактази, синдром глюкозно-галактозної мальабсорбції;
- вагітність; також протипоказано жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
- період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
- одночасне застосування каптоприлу з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації ˂ 60 мл/хв/1,73 м2).
3.2. Побічні дії
Побічні реакції.З боку серцево-судинної системи: тахікардія, тахіаритмія, стенокардія, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно, припливи, блідість обличчя, зупинка серця, кардіогенний шок.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: сухий, подразнюючий (непродуктивний) кашель і задишка. Сухий кашель, як правило, проходить через декілька тижнів після припинення лікування каптоприлом. Також може спостерігатися бронхоспазм, риніт, алергічний альвеоліт/ еозинофільна пневмонія.
З боку травного тракту: нудота, блювання, подразнення шлунка, біль у животі, діарея, закреп, сухість у роті, стоматит/ поява афтозних виразок, глосит, пептична виразка, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, холестаз, включаючи жовтяницю, гепатит, в тому числі некротизуючий гепатит, підвищення рівня ферментів печінки та білірубіну. Порушення функції печінки зазвичай проходить після припинення лікування каптоприлом.
Неврологічні розлади: порушення смаку, запаморочення, сонливість, головний біль, парестезії, цереброваскулярні прояви, атаксія, включаючи інсульт і втрату свідомості.
З боку системи крові і лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, панцитопенія (зокрема у пацієнтів з порушенням функції нирок), анемія (включаючи апластичну і гемолітичну), тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія.
З боку імунної системи:аутоімунні захворювання і/або позитивний тест на антинуклеарні антитіла.
Порушення метаболізму і процесу травлення: анорексія, ацидоз, гіпоглікемія.
Психічні розлади: порушення сну, сплутаність свідомості, депресія.
З боку органів зору: затуманення зору.
Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»), кропив’янка, синдром Стівенса - Джонсона, поліморфна еритема, фоточутливість, еритродермія, пемфігоїдні реакції та ексфоліативний дерматит.
З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини: міалгія, артралгія.
З боку сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність, поліурію, олігурію і часте сечовипускання, нефротичний синдром.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.
Загальні порушення:біль у грудях, втомлюваність, слабкість, пропасниця.
З боку лабораторних показників: протеїнурія, гіперкаліємія, гіпонатріємія (найчастіше спостерігається при дотриманні безсольової дієти з одночасним прийомом діуретиків), підвищений рівень сечовини, креатиніну і білірубіну в сироватці крові, а також зниження рівня гемоглобіну, гематокриту і підвищення швидкості осідання еритроцитів, лейкопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищений титр антинуклеарних антитіл. Каптоприл може спричинити хибнопозитивний результат аналізу сечі на ацетон.
Ангіоневротичний набряк обличчя, повік, язика, периферичні набряки траплялися приблизно у одного на 1000 пацієнтів.
Інтерстиціальний ангіонабряк спостерігався у пацієнтів, які лікувалися інгібіторами АПФ.
3.3. Режим дозування та передозування
Дозування слід коригувати залежно від характеру захворювання пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та реакції артеріального тиску у відповідь на лікування.
Артеріальна гіпертензія
Рекомендована початкова доза каптоприлу становить 25-50 мг на добу, розподілених на 2 прийоми. Через 2-4 тижні лікування можна проводити титрування дози, залежно від досягнутого артеріального тиску, до 100-150 мг на добу, розподілених на 2 прийоми. Каптоприл можна застосовувати окремо або з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з тіазидними діуретиками. Режим дозування 1 раз на добу можна застосовувати, коли додається такий супутній антигіпертензивний препарат, як тіазидний діуретик.
Пацієнтам з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (гіповолемією, реноваскулярною гіпертензією, декомпенсованою серцевою недостатністю) терапію бажано розпочинати з одноразової дози 6,25 мг чи 12,5 мг. У разі призначення каптоприлу у дозі менше 12,5 мг слід застосовувати інші препарати каптоприлу з можливістю такого дозування. Початок такого лікування слід проводити під ретельним медичним контролем з подальшим прийомом препарату 2 рази на добу. Дозу можна поступово збільшувати до 50 мг чи 100 мг на добу за 1 чи 2 прийоми.
Серцева недостатність
Лікування серцевої недостатності каптоприлом слід розпочинати під ретельним медичним спостереженням. Початкова доза - 6,25-12,5 мг 2 або 3 рази на добу. Титрування до підтримувальної дози (75-150 мг на добу) слід здійснювати на основі відповіді пацієнта на лікування, клінічного статусу та переносимості, до максимальної дози 150 мг на добу за 2 прийоми. Дозу слід збільшувати поступово, з інтервалами щонайменше в 2 тижні, з метою оцінки реакції пацієнта на лікування.
Інфаркт міокарда
-Короткотривале лікування: лікування каптоприлом слід розпочинати у стаціонарі якомога раніше після появи симптомів у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою. Слід ввести пробну дозу 6,25мг, після цього через 2 години слід ввести дозу 12,5мг, а через 12 годин ввести дозу 25мг. З наступного дня каптоприл слід вводити у дозі 100мг/добу в 2 прийоми протягом 4 тижнів при відсутності побічних гемодинамічних реакцій. Наприкінці 4-тижневого лікування слід зробити повторну оцінку стану пацієнта для прийняття рішення щодо лікування на етапі після перенесеного інфаркту міокарда.
-Довготривале лікування: якщо прийом каптоприлу не розпочато протягом перших
24 годин стадії гострого інфаркту міокарда, рекомендується розпочинати лікування у період між 3-м та 16-м днями після інфаркту з моменту, коли забезпечені необхідні умови лікування (стабільна гемодинаміка та лікування будь-якої залишкової ішемії). Лікування слід розпочинати у лікарні із суворим контролем (зокрема артеріального тиску) до моменту досягнення дози 75мг на добу. Початкова доза препарату повинна бути низькою (див. розділ «Особливості застосування»), зокрема якщо у пацієнта нормальний або низький тиск на початку терапії. Лікування слід розпочинати з дози 6,25мг, потім застосовувати дозу 12,5 мг 3 рази на добу протягом 2 днів, потім - дозу 25 мг 3 рази на добу при відсутності побічних гемодинамічних реакцій. Рекомендована доза для ефективного кардіозахисту протягом довготривалого лікування становить 75-150 мг щоденно за 2 чи 3 прийоми. У випадку симптоматичної гіпотензії, як і при серцевій недостатності, дозування діуретиків та/або інших супутніх судинорозширювальних препаратів можна зменшити з метою досягнення стабільної дози каптоприлу. При необхідності дозу каптоприлу слід коригувати відповідно до клінічних реакцій пацієнта. Каптоприл можна застосовувати у комбінації з іншими видами лікування інфаркту міокарда, наприклад з тромболітичними препаратами, бета-блокаторами та ацетилсаліциловою кислотою.
Діабетична нефропатія у пацієнтів з цукровим діабетом I типу: каптоприл застосовують у дозі 75-100 мг на добу за 2 прийоми. При необхідності комбінують з іншими антигіпертензивними препаратами.
Порушення функції нирок: оскільки каптоприл виводиться головним чином нирками, то дозу слід зменшити або збільшити інтервал між прийомами для пацієнтів із порушенням функцій нирок. При необхідності супутньої терапії діуретиком для пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок слід віддавати перевагу петльовим діуретикам (фуросемід), а не тіазидним.
Для пацієнтів із порушенням функцій нирок рекомендуються такі добові дози з метою уникнення накопичення каптоприлу в організмі.
Пацієнти літнього віку: як і при лікуванні іншими антигіпертензивними засобами, терапію каптоприлом слід розпочинати з дози 6,25 мг 2 рази на добу, оскільки у літніх пацієнтів можливе порушення як функції нирок, так і функції інших органів і систем.
Дозу слід титрувати залежно від реакції артеріального тиску на препарат, при цьому призначати таку мінімальну дозу, яка може адекватно контролювати тиск.
Діти: ефективність та безпека застосування каптоприлу дітям вивчені недостатньо. Застосування каптоприлу дітям слід розпочинати під ретельним медичним контролем. Рекомендована початкова доза - 0,3 мг/кг маси тіла. Для пацієнтів, які потребують особливої обережності (діти з нирковою недостатністю, недоношені новонароджені, новонароджені і немовлята - у зв’язку з незрілістю сечовидільної системи), початкова доза повинна становити лише 0,15 мг/кг маси тіла. Зазвичай каптоприл застосовують дітям 3 рази на день, але інтервал між введенням потрібно підбирати індивідуально, залежно від реакції на введення препарату.
Спосіб застосування
Каптоприл приймають внутрішньо до, під час та після прийому їжі.
Слід приймати препарат регулярно в один і той же час протягом кожного дня. Якщо прийом таблетки пропущено, її слід прийняти якомога швидше; однак якщо залишилося лише кілька годин до прийому наступної дози, слід прийняти наступну дозу за розкладом і не приймати пропущену дозу. Не слід приймати дві дози каптоприлу одночасно.
Діти.Ефективність та безпека каптоприлу для дітей вивчена недостатньо. Застосовувати каптоприл дітям потрібно під пильним наглядом лікаря.
Передозування. Проявляється вираженою артеріальною гіпотензією з можливим розвитком шоку, ступору, брадикардією, електролітним дисбалансом і нирковою недостатністю.
Лікування. Для попередження всмоктування великої дози каптоприлу потрібно якомога швидше промити шлунок, застосувати сорбенти і сульфат натрію протягом 30 хвилин після прийому каптоприлу. У випадку виникнення симптомів артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення та негайно провести корекцію об’єму плазми та сольового балансу.
Можливе застосування ангіотензину-ІІ. Брадикардію чи надмірні загальні реакції слід лікувати шляхом введення атропіну. Слід розглянути варіант застосування кардіостимулятора. Ефективний гемодіаліз.
3.4.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Калійзберігаючі діуретики або харчові добавки з калієм. Інгібітори АПФ знижують втрату калію, спричинену прийомом діуретиків. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, триамтерен чи амілорид), добавки з калієм або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до гіперкаліємії. При одночасному призначенні через наявну гіпокаліємію їх слід застосовувати з великою обережністю і з частим контролем концентрації калію в сироватці крові.
Діуретики (тіазидні чи петльові діуретики). Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику розвитку значної гіпотонії (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотонічний ефект можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення споживання солі та рідини чи розпочавши терапію з низької дози каптоприлу. Однак не виявлено жодної клінічно значимої взаємодії з гідрохлоротіазидом чи фуросемідом.
Інші антигіпертензивні препарати. Одночасний прийом каптоприлу з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад бета-блокаторами та блокаторами кальцієвих каналів пролонгованої дії) є безпечним, і супутній прийом таких препаратів може підвищити гіпотензивний ефект каптоприлу. Слід з обережністю здійснювати лікування нітрогліцерином, іншими нітратами чи іншими препаратами.
Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину-ІІ або аліскірену пов’язана з вищою частотою проявів побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниженням функцій нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з окремим застосуванням препаратів, що діють на РААС.
Лікування гострого інфаркту міокарда. Каптоприл можна приймати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками, бета-блокаторами та/чи нітратами пацієнтам з інфарктом міокарда.
Літій. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і літію може спричинити тимчасове підвищення рівня літію в сироватці крові та інтоксикацію літієм. Супутній прийом інгібіторів АПФ та тіазидних діуретиків може додатково збільшити рівні літію в сироватці крові та підвищити ризик інтоксикації літієм. Тому не рекомендується одночасний прийом каптоприлу з літієм. Якщо така комбінація препаратів необхідна, то слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці крові.
Трициклічні антидепресанти/ нейролептики. Супутній прийом певних трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску крові (див. розділ «Особливості застосування»). Можлива постуральна гіпотензія.
Алопуринол, прокаїнамід, цитостатичні чи імуносупресивні препарати. Одночасне їх застосування з інгібіторами АПФ підвищує ризик лейкопенії, особливо коли останні застосовувалися в дозах, що перевищують рекомендовані.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Описано, що інгібітори АПФ та НПЗП виявляють додатковий вплив на підвищення рівня калію в сироватці крові, що може спричинити порушення функції нирок. Зазвичай цей ефект є оборотним. Рідко можлива гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, наприклад у пацієнтів літнього віку чи зневоднених пацієнтів. Тривале введення НПЗП може знизити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.
Симпатоміметики.Можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ, тому слід ретельно спостерігати за показниками артеріального тиску у пацієнта.
Антидіабетичні препарати. Інгібітори АПФ, включаючи каптоприл, можуть посилювати антиглікемічний ефект інсуліну та інших пероральних антидіабетичних препаратів (сульфонілсечовини) у пацієнтів, хворих на цукровий діабет. Такий ефект зустрічається дуже рідко, але при його виникненні з’являється необхідність зниження дози антидіабетичних препаратів при одночасному лікуванні інгібіторами АПФ.
ВИСНОВКИ
В моїй курсовій роботі було проведено огляд наукових першоджерел стосовно методів аналізу каптоприлу, а саме його синтезу, ідентифікації та кількісного визначення. Детально розглянуто механізм дії та фармакологічну дію Каптоприлу, основні показання до використання в доказовій медицині, протипоказання та взаємодії.
Також у висновку важливо зауважити, що серцево-судинні захворювання є провідною причиною захворюваності, інвалідизації та зниження тривалості життя в усьому світі. У структурі всіх серцево-судинних захворювань> ⅓ становить артеріальна гіпертензія (АГ) - найважливіша проблема суспільного здоров'я і одна з провідних причин зниження тривалості життя. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, артеріальна гіпертезія щорічно є причиною 7,5 млн (13%) смертей в світі (World Health Organization, 2009). Тривалий перебіг артеріальної гіпертензії завжди супроводжується високим ризиком ураження органів-мішеней з тенденцією до безсимптомної течії та розвитку їх дисфункції. Найбільш часті ускладнення артеріальної гіпертензії - гіпертрофія міокарда з розвитком хронічної серцевої недостатності, інфаркт міокарда, інсульт. Своєчасне виявлення осіб з підвищеним артеріальним тиском та лікування при всіх формах артеріальної гіпертензії, включаючи супутні стану, може значно поліпшити якість і тривалість життя пацієнтів. Каптоприл є ефективним в лікування Артеріальної гіпертензії, адже це синтетичний лікарський препарат, що належить до групи інгібіторів АПФ. Одноразове застосування інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту каптоприлу спричиняє гіпотензивний ефект у хворих на гіпертонічну хворобу з цереброваскулярною недостатністю щодо середнього, систолічного та діастолічного артеріального тиску з переважним впливом препарату на діастолічний артеріальний тиск.
Доречно зауважити, що Фармакотерапевтична ефективність каптоприлу була найбільш вираженою у осіб з високим початковим рівнем артеріального тиску: систолічний 140-160 мм рт. ст. і вище, діастолічний – 90-100 мм рт.ст. і вище.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
Фармацевтична хімія / [Безуглий П. О., Гриценко І. С., Українець І. В. та ін.]; за заг. ред. П. О. Безуглого. – Вінниця: НОВА КНИГА, 2008.
Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство „Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”. – 2-е вид. –– Харків: Державне підприємство „Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2014. –
Розробка та валідація методик кількісного визначення антигіпертензивних аналітів у біологічних рідинах для фармакологічних досліджень /Л. С. Логойда, Н. О. Зарівна. Матеріали LXI Науково-практичної конференції 38 «Здобутки клінічної та експериментальної медицини», 07 червня 2018 р. Тернопіль, 2018.
Логойда Л. С., Коробко Д. Б. Спосіб хроматографічного визначення каптоприлу в таблетках: пат. 120745 України, МПК G01N 1/00, G01N 30/06 (2006.1), G01N 30/14 (2006.1), B01D 15/08 (2006.01), G01N 33/15 (2006.1). № u 2017 06279; заявл. 19.06.2017; опубл. 10.11.2017
Спектрофотометричне визначення каптоприлу в субстанції / Ю.В. Бурлака, О.А. Тарханова, С.О. Васюк, В.В. Гладишев // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. – 2011
Компендиум 2015 — лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко. — К., 2015; От субстанции к лекарству / Под ред. В.П. Черных. — Х., 2005.
Спектрофотометричневизначеннякаптоприлувсубстан-ції / Ю.В. Бурлака, О.А. Тарханова, С.О. Васюк, В.В. Гла-дишев // Актуальніпитанняфармац. тамед. наукитапрактики. – 2011.
British Pharmacopeia. – Her Majesty’s Stationery Office. – London, 2009.
United States Pharmacopeia 26. – USP Convention Inc. – Rockville, 2007.
Mazurek S. Quantitative determination of captopril and prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy / S. Mazurek, R. Szostak // J. Pharm. Biomed. Anal. – 2006.
https://studfile.net/preview/5164671/page:61/
http://pharmed.zsmu.edu.ua/article/view/24834/22319
https://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/3437/kaptopril
https://uapatents.com/9-64702-tabletki-kaptoprilu-ta-sposib-kh-vigotovlennya.html
https://uapatents.com/9-64702-tabletki-kaptoprilu-ta-sposib-kh-vigotovlennya.html
https://pharm.reviews/stati/istoricheskij-ekskurs/item/917-istoriya-otkrytiya-antigipertenzivnykh-preparatov
https://www.tdmu.edu.ua/wp-content/uploads/2016/09/Farmatsevtychna-himiya.pdf
https://www.km.ru/zdorove/encyclopedia/kaptopril-aktivnoe-veshchestvo
https://cyberleninka.ru/article/n/kaptopril-v-lechenii-patsientov-kardiologicheskogo-profilya-ostaetsya-li-mesto-i-rol-dlya-pervogo-iz-mogikan/viewer
https://uk.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D0%B0%D0%BF%D1%82%D0%BE%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BB
,https://studopedia.ru/15_41258_proizvodnie-pirrolidina--kaptopril-i-enalapril.html